不对称二甲基精氨酸在子痫前期中的研究进展

郑静洁，王海欧，周 凯

325015浙江省温州市，温州医科大学附属第一医院妇产科



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不对称二甲基精氨酸在子痫前期中的研究进展

郑静洁，王海欧，周 凯

325015浙江省温州市，温州医科大学附属第一医院妇产科

【摘要】不对称二甲基精氨酸(ADMA)是内源性一氧化氮合酶(NOS)抑制剂，影响一氧化氮(NO)的合成。子痫前期是严重影响母儿健康的妊娠期特有疾病，其发病机制复杂且涉及多种病理生理因素，至今仍不十分清楚。NO合成减少和/或活性降低在子痫前期发病过程中起重要作用。子痫前期NO生物活性受损可能并非由NOS水平或活性下降引起，而可能是由NOS内源性抑制剂ADMA水平升高所致。在氧化应激和炎症等情况下，体内ADMA水平升高，而在胎盘部位其降解酶二甲基精氨酸二甲胺水解酶(DDAH)减少，推测子痫前期母体ADMA水平升高可能来源于胎盘，与胎盘部位DDAH活性降低有关，但具体机制仍有待进一步研究。研发特异性对抗或削弱ADMA的心血管效应的药物已成为现在研究的热点。子痫前期患者补充L-精氨酸对血压和妊娠结局是否有良好的效应还存在争议，而DDAH激动剂有望成为心血管疾病和子痫前期新的治疗选择。本文就ADMA在子痫前期发病过程中的作用及其机制、在临床诊疗中的应用前景等方面的研究进展进行综述。

【关键词】先兆子痫；不对称二甲基精氨酸；二甲基精氨酸二甲胺水解酶；一氧化氮合酶；综述

郑静洁，王海欧，周凯.不对称二甲基精氨酸在子痫前期中的研究进展[J].中国全科医学，2016，19(14)：1729-1733.[www.chinagp.net]

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不对称二甲基精氨酸(ADMA)是内源性一氧化氮合酶(NOS)抑制剂，影响一氧化氮(NO)的合成。ADMA水平升高作为内皮功能障碍的一项独立危险因素，参与多种疾病的发生与发展过程，并与子痫前期的发生发展密切相关。子痫前期是严重影响母儿健康的妊娠期特有疾病，其发病机制复杂且涉及多种病理生理因素，至今仍不十分清楚。本文就ADMA在子痫前期发病过程中的作用及其机制、在临床诊疗中的应用前景等方面的研究进展进行综述。

1ADMA的生成与代谢

ADMA是蛋白质中的精氨酸残基在蛋白质精氨酸甲基转移酶(PRMTs)的作用下，进行甲基化过程时产生的蛋白代谢产物。1992年，Vallance等[1]首次报道在人体外周血浆及尿液中检测到ADMA。ADMA可由人体多种组织和细胞产生，包括血管内皮细胞、肝脏、肾脏、脑组织等。体内ADMA的代谢主要在肝脏和肾脏进行[2]，其代谢过程有2条途径，约10%的ADMA经肾脏以原形被排出体外，而90%以上的ADMA则需经二甲基精氨酸二甲胺水解酶(DDAH)代谢为瓜氨酸及二甲胺[3]。人类DDAH有DDAH1和DDAH2两种亚型，主要分布于细胞质内。DDAH1在体内广泛表达，如胰腺、主动脉、中性粒细胞、巨噬细胞等，尤其在肝脏和肾脏中高表达，与ADMA的主要代谢部位相吻合；而DDAH2主要表达于心血管和胎盘组织。在心血管系统中，DDAH2主要分布于血管内皮细胞，即NOS表达的主要部位，此外，胎盘中DDAH2的表达相对高于母体组织中的表达[4]。正常早孕期血浆ADMA水平较非孕期降低，随着孕周的增加，血浆ADMA水平逐渐增多，且在分娩后水平下降至非孕期水平[5]。

