Vav3信号分子与恶性肿瘤关系的研究进展

黄菊艳，刘莉莉，揭旭日

(1.右江民族医学院2011级医学检验本科，2.右江民族医学院2012级临床医学本科，3.右江民族医学院，百色 533000)



Vav3信号分子与恶性肿瘤关系的研究进展

黄菊艳1，刘莉莉2，揭旭日3▲

(1.右江民族医学院2011级医学检验本科，2.右江民族医学院2012级临床医学本科，3.右江民族医学院，百色 533000)

【关键词】Vav3；信号分子；肿瘤；进展

肿瘤的发生、发展是一个复杂的多反应过程,近年来，肿瘤的发生越来越呈年轻化趋势，但恶性肿瘤的确切病因、发病机制仍未完全了解，因此，肿瘤病因、发病机制、预防已引起越来越多人的关注。其中，细胞信号转导的存在及其作用是近年细胞生物学、分子生物学和医学领域研究的热点。研究发现，细胞信号转导异常与恶性肿瘤的发生、发展和预后密切相关[1]。现有研究已经证实，Vav3及其下游信号通路参与机体内多种信号转导途径，与肿瘤细胞的黏附、侵袭、迁移及凋亡等密切相关，因此，其有可能成为肿瘤治疗的新靶点。笔者就Vav3及其下游信号通路与恶性肿瘤关系的研究进展作如下综述。

1Vav3的分子结构与特性

Vav3广泛表达于生物体内的鸟嘌呤核苷酸转移因子，位于1号染色体上，为Movilla等[2]在1999年运用EST技术在人胚胎cDNA文库中分离得出。Vav3蛋白由CH、Ac、DH、PH、ZF、SH2及2个SH3这八个结构域共同组成。CH位于N末端，具有抑制Vav3对细胞转化的作用；Ac与CH相邻，可以负调节Vav3的活性；DH可以识别、选择底物及促进GTP/GDP转换；ZF上含有高度保守的Cys527位点，某种因素致使Cys527突变会导致Vav3完全丧失活性，提示通过诱导Cys527突变可以阻断Vav3的生物学功能；PH内含核定位序列，可以使Vav3准确定位于细胞核并调节核受体表达[3]；SH3和SH2则分别通过介导Vav3与富含脯氨酸序列蛋白结合及与含有磷酸化酪氨酸蛋白结合来发挥生物学作用[4]。

2Vav3与肿瘤的关系

2.1Vav3与肺癌肺癌是当今世界各国最常见的恶性肿瘤之一，死亡率居各种恶性肿瘤之首，对人类健康和生命构成极大威胁。有学者[5～7]通过体外化学合成Vav3特异性siRNA，并转染至Lewis肺癌细胞,应用蛋白质印迹法检测转染前后细胞中Vav3含量，观察肺癌细胞体外迁移、侵袭、增殖及凋亡能力的改变。结果发现，Vav3与肺癌发生发展密切相关，下调Lewis肺癌细胞中Vav3的表达，可以抑制肺癌细胞体外迁移、侵袭和增殖的能力，并促进肺癌细胞凋亡。而通过检测转染siRNA前后Lewis肺癌细胞中Vav3和JNK含量变化发现，转染siRNA后Lewis肺癌细胞中Vav3和JNK的表达明显受到抑制，Vav3的激活可能与JNK的表达有关[6,8]，提示Vav3可能是通过激活JNK信号通路促进肿瘤细胞的侵袭、增殖与凋亡。

