法国兽药警戒体系简介与启示

刘艳华，曲鸿飞（中国兽医药品监察所，北京海淀100081）



法国兽药警戒体系简介与启示

刘艳华，曲鸿飞
（中国兽医药品监察所，北京海淀100081）

1974年，法国科学家首次提出药物警戒（Pharmacovigilance，PV）的说法，当时主要强调对药物不良反应（Adverse Drug Reaction，ADR）的监测。2002年，世界卫生组织进一步完善了对PV的定义：PV是与发现、评价、理解和预防ADR或其他任何可能与药物有关问题的科学研究与活动［1］。可见，PV的理念是在ADR的基础上，随着人们对新药研发的理解和认知的深入不断发展的，由关注上市前安全性评价扩展到关注上市后的整个药物生命周期的安全性评价，由监测严格意义的不良反应，即在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应，扩展到监测药物的相互作用、药物的误用和滥用，直至药物安全性风险的预防等警戒内容。

目前，法国实施的兽药警戒范畴不仅包括严格意义的ADR监测，也包括针对兽药标签外用药、潜在的环境危害、休药期适用性等内容的监测，通过挖掘数据的信号，获取兽药安全性信息、对兽药的上市许可进行授权、撤市和召回等安全监管，其警戒体系既遵循欧盟兽药警戒的相关法规和技术指导原则［2-3］，又结合本国国情，保有相对的独立性。通过从法律基础、组织结构、实施主体、报告程序和警戒检查等方面介绍法国兽药警戒体系，反思我国目前不良反应监测现状并提出建议，以期对我国兽药的安全性监管提供借鉴，确保用药安全。

1　法律基础

1.1欧盟法律欧盟法规726/2004和指令2004/ 28/CE（修订指令2001/82/CE）。

“…建立数据处理网络以便各主管当局对违规生产、严重不良反应和其他警戒数据进行快速传送…”；“确保欧盟药品上市许可产品的不良反应信息，通过数据库接入所有成员国；在个人信息受保护的前提下，有关专业人员、上市许可持有人（Marketing Authorization Holders，MAH）和公众应有一定权限进入数据库”。

1.2法国法律公众健康法。

2　组织结构

法国食品、环境和职业卫生及安全局（the French Agency for Food，Environmental and Occupational Health & Safety，ANSES）负责保护公众在环境、工作和食品领域的卫生和安全，保护动物健康和福利，保护植物健康。法国兽药中心（French agency for veterinary medicinal products，ANMV）为ANSES的下设机构，主要职责是根据兽药的安全、有效和质量可控评价结果对兽药上市许可进行授权、暂缓或撤市；监管兽药质量、不良反应、使用和广告等；监管兽药生产、经销、出口等整个环节；代表法国就兽药问题在欧盟层面进行磋商和交流；被授权作为世界动物卫生组织合作实验室进行国际交流与合作等。ANMV现已形成一个具有网络中心的团队，有81位从事技术和行政的员工，主要有上市许可处、兽药警戒处、监管处，以及国际事务处、法律部和人事处等辅助部门。

兽药警戒处共7人，负责不良反应监测，包括登记、评价和反馈等；评价MAH的药物警戒制度、定期更新的安全性报告等工作。警戒检查由监管处下设的检查部负责，检查部共5人，主要职能包括检查兽药企业的GMP、GLP、GVP（良好药物警戒管理规范）；抽样；特定产品质量缺陷、召回等调查。

3　实施主体和职责

3.1ANMV兽药警戒处负责法国数据库不良反应监测报告的记录、个体病例的评价和科学分析、结论反馈至报告者、电子信息上传至欧盟警戒数据库；评价MAH的兽药警戒系统和风险管理计划、评价MAH递交的定期安全性更新报告（periodic safety update reports，PSUR）、评价再注册产品的利益风险比。

3.2里昂兽药警戒中心兽药警戒处的前身，现负责ANMV及自身的协定分工；电话通知有关毒理警戒信息；记录、评价不良反应报告；传递报告至ANMV。

3.3相关专业人员兽医和药学专家对未知不良反应和/或已知严重不良反应（具下列情形之一，如导致死亡、危及生命、导致永久或显著的伤残及器官损失、先天缺陷等）必须强制报告；毒理中心人员对涉及公众健康的案例必须强制报告；其他不良反应自愿报告。专业人员可通过电话或邮件报告至ANMV或警戒中心、或登陆至ANMV网站在线报告或报告给MAH。