2ADMA与心血管疾病

NO作为内皮细胞产生的公认的调节血管张力和组织血流的有力血管扩张剂，由L-精氨酸在NOS的作用下生成。NO在维持血管的结构与功能平衡中发挥着极其重要的作用，其表达的减少和/或活性的减弱可作为血管内皮功能障碍的标志性表现。Vallance等[1]发现，ADMA可通过抑制NOS，进而抑制血管内皮依赖性血管舒张，将ADMA注入豚鼠体内可引起豚鼠动脉环收缩、血压升高。在心血管疾病患者中，血浆ADMA水平异常升高，并通过竞争性替代NOS的作用底物L-精氨酸而减弱NOS的活性[6]。Cardounel等[7]实验发现，在体外血管内皮细胞培养液中ADMA水平与NOS活性间呈负相关。利用稳定同位素标记技术已证明，ADMA可抑制NOS的活性，且抑制效应呈浓度依赖性[8]。上述研究结果均提示，病理生理浓度的ADMA是调节NOS生物活性的重要物质。而且，静脉注射ADMA可直接诱导内皮功能障碍[1]、总外周阻力增加，而使血压升高[9]、心输出量降低[10]等。Magne等[11]研究结果显示，在高同型半胱氨酸血症患者中ADMA水平显著升高，并与内皮功能障碍相关。从这些研究可得出，ADMA作为NOS的重要抑制剂，是内皮功能障碍的标志物和递质，而内皮功能障碍又是未来心血管事件的早期预测标志物。多项研究结果提示，ADMA水平升高作为内皮功能障碍的独立危险因素，参与原发性高血压病、糖尿病、高胆固醇血症、肾衰竭、动脉粥样硬化等多种疾病的发生与发展过程[12-14]。

3ADMA与子痫前期

3.1ADMA在子痫前期中的表达及作用子痫前期是指妊娠20周以后出现的以高血压、蛋白尿为主要特征，可累及脑、眼、肝脏、肾脏等多个器官的系统性疾病，是妊娠期最常见的高血压疾病。子痫前期是严重影响母儿健康的妊娠期特有疾病，围生儿病死率高，目前其发病率为5%～10%[15]。除对母体产生多系统损害外，子痫前期还与不良妊娠结局有关，包括胎儿宫内生长受限、胎盘早剥、羊水过少、胎心监护异常等。子痫前期根据病情严重程度分为轻度与重度，重度子痫前期患者血压、尿蛋白升高更明显，并伴有其他器官功能障碍。子痫前期根据病情发生时间分为早发型和晚发型，但目前对子痫前期早发型和晚发型的孕周定义尚未明确。子痫前期复杂的病理生理学过程涉及多种因素，目前仍不十分清楚，这使得该疾病到目前为止仍以对症治疗为主，缺乏针对病因的治疗方法，最有效的治疗仍是终止妊娠。比较明确的病理生理机制包括胎盘床血管重塑不足、胎盘缺血缺氧和系统性内皮损伤和/或激活[16]。子痫前期患者血管内皮细胞介导的调控功能受损，导致胎盘灌注不足，其分子机制已成为近年研究热点问题。

在子痫前期中观察到的血管异常改变似乎有一个共同的发动者，即血管内皮依赖性的胎盘血流调节破坏。近年来多项实验性或临床性研究均证明子痫前期的发生与血管内皮细胞功能障碍有关，甚至认为后者是子痫前期重要的致病因素[17-18]。研究发现，在子痫前期患者外周血清中NO的主要代谢产物(NO2/NO3)显著减少，而受NO调控的血流介导的血管舒张功能(FMD)亦明显受损，提示NO产生减少和/或活性降低在子痫前期的发病过程中发挥重要作用[19]。

