小剂量静脉滴注人免疫球蛋白在群体反应抗体阳性肾移植患者中的临床应用分析

许亮，蔡明，李州利，李响，石炳毅

[解放军第309医院（全军器官移植研究所）泌尿一科，北京 100091]



小剂量静脉滴注人免疫球蛋白在群体反应抗体阳性肾移植患者中的临床应用分析

许亮，蔡明，李州利，李响，石炳毅

[解放军第309医院（全军器官移植研究所）泌尿一科，北京 100091]

摘要：目的探讨群体反应抗体（PR A）阳性肾移植受者应用小剂量人免疫球蛋白（IVIG）后，PR A的下降程度以及移植肾功能的恢复效果。方法①观察组：A组术前高PR A肾移植患者4例；B组术后出现移植肾功能延迟恢复，监测出PR A升高患者7例；C组术后远期出现血肌酐升高，监测PR A升高同时病理穿刺证实为体液性排斥反应患者8例；②对照组：回顾性、随机挑选既往与A、B、C组同样表现的患者。治疗方案：A、B组血浆置换（PP）联合小剂量IVIG持续静脉滴注0.1 g/（kg·d）；C组内固醇激素冲击联合小剂量IVIG持续静脉滴注0.1g/（kg·d）；对照组治疗方案中无IVIG的应用。比较观察组与对照组PR A下降程度和患者的预后。结果经系统性、阶段性治疗后，A、B、C组中PR A均有不同程度降低，与对照组比较，A组肾移植术后排斥反应发生几率、B组移植肾功能恢复时间、C组移植肾血肌酐下降程度高于对照组，差异有统计学意义。结论与传统大剂量IVIG比较，小剂量IVIG也能有效降低肾移植受者PR A水平，其对高PR A水平患者的治疗具有积极意义，且大大降低医疗成本。

关键词：肾移植；静注人免疫球蛋白；群体反应抗体

随着移植技术的日益成熟和新型免疫抑制剂的不断应用，肾移植后移植物的存活时间较以往明显改善[1]。但由于多次移植、输血、妊娠等原因所致的高致敏人群 [淋巴细胞群体反应性抗体高群体反应抗体（panel reactive antibodies，PRA）30%]仍是肾移植术后排斥反应发生，并最终导致移植物失功的高危人群[2-4]，国外研究报道，PRA人群的移植术后排斥反应等不良事件发生率>30%[5]。为使高PRA人群能够顺利的接受移植手术并将术后不良事件发生风险降到最低，目前通用的方式为血浆置换（Plasmapheresis，PP）联合大剂量的人免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）静脉滴注，并取得良好的临床效果[6]。大剂量的IVIG输注存在单次输注液体过多，不利于体液平衡，医疗成本过大的问题。因此，本中心2012年5月-2014年5月针对高PRA人群采用PP联合小剂量的IVIG静脉滴注方式，也取得良好的疗效，现报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料

1.1.1观察组选取本院全军器官移植研究所2012年5月-2014年5月收治的19例尿毒症受者为研究对象，年龄38～59岁，平均（43.0±3.5）岁；男性12例，女性7例。所有患者诊断为慢性肾功能不全尿毒症期，规律血液透析，入院检查一般状况良好，无肾脏移植手术禁忌证，术后常规采用三联免疫抑制剂治疗（环抱素或他克莫司、麦考酚酸酯和醋酸泼尼松）。所有研究对象按不同PRA状况分为3组。观察组A组：肾脏移植术前PRA>30%尿毒症患者4例；B组：肾脏移植术后移植肾功能延迟恢复，监测PRA为阳性或升高患者7例；C组：肾脏移植术后远期出现血肌酐升高，监测PRA为阳性或升高，病理穿刺证实为体液性排斥反应患者8例。

1.1.2对照组回顾性、随机挑选既往与A、B、C组同样临床或病理表现的患者。其中，D组5例，E组6例，F组6例。

1.2治疗方法

1.2.1观察组①A组血浆置换治疗3～6次，联合小剂量IVIG 0.1g/（kg·d）持续静脉滴注2周；②B组血浆置换治疗1～2次，联合小剂量IVIG 0.1g/（kg·d）持续静脉滴注2周；③C组内固醇激素冲击3 d，联合小剂量IVIG 0.1g/（kg·d）持续静脉滴注1周。

1.2.2对照组D组、E组、F组治疗方案中无IVIG的应用。

1.3PRA监测方法

采用美国莱姆德公司的莱姆德抗原板，采用酶联免疫吸附法，检测孔出现蓝色反应判定为PRA阳性。

1.4统计学方法

2　结果

经系统性、阶段性治疗后，A、B、C组中PRA有不同程度降低。其中，A组PRA转阴2例，4例术后1个月内未出现急性排斥反应；B组PRA转阴4例，7例移植肾功能恢复时间为（13±3.6）d；C组PRA转阴4例，7例中3例血肌酐下降至排斥前水平。

对照组中，D组仅有PRA下降，无PRA转阴。E组PRA转阴1例，移植肾功能恢复时间为（18±4.8）d。F组PRA转阴1例，6例中2例血肌酐下降至排斥前水平。

与对照组比较，A组术后排斥反应发生的几率、B组移植肾功能恢复时间、C组移植肾血肌酐下降程度高于对照组。经t检验，观察组PRA的下降程度高于对照组（t=3.882，P=0.032）。