2.2Vav3与女性肿瘤目前国内关于Vav3与子宫内膜癌关系的研究报道甚少。程炜等人[9,10]应用免疫组织化学SP法分别检测正常子宫内膜组织、非典型增生子宫内膜组织及子宫内膜癌组织中Vav3蛋白的表达，结果发现，Vav3在正常子宫内膜、非典型增生子宫内膜、子宫内膜癌组织中阳性表达率逐渐升高，而非典型增生组与子宫内膜癌组无差异性表达；非典型增生子宫内膜中Vav3与ER表达无明显相关，但在子宫内膜癌中二者表达呈相关性表达；Vav3在Ⅰ型子宫内膜癌中的表达与患者FIGO分期、组织学分级、肌层浸润呈正相关，而与淋巴结有无转移无明显相关。认为Vav3可能与子宫内膜癌的发生发展有关，并可能与ER存在交联对话。因此，Vav3有可能成为治疗子宫内膜癌的靶向分子。乳腺癌是一种通常发生在乳腺上皮组织的常见的恶性肿瘤之一，Vav3蛋白基因与乳腺癌有着密切关系。Lee K等[3]采用免疫组织化学和Western blot 对43个乳腺癌标本进行研究，发现Vav3蛋白在81%的人乳腺癌标本特别是在低分化病变标本中过度表达，并且Vav3可与雌激素受体甲型作用并增强雌激素受体甲型活性。这些结果表明Vav3能活化雌激素受体甲型活性,上调雌激素受体信号轴,对乳腺癌等性激素依赖性肿瘤的发生发展起着重要的作用。Citterio C 等[11]通过实验还发现，RHO交换因子Vav2和Vav3控制着乳腺癌细胞肺转移特异性转录程序。在治疗方面，Aguilar H等[12]提出了Vav3介导的抗乳腺癌的内分泌疗法。目前，Vav3在宫颈癌方面的研究尚未见相关报道。

2.3Vav3与泌尿系统肿瘤前列腺癌是威胁男性生命健康的肿瘤性疾病之一，近年来，我国前列腺癌发病率呈上升趋势。目前，前列腺癌的治疗方法并不能显著改善患者癌细胞远处转移。Lin KT等[13]研究发现，Vav3蛋白表达与前列腺癌的细胞迁移和侵袭呈正相关，减少Vav3蛋白的产生可以减少体内腹主动脉淋巴结及骨转移，并且Vav3过度表达与生存率相关，提示Vav3蛋白可能是一种前列腺癌治疗预后标志。Hirai K等[14]研究发现，Vav3蛋白在前列腺癌的生长和恶变起着至关重要的作用，从而揭示了一种潜在的治疗靶点。Wu F等[15]发现分子伴侣CDC37和Vav3蛋白相互作用可以增强雄激素受体的活性，从而促进前列腺癌细胞的生长。因此，阻断分子伴侣CDC37和Vav3蛋白的相互作用，可以间接地抑制前列腺癌细胞的生长。目前，Vav3分子在肾癌与膀胱癌方面的研究亦未见相关报道。

2.4Vav3与消化道肿瘤胃癌是最常见的消化道恶性肿瘤，檀碧波等[16～17]通过研究发现Vav3过度表达于胃癌中，与胃癌细胞的增殖、凋亡密切相关。同时，檀碧波还发现Vav3可通过调控胃癌细胞的凋亡抑制途径参与胃癌多药耐药[18]。在肿瘤血管生成方面，檀碧波等[19]亦发现Vav3具有调控部分胃癌细胞血管生成相关基因的作用。由上可知，Vav3在胃癌的发生发展过程中扮演着重要的角色，抑制Vav3的表达可以减缓胃癌的发展进程，因此，Vav3分子具有成为胃癌靶向治疗的新前景。如今，尽管已经证实Vav3参与机体多种信号转导途径，与肿瘤细胞的黏附、侵袭、增殖及凋亡等密切相关，但是Vav3分子在消化系统肿瘤方面的研究甚少。目前，关于Vav3分子在肝癌、结肠癌等方面的研究尚未见报道。

2.5Vav3与血液肿瘤淋巴瘤是原发于淋巴结或淋巴组织的恶性肿瘤，在间变性大细胞淋巴瘤中，Colomba A等[20]发现NPM-ALK与Rac1、交换因子Vav3蛋白密切相关，在疾病的发生发展中发挥着重要作用。然而，Vav3在淋巴瘤方面的进一步研究仍甚少。目前，关于Vav3分子在白血病等方面的研究尚无论文发表。

总之，Vav3及其下游信号通路参与机体内多种信号转导途径，与肿瘤细胞的黏附、侵袭、迁移及凋亡等密切相关，有望成为肿瘤治疗的新靶点。目前Vav3信号分子及其下游信号分子与血液肿瘤的发生、发展、复发方面的研究比较少，其相关信号分子与血液肿瘤发生及复发关系如何，值得进一步研究。

参考文献

[1] 阮和云,农文政,甘精华，等.ERK及JNK/MAPK通路在宫颈癌及癌前病变组织中的表达及临床意义[J].右江医学,2014,42(1):17-20.