如前所述，ADMA作为一种存在于人循环血浆中的可溶性因子，可影响内皮细胞NO的产生，诱导内皮功能障碍，已成为子痫前期的临床研究重点[20]。Fickling等[21]在较早前报道的一项横断面研究中比较了子痫前期患者、正常妊娠妇女及非妊娠妇女外周血中ADMA的水平，结果发现正常妊娠妇女外周血中ADMA水平较非妊娠妇女降低，而子痫前期患者外周血中ADMA水平显著升高。近几年来不同的研究均证明子痫前期患者血浆ADMA水平比正常晚孕期妇女显著升高[22-23]。Rizos等[24]通过一项队列研究调查了孕早、中、晚期妇女外周血清中ADMA水平，结果发现在正常妊娠妇女中，随着孕周增加，ADMA水平也增加，推测可能是为分娩时子宫肌层更强的收缩力而对抗NO诱导的子宫松弛做准备；另外，子痫前期患者在孕中期ADMA水平就已升高，分析还发现ADMA和多普勒动脉搏动指数(PI)可作为子痫前期的独立预测因素，二者与妊娠妇女的体质指数(BMI)联合预测子痫前期发生的灵敏度为67%，特异度达93%。进一步研究结果还提示随着子痫前期病情程度的加重，外周血中ADMA水平亦随之升高[25]。Laskowska等[23]研究结果发现，子痫前期合并胎儿宫内生长受限的患者血清ADMA水平异常升高，并由此推论，在子痫前期发病机制中NO生物活性受损并非由内皮型一氧化氮合酶(eNOS)水平或活性下降引起，而可能是由于eNOS内源性抑制剂ADMA水平升高所致。而Eleuterio等[26]研究结果提示，ADMA可能通过干扰脂联素对eNOS的激活过程而参与NO合成减少的病理生理机制。

近年来国内外研究者分别探讨子痫前期早发型(孕32周前发病)与晚发型(孕32周后发病)的发生机制，并推测其发生机制不尽相同，然而，其具体不同之处仍未十分清楚。研究发现，在早发型重度子痫前期母体血中ADMA水平异常升高可抑制NO合成导致内皮功能障碍，引起胎盘形成不良而最终导致疾病发生[27]，且在早发型与晚发型子痫前期母体血浆中的ADMD水平无差异[28]。最新研究还发现，早发型子痫前期从发病前的早孕期开始，外周血中ADMA/L-精氨酸、ADMA/L-高精氨酸比例升高，而在晚发型子痫前期并未观察到以上变化，推测早发型子痫前期可能自早孕期开始便存在血管NO代谢和/或合成障碍[29]。

以上研究一致认为，ADMA在子痫前期发生机制中有促进作用，然而，与此不同的是，哥伦比亚人群的研究显示，ADMA升高与子痫前期之间没有明确的关联[30]。这种差异提示，不同国家与地区子痫前期的病理生理学可能存在不同：在西欧地区，多为动脉粥样硬化的危险因素累积而导致亚临床血管疾病，而妊娠期母体循环则可能表现为内皮功能障碍；而在某些发展中地区，慢性亚临床传染性或炎性疾病可促进NO氧化失活而使内皮功能障碍、血管适应不良，最终导致子痫前期。ADMA不仅在不同地域人群中表现不同，而且在不同人种之间也存在差异。对正常妊娠妇女及子痫前期患者的白种人与黑种人血浆中的ADMA水平进行比较后发现，无论是正常妊娠妇女还是子痫前期患者，黑种人外周血中ADMA水平高于白种人[31]。而关于黄种人的相关研究尚未见报道。