3　讨论

高致敏患者是指在等待移植的过程中，患者由于既往多次移植、输血、妊娠等原因导致交叉致敏，引发体内产生各种抗体，主要包括抗人淋巴细胞组织相容性位点A抗原（human lymphocyte histocompatibility antigen locus A，HLA-A）、HLA-B、HLA-C、HLA-DR等抗体，统称为淋巴细胞群体反应性抗体[7]。高PRA患者在肾脏移植后，可能会导致体内的特定抗体针对移植物发生剧烈免疫反应，引起超急性排斥和急性排斥反应的发生，从而严重影响移植物的存活时间[8]。对于高致敏患者常用的处理方法有血浆置换、免疫吸附以及PRA阳性位点过筛等，但远期效果不佳[9]。近年来，利用血浆置换联合大剂量的免疫球蛋白静脉滴注来降低高敏患者的PRA水平得到广泛应用。TYAN等[10]报道在高致敏患者中应用大剂量免疫球蛋白能减少PRA的绝对值。MONTGOMERY等[11]报道采用PP和大剂量IVIG联合治疗后，成功地施行供、受体交叉反应不相容的器官移植。CASADEI等[12]研究报道大剂量的免疫球蛋白可以逆转82%耐激素的难治性排斥反应。以上研究均表明PP联合大剂量IVIG的脱敏方案的临床疗效较好。

IVIG是从正常人血浆中提取的免疫球蛋白，半衰期为21～33 d。IVIG含>90%的完整免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG），仅含少量免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）和免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM），大剂量免疫球蛋白治疗的适应证包括免疫缺陷病、神经系统疾病、血液系统疾病、结缔组织疾病等[13]。但近几年IVIG正逐步应用于器官移植的高敏患者处理中。IVIG用于肾移植治疗主要有以下几种作用[13-15]：①IgG可以封闭体内巨噬细胞及网状内皮细胞的Fc受体，抑制其介导的免疫反应；②IVIG中高滴度的抗自身抗体的抗独特型抗体，可以直接中和清除血液循环中引起超排的预存抗体；③IVIG可以选择性的降低骨髓中B细胞系列，同时通过IVIG的Fc段与对末梢循环中B细胞表面的Fc受体结合，从而抑制Fc受体介导的细胞内游离钙升高，阻断信号传递，导致B细胞合成抗体能力下降等。

目前，临床上强调大剂量应用是期望通过提高免疫球蛋白的浓度，达到有效的拮抗作用，从而可以迅速地降低PRA。研究报道，大剂量应用推荐的剂量为2g/（kg·d）静脉滴注，连续应用7～10d[16]。但对于国内情况，IVIG标准规格为2.5g/（50ml·瓶）。单次大剂量IVIG输注会造成患者入液量过多，不利于体液平衡并有引发心血管疾病并发症的风险，且医疗成本过高，造成患者过重的经济负担。本研究针对高PRA人群，采用PP联合小剂量的IVIG，剂量为0.1 g/（kg·d）静脉滴注，连续应用7～14 d。结果表明，联合应用小剂量IVIG的A、B、C组，其排斥反应发生率、移植肾功能恢复时间、移植肾血肌酐下降程度均高于对照组，取得良好的临床疗效。因病例数有限，无法进行统计学分析，但在PRA下降程度的比较中，观察组高于对照组。

综上所述，与传统大剂量IVIG比较，小剂量IVIG的临床应用也能有效降低肾移植受者的PRA水平，其对高PRA水平患者的治疗具有积极意义，且大大降低医疗成本。

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（童颖丹编辑）

中图分类号：R 699.2

文献标识码：B

DOI:10.3969/j.issn.1005-8982.2016.13.017

文章编号：1005-8982（2016）13-0089-03

收稿日期：2015-07-07

A clinical analysis for low-dose immunoglobulin united with plasmapheresis in high sensitization renal transplantation recipients

Liang Xu，Ming Cai，Zhou-li Li，Xiang Li，Bing-yi Shi
［The First Department of Urology，the 309th Hospital of People's Liberation Army
（Transplantation Institutes of Chinese PLA），Beijing 100091，China］

Abstract:Objective To analyze the role of low-dose intravenous immunoglobulin（IVIG）united with plasmapheresis in high sensitization renal transplantation recipients.Methods Four patients with high levels of panel reactive antibodies（PRA）before transplantation（group A），7 patients with delayed renal graft function with high PRA levels（group B）and 8 recipients with humoral rejection with high PRA levels（group C）were enrolled into observe group（19 cases）；and other 17 patients with the same manifestations were included into control group.Low-dose IVIG united with plasmapheresis was used in the observe group，the aequales treatment without IVIG was used in the control group.The differences in PRA levels and patients'prognosis were analyzed between the observe group and the control group.Results The descent of PRA level showed a significant difference between the observe group and the control group.Compared to the control group，the rejection rate after transplantation increased in the group A，the recovery time of transplanted kidney function prolonged in the group B，serum creatinine decreased more obviously in the group C.Conclusions Low-dose IVIG united with plasmapheresis can decrease the PRA level in high sensitization renal transplantation recipients.

Keywords:renal transplantation；immunoglobulin；panel reactive antibody