3.4MAH实施兽药警戒制度、制定风险管理计划；负责不良反应报告的记录、评估和上报至ANMV；定期递交安全性更新报告，并对各兽药产品进行风险利益评价，上报至ANMV。

3.5外部专家专家委员会主要是研究人员、兽医学校教授，具有不同的专业领域，如免疫学、毒理学、寄生虫学等。工作组主要是兽医从业人员，负责向ANMV负责人报告；接受并反馈外部专家特定领域的问题。

4　不良反应报告的管理

4.1个例报告一般分3步骤进行：（1）登记注册，检查报告数据的一致性、记录是否符合相应规定；（2）根据临床归类的详细情况，按兽药的相关术语词典划分层级结构［4］；对报告的信息进行编码；（3）根据药学-毒理学信息、特定事件和既往积累的经验，对各兽药产品进行不良反应的因果评价，一般得到极可能、可能、不确定、不能归类和不可能等5种不良反应和事件的评价结论。其中，涉及动物的严重不良反应和人的不良反应等报告欧盟要求在15日内报告至事发地主管当局。实际应用时，整体数据的质量和一致性、临床信号检测记录时术语的规范性等都影响评价结果。此外，对药效不足的个例有特定的评价方法，其他如食品中残留问题、环境问题等类型的个例根据实际情况采取不同评价方法。

4.2PSUR兽药上市后，MAH在规定时间（兽药上市2年以内要求每6个月，2年之后每年，上市5年以上的每5年）提交PSUR，定期更新全球范围内的安全性信息至主管当局和欧洲药品管理局（EMA）。

PSUR的内容：（1）所有不良反应的汇总信息，如上市许可后的研究内容、发布的不良反应案例、使用者报告等，要求MAH进行文献资料研究，并给出评价来源、数据库和关键词，也要求提供处方错误、误用或滥用等其他信息；（2）兽药产品利益风险的总体安全性评价内容，主要包括主管当局和MAH为安全性问题采取的措施以及出现的任何新信息，如以前未知毒性或安全性问题的证据、已知毒性或不良反应发生的增加频次、标签外用药导致的动物不良反应、使用兽药导致发生的人不良反应、药效不足等；（3）确定是否需要开展进一步调查和/或修改SPC等信息。PSUR的报告内容均为非严重不良反应，且为强制性报告。

ANMV对不良反应评价后有4种结果：一是不需要采取行动。二是需进一步调查，如要求MAH就特定主题进一步评价、要求特定的PSUR、额外的临床研究等。三是修改SPC，如更新禁忌、注意事项、不良反应、超剂量等部分，也包括不良反应频次的改变等其他安全性内容。四是暂缓上市或撤市。

5　信号检测

在给定时间内定期评价和分析特定兽药在特定靶动物中的不良反应可用于鉴别潜在的信号，如短期内观察到不良反应数量增加；与特定信号的已知频次相比，记录的临床信号发生频次上的增加；新的未知临床信号明显增强；怀疑对公众和动物健康产生潜在的影响等。通常的信号管理分为信号检测→信号优先→信号验证→评价→行动。

目前法国采用PRR（Proportional Reporting Ratio）法进行信号检测统计，应用相对容易且易解释，但要求有足够的案例数；采用PRR法检测信号比较敏感，可能会导致结果的假阳性率较高。

6　警戒检查

根据欧盟法规，MAH必须建立和实施一套完整的系统以收集、监测、评估和评价不良反应的相关信息，即命名为警戒系统的详细描述（Detailed Description of the Pharmacovigilance System，DDPS），DDPS为上市许可申报资料的内容之一，内含MAH具有一套有效的警戒体系保障的承诺。警戒检查主要是查看其实施情况，如企业警戒体系的组织结构、不良反应报告、数据库、报告程序、培训、文件贮存和归档、质量管理情况等内容。检查程序类似于目前我国兽药的GMP检查。

警戒检查针对MAH或研发者；也包括自有疫苗生产厂、进口注册的上市许可持有人、顺势疗法药的生产厂。2014年法国上市许可授权的公司有53个企业，具有63个生产厂（21个MAH已同时注册有生产厂）。一般同时拥有MAH和生产厂的3年检查1次；仅为MAH的4年1次。检查计划根据每次检查后的风险分析结果进行调整。一般警戒检查每年负责12～15个企业的警戒检查。