3.2子痫前期中ADMA水平变化的机制关于ADMA在子痫前期发生中的病理生理机制并不十分清楚。早前有报道指出，在ADMA水平升高的组织中，ADMA的主要降解酶DDAH显著减少[32]。DDAH在多种组织中均有表达，包括血管内皮、脑组织等，然而，ADMA的代谢主要在肝脏和肾脏中进行。在很多病理情况下，由于DDAH减少或活性降低，引起ADMA在体内累积，与内皮细胞内的NOS竞争NO合成底物——L-精氨酸，从而使得NOS活性减弱，进而引起内皮细胞合成NO减少，血管扩张减弱，导致下游的病理生理变化，如氧化应激和炎症等刺激可导致诱导型一氧化氮合酶(iNOS)活性增高，NO反应性短暂性增多，在超氧化物自由基的作用下生成过氧亚硝酸盐，其可使DDAH的活性区域发生亚硝基化作用，从而使DDAH活性减弱，导致ADMA堆积，最终引起NO水平下降。然而，关于DDAH在子痫前期中的病理生理变化及其机制仍不清楚[33]。临床研究发现，子痫前期患者同型半胱氨酸和ADMA水平呈正相关，而外周血中同型半胱氨酸、ADMA水平与NO水平呈负相关[34]。而且，有学者推测，同型半胱氨酸可能通过抑制DDAH的活性，使ADMA堆积，导致NO合成受阻[35-36]。最新的研究证实，胎儿血液循环中ADMA水平约为母体循环中的3倍，且子痫前期患者和正常妊娠者的胎儿血液循环中ADMA水平无差异，然而脐静脉血中ADMA的水平显著高于脐动脉血，提示胎盘可能为ADMA的重要来源[37]。在正常妊娠者中，胎盘组织高度表达DDAH，且主要为DDAH2亚型，可能参与清除胎盘部位的ADMA，以保证母体外周循环中ADMA处于低水平。目前，有关子痫前期胎盘中DDAH水平的相关研究结论存在争议[38-39]。有研究表明，子痫前期胎盘DDAH1、DDAH2的mRNA表达及活性以及NO水平均明显低于正常妊娠胎盘[17，39]。然而，Siroen等[38]研究显示，在子痫前期或HELLP综合征患者中，外周循环中ADMA水平明显升高，胎盘DDAH活性却没有显著性改变。近年来研究局限于母体外周血中ADMA水平的变化，而关于胎盘AMDA及DDAH的水平变化及具体机制仍需要进一步系统性研究。

除DDAH活性下降外，ADMA水平的升高可能还与其合成增强有关，例如氧化应激可直接刺激精氨酸甲基转移酶(PRMTs)增多，引起ADMA合成活跃而使其水平升高。Alacam等[40]研究发现氧化应激和ADMA共同参与子痫前期的发生，在子痫前期患者脐带血中ADMA水平显著升高，而其水解产物瓜氨酸水平与正常妊娠对照组之间无差异，提示子痫前期ADMA水平升高可能主要为合成增加，而非水解减少。

3.3ADMA在子痫前期临床诊疗中的应用前景AMDA有望成为新的子痫前期重要标志物[41]。早前Savvidou等[42]通过评估妊娠23～25周妇女的子宫动脉血流模式筛选出子宫灌注不足的孕妇，后发展为子痫前期的妇女血浆ADMA水平升高，提示外周血ADMA水平升高可能预示子痫前期的发生。最近的文献报道认为，早孕期母体血清ADMA水平以及中孕期子宫动脉阻力指数可用于预测子痫前期的发生[43]。另一方面，针对ADMA的靶向治疗可能成为新的子痫前期治疗方案。ADMA发挥其心血管有害效应是通过替代L-精氨酸与NOS结合，从而减弱NOS的活性，导致内皮中NO的产生减少[12]。因此，通过外源性摄入L-精氨酸作为补给来对抗ADMA的效应可能是治疗子痫前期的新途径。一项大规模的多中心、随机、双盲、对照临床试验(ARAMI试验)结果显示，在急性心肌梗死患者中，补充L-精氨酸表现出几乎完美的安全性和耐受性[44]。研究表明，给予子痫前期患者补充L-精氨酸对血压和妊娠结局有良好的效果[45]。在一项双盲、安慰剂对照研究中，静脉注射L-精氨酸20 g/d，连续4 d，与安慰剂相比，前者显著降低了妊娠期高血压综合征患者的收缩压和舒张压；且效果与抗高血压药物无关，纳入患者均对L-精氨酸耐受，无明显不良反应出现[46]。最新双盲对照试验结果显示，给予高危孕妇服用L-精氨酸及维生素可显著降低子痫前期发病率，且均未发生明显的药物不良反应，该研究建议在孕24周前即开始补充L-精氨酸及维生素[47]。然而，亦有文献报道服用L-精氨酸并不影响子痫前期的发病率[48]。VINTAGE试验[49]纳入153例发生急性心肌梗死后的患者，观察组给予3 g L-精氨酸 3次/d，结果观察组患者病死率较安慰剂组更高，L-精氨酸的摄入与死亡的关联并不明确[50]，但该结果为L-精氨酸治疗策略提供了警示作用。另外，新近的研究提示，持续给予L-精氨酸可能会出现药物耐药性，具体机制可能是通过诱导精氨酸酶活性，使L-精氨酸转化为鸟氨酸，从而不再参与NO的代谢[51]。同时，Sankaralingam等[52]研究发现，氧化应激参与子痫前期的发生，这种情况下，补充L-精氨酸可能会加强过氧亚硝酸盐的效应而具有有害作用，只有在抑制了氧化应激通路的前提下再补充L-精氨酸才可能对子痫前期患者有利。有些研究团队已经开始研发特异性对抗或削弱ADMA在心血管中效应的药物。DDAH激动剂有望成为心血管疾病和子痫前期新的治疗选择，然而需要特别注意的是，以刺激DDAH为基础的治疗方法可能具有促进肿瘤生长的潜能[53]。一般说来，酶激动剂的研发较酶拮抗剂常需要更长的时间，目前尚无特异的DDAH激动剂，仍需不断深入研究与探索。