[2] Movilla N,Bustelo XR.Biological and regulatory properties of Vav-3,a new member of the Vav family of oncoproteins[J].Mol Cell Biol,1999,19(11):7870-7885.

[3] Lee K,Liu Y,Mo JQ,et al.Vav3 oncogene activates estrogen receptor and its overexpression may be involved in human breast cancer[J].BMC Cancer，2008(8):158.

[4] Dong Z,Liu Y,Lu S,et al.Vav3 oncogene is overexpressed and regulates cell growth and androgen receptor activity in human prostate cancer[J].Mol Endocrinol，2006，20(10):2315-2325.

[5] 王绍清,吴甜,帅智峰，等.Vav3表达下调对Lewis肺癌细胞体外侵袭能力影响的研究[J].中华肿瘤防治杂志,2013,20(10):737-740.

[6] 吴甜,王明晖,帅智峰，等.Vav3对Lewis细胞增殖与凋亡影响观察[J].中华肿瘤防治杂志,2014,21(5):333-336.

[7] 王绍清,于秀文,赵春明，等.通过下调Lewis肺癌细胞Vav3基因的表达抑制细胞增殖[J].中国老年学杂志,2012,32(17):3726-3728.

[8] 王绍清,王明晖,吴甜，等.下调Vav3表达抑制肺癌细胞侵袭能力及机制的研究[J].中国卫生产业,2013,10(11):45-46.

[9] 程炜,王颖梅,薛凤霞，等.Vav3蛋白在子宫内膜癌组织中的表达及其与雌激素受体相关性的研究[J].山东医药,2009,49(13):17-19.

[10] 程炜,米鑫.Vav3蛋白在子宫内膜癌组织中的表达及意义[J].中国现代医生,2010,48(21):4-5,13,封3.

[11] Citterio C,Menacho-Márquez M,García-Escudero R,et al.The rho exchange factors vav2 and vav3 control a lung metastasis-specifictranscriptional program in breast cancer cells[J].Sci Signal，2012，5(244):ra71.

[12] Aguilar H,Urruticoechea A,Halonen P,et al.VAV3 mediates resistance to breast cancer endocrine therapy[J].Breast Cancer Res，2014，16(3):R53.

[13] Lin KT,Gong J,Li CF,et al.Vav3-rac1 signaling regulates prostate cancer metastasis with elevated Vav3 expression correlating with prostate cancer progression and posttreatment recurrence[J].Cancer Res，2012，72(12):3000-3009.

[14] Hirai K,Nomura T,Yamasaki M,et al.The Vav3 oncogene enhances the malignant potential of prostate cancer cells under chronic hypoxia[J].Urol Oncol，2014，32(2):101-109.

[15] Wu F,Peacock SO,Rao S,et al.Novel interaction between the co-chaperone Cdc37 and Rho GTPase exchange factor Vav3 promotes androgen receptor activity and prostatecancer growth[J].J Biol Chem，2013，288(8):5463-5474.

[16] 檀碧波,李勇,范立侨，等.Vav3基因对人胃癌 SGC7901细胞增殖能力的影响及其机制[J].中华肿瘤杂志,2015,37(3):175-180.

[17] 檀碧波,李勇,范立侨，等.Vav3对人胃癌细胞株BGC823凋亡抑制蛋白的调节及机制[J].中华实验外科杂志,2015,32(3):452-455.

[18] 檀碧波,李勇,范立侨，等.抑制Vav3基因表达对胃癌细胞凋亡抑制蛋白及肿瘤多药耐药性的影响[J].第二军医大学学报,2015,36(2):136-141.

[19] 檀碧波,李勇,范立侨，等.Vav3对人胃癌细胞株BGC823血管生成基因的调节作用及意义[J].中国癌症杂志,2014,24(12):901-905.

[20] Colomba A,Courilleau D,Ramel D,et al.Activation of Rac1 and the exchange factor Vav3 are involved in NPM-ALK signaling in anaplastic large cell lymphomas[J].Oncogene，2008，27(19):2728-2736.

(编辑：梁明佩)

(收稿日期：2015-09-26修回日期：2016-02-20)

中图分类号：R730.23

文献标识码：A

DOI:10.3969/j.issn.1003-1383.2016.01.024

作者简介：黄菊艳，大学本科在读。E-mail:736467780@qq.com▲通信作者：揭旭日。E-mail:jiexuri@sohu.com

基金项目：广西教育厅资助项目(201106LX454)