7　思考与启示

法国兽药警戒体系相对完善，各环节基本达到有序衔接。兽药警戒体系现已作为世界卫生组织评价政府管理兽药水平的一项指标，我国现行兽药管理尚未引入警戒概念，但管理法规及制度对不良反应监测有相应的规定［5-7］，如《兽药管理条例》第五十条规定“国家实行兽药不良反应报告制度”；农业部公告也要求在新兽药监测期内，生产企业应当每满1年报送1次新兽药疗效、不良反应等监测情况；进口兽药再注册要求提供5年临床使用和不良反应的总结报告。多年来我国不良反应上报总结多为“未见不良反应”，有效的不良反应报告寥寥无几，更谈不上对报告的有效利用、采用科学的评价体系对报告进行深入挖掘和利用，并对其中潜在的风险进行预警，因此我国兽药的风险管理工作亟待提升，需要从根本上强化以下几方面，以保证用药安全：

一是加强兽药不良反应和警戒理念的普及强化不良反应监测是合格药品在正常用法与用量下出现的与用药无关的或意外的反应，是经过利益风险评估后获准上市的任何兽药均客观存在的；强化不良反应监测是加强上市后兽药风险管理的主要手段，鼓励相关人员进行不良反应报告；通过不断完善我国兽药不良反应监测，逐步过渡到兽药警戒体系建设，扩大监测范围至药物不合理使用、相互作用等内容。

二是完善法规及配套规章制度和机构的建设《兽药管理条例》及相关公告均为框架性条款，应在法律上明确监测机构的体系建设、各级组织建设、设施和经费等相关内容；相关的配套规章制度应明确监测制度的实施主体及资质、报告的收集方式、核实、评价、反馈和上报，兽药的召回、撤市和ADR的救济补偿等制度；对不良反应报告的信号监测手段、评价方法等制订具体细则；统一规定报告的模板、所用术语、评判标准等内容，为有效开展不良反应监测或兽药警戒工作奠定制度基础；要求企业在申请注册时提交DDPS及PSUR承诺，以保证上市后兽药不良反应监测工作的顺利实施。

三是加强从业人员和公众的专业素质教育不良反应监测工作涉及医学、流行病学、统计学等多学科，应加强从业人员的专业培训，提高报告的数量和质量，并在此基础上对报告进行深入挖掘和利用，避免潜在信号的漏检和资源的浪费；开展宣传工作，提供公众的安全用药和ADR监测知识，从源头上减少不合理用药和滥用药造成的危害，真正实现监测兽药不良反应或警戒的目的。

四是重视网络建设和信息共享随着体系规划、建设和不断完善，不良反应报告的数据量将急剧增加，有必要建设国家级不良反应或兽药警戒数据库，通过数据挖掘技术，找出潜在、未知的发生规律，促进行业内和国际间的交流和合作；网络建设将促进各方沟通、交流效率的提高，提高政府对不良反应的行政决策，提高警戒信息的透明度，最终保证用药安全。

参考文献：

［1］孙珏.药物警戒的起源、发展与展望［J］.药物流行病学杂志，2010，19（8）：455-461.

［2］European Commission.Directive 2004/28/EC oftheEuropean Parliament and of the Council［EB/OL］.http：//ec.europa.eu/health/ files/eudralex/vol-5/dir_2004_28/dir_2004_28_en.pdf.

［3］European Commission.Volume 9B - Guidelines on Pharmacovigilance for Medicinal Products for Veterinary Use［EB/OL］.http://ec. europa.eu/health/files/eudralex/vol-9/vol_9b_2011-10.pdf.

［4］EMA.List of changes to combined VeDDRAlist of clinical terms ［EB/OL］.http：//www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/ Scientific_guideline/2009/12/WC500017727.pdf.

［5］中华人民共和国国务院令第404号.兽药管理条例［Z］.2004.

［6］农业部令第44号.兽药注册管理办法［Z］.2004.

［7］农业部公告第1899号［EB/OL］.http：//www.moa.gov.cn/zwllm/ tzgg/gg/201302/t20130220_3222165.htm.

收稿日期：2014-12-02

通讯作者：曲鸿飞，E-mail：quhongfei@ivdc.org.cn