4小结与展望

综上所述，ADMA作为一种心血管疾病的新标志物，其水平在子痫前期患者中亦明显升高，然而目前的研究局限于子痫前期母体外周血中ADMA水平的变化，至于血清中过量ADMA的来源及产生机制仍不十分清楚，未来的研究可能需深入研究胎盘组织ADMA的水平及DDAH的表达及活性变化。当下的临床研究已经证明，ADMA适合于在预先存在心血管疾病或健康的人群中预测其发生主要心血管事件和死亡的风险；但其ADMA能否作为子痫前期的有力诊断工具尚需进一步研究。随着对ADMA的生化、生理及病理生理特点研究的深入，ADMA可能会成为子痫前期药物干预的新靶点。

作者贡献：郑静洁进行资料收集整理、撰写论文、成文并对文章负责；王海欧协助进行资料收集整理、撰写论文；周凯进行质量控制及审校。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：吴立波)

Research Progress of Asymmetry Dimethyl Arginine in Preeclampsia

ZHENGJing-jie，WANGHai-ou，ZHOUKai.

DepartmentofGynaecologyandObstetrics,theFirstAffiliatedHospitalofWenzhouMedicalUniversity，Wenzhou325015，China

【Abstract】Asymmetry dimethyl arginine(ADMA) is an endogenous nitric oxide synthase(NOS) inhibitor of nitric oxide(NO) synthesis.Preeclampsia is a special disease that occurs during pregnancy and seriously impacts the health of mothers and infants.Its pathogenesis is complicated and involves many pathophysiological factors，and is not clear yet.The reduction of NO synthesis and/or activity reduction plays an important role in the pathogenic process of preeclampsia.The damage of NO activity in preeclampsia may not be reduced by the reduction of NO slevel and/or activity reduction，but may be induced by the elevation of ADMA level.If oxidative stress and inflammation occur，the ADMA level increases，while the DDAH level in placenta decreases，which may suggest that the elevation of ADMA level in matrix during preeclampsia may derive from placenta and may be related with the decrease of activity of DDAH in placenta，while specific mechanism needs to be further researched.The research and development of drugs confronting or weankening the cardiovascular effect of ADMA has become a hot research topic.It is still controvesial about whether the complement of L-arginine could bring favorable effect to blood pressure and pregnancy outcomes.DDAH agonist has potential to become a treatment option for cardiovascular disease and preeclampsia.The article made a review about the role and mechanism of ADMA in the pathogenic process of preeclampsia and research progress in the prospects of its application in clinical diagnosis and treatment.

【Key words】Pre-eclampsia；Asymmetric dimethyl arginine； Dimethyl arginine dimethylamine hydrolase；Nitric oxide synthase；Review

通信作者：周凯，325015浙江省温州市，温州医科大学附属第一医院妇产科；E-mail：zhouk_2006@qq.com

【中图分类号】R 714.244

【文献标识码】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.14.026

(收稿日期：2015-09-22；修回日期：2015-12-17)