中药抗膀胱癌实验研究进展

刘生锋， 刘泰荣， 殷嫦嫦， 宋乐明， 林思文， 施剑明

（1.江西省赣州市人民医院泌尿外科，江西赣州341000；2.南昌大学研究生院医学部，江西南昌330006；3.九江学院基础医学院，江西九江332000）



中药抗膀胱癌实验研究进展

刘生锋1，2， 刘泰荣1*， 殷嫦嫦3， 宋乐明1， 林思文2， 施剑明2

（1.江西省赣州市人民医院泌尿外科，江西赣州341000；2.南昌大学研究生院医学部，江西南昌330006；3.九江学院基础医学院，江西九江332000）

摘要：膀胱癌在我国泌尿外科肿瘤发病率最高，并具有易复发和转移等特点。中药因其取材广、毒副作用小等优点，已成为当今国内外用于抗膀胱癌研究的热点，本文就近年来中药抗膀胱癌实验研究作了综述，主要从中药抗膀胱癌的机制方面作以概述。

关键词：中药；膀胱癌；实验研究；分子机制；综述

膀胱癌是人类生命健康的一大杀手，发病率高、术后复发率高以及致死率高等特点使得膀胱癌在临床治疗上颇为棘手。世界各国膀胱癌发病率不尽相同，在美国，膀胱癌的发病率排在全身恶性肿瘤发病率的前5，2012年美国流行病学研究［1］报道新发膀胱癌患者有73 510例，因膀胱癌致死的患者高达14 880例；我国的膀胱癌发病率稍低于欧美国家［2］。但近年来发病率呈现不断攀升的趋势。

1 膀胱癌治疗现状

膀胱癌的发生是一个复杂、多因素相关的过程，其中影响较大的危险因素主要有吸烟和长期接触某些化工材料等［3］。膀胱癌的组织类型多样，其中以尿路上皮癌为主，治疗则以手术为主，术前、术后常辅助以化疗［4］。尽管膀胱癌的治疗方法多样，但无论是早期手术治疗，还是随后进一步放、化疗的综合治疗手段都对患者身体伤害较大，预后往往不够理想。中药在抗肿瘤治疗中应用并不少见，尤其在晚期癌症的治疗上，目前，相比以往中医药对膀胱癌的预防以及治疗的基础研究和临床治疗方面都有着长足进步，在膀胱癌的治疗方案中已经成为了不可或缺的一环，对现代医学起着扬长补短的作用，如预防术后的转移、复发，减轻放、化疗对机体的伤害性，改善生活质量等。目前对中药抗膀胱癌的基础实验研究是国内外学者的研究热点，但对其作用机制的实验研究部分的文献综述较少报道。

2 实验研究

膀胱癌细胞源于正常细胞受很多因素影响后转化而来，并具有了无限增殖的功能。不同组织类型的膀胱癌细胞具有其独特的生物学特征。不同的中药单体或其天然提取物可通过不同机制达到抗膀胱癌作用，大体可概括为：①直接杀伤膀胱癌细胞；②抑制膀胱癌细胞增殖；③诱导膀胱癌细胞凋亡；④抑制肿瘤血管形成；⑤降低膀胱癌细胞转移能力；⑥调节机体免疫功能。

2.1 直接杀伤膀胱癌细胞 杜永辉［5］应用白术挥发油作用人膀胱肿瘤细胞T24，研究白术挥发油对T24细胞的生物学行为变化，发现有诱导细胞凋亡作用，研究显示在50～200 mg/mL药物浓度范围内，浓度越大凋亡现象越明显；通过四甲基偶氮唑盐法（MTT法）测得各组别的抑制率后算得其IC50值为100 mg/mL，其药物浓度在IC50时透射电镜下可观察明显的细胞破坏，说明白术挥发油不仅可以通过诱导人膀胱肿瘤细胞T24凋亡，还可通过直接杀伤作用破坏膀胱肿瘤T24细胞。因此可知，细胞毒作用直接杀伤胱癌细胞可能是中药抗膀胱癌机制之一。

2.2 抑制膀胱癌细胞增殖及相关机制 无限增殖是癌细胞有别与正常细胞的主要特点之一，并跟分化程度呈一定负相关，对机体造成很大危害。因此，抑制增殖是抗癌治疗很重要的一环，其机制可以是发生细胞周期阻滞、调节细胞增殖相关基因表达等。细胞周期（Ce11Cyc1e）可分为四期，即DNA合成前期、合成期、合成后期及有丝分裂期（分别用G1期、S期、G2期、M期表示）。其中，在进入细胞分裂后到达G1期前存在一个决定细胞是否继续进行分裂或者发生分化的相对静止期，称为G0期。

研究显示，许多中药单体或天然提取物能够使膀胱癌细胞分裂停止在某一时期，从而抑制肿瘤细胞的增殖，并且不同的中药单体抗癌机制可呈多样性。方勇［6］等应用不同剂量（5、10、20 μmo1/L）异丹叶大黄素（isorhapontigenin，ISO）作用膀胱癌UMUC3细胞24 h后，细胞DNA含有量检测提示，当药物浓度在5 μmo1/L时即可使肿瘤细胞阻滞于G0/G1期，导致了细胞增殖抑制，并呈现出剂量依赖性；其机制可能为下调了细胞周期蛋白D1（Cyc1in D1）基因及蛋白水平有关，研究还显示ISO同时影响了膀胱癌UMUC3细胞的迁移能力。张丽瑞［7］等使用含紫铆因浓度为20、40、80 μmo1/L的10％胎牛血清的RPMI1640培养基培养膀胱移行细胞癌BLS细胞24 h后，行细胞DNA含有量检测，结果发现当药物浓度达到40 μmo1/L时，细胞G2/M期发生显著阻滞，提示紫铆因可能通过阻滞细胞于G2/M期从而发挥抑制增殖作用。此次研究还发现，紫铆因可通过阻断膀胱癌细胞中细胞外信号调节激酶ERK1/2和核因子NF-κB信号通路，继而使Cyc1in D1及COX2细胞增殖相关基因下调而起着显著的抗膀胱癌增殖作用。白宇［8］在探讨白黎芦醇对膀胱癌T24细胞影响时，结果发现白藜芦醇作用24、48 h后的IC50大约分别为180、160 μmo1/L，可显著抑制T24细胞增殖，使G1期发生阻滞，并呈一定剂量依赖；深入研究阻滞机制发现：白藜芦醇增强了T24细胞中WAF1/p21表达，降低了周期素依赖激酶（CDK4）及Cyc-1in D1的表达，并且这些作用呈显著的浓度依赖性，说明白黎芦醇抑制T24细胞增殖的可能机制是上调WAF1/p21、下调CDK和Cyc1in D1基因表达，其中WAF1/p21为调控细胞周期素依赖激酶因子中的一员，为抑癌基因。蟾毒灵是中药蟾酥主要有效成分之一，具有地高辛样免疫活性。黄后宝［9］等研究发现用浓度为20 nmo1/L的蟾毒灵单体对人膀胱癌T24细胞处理24 h后可明显下调Cyc1in D1 mRNA水平，使细胞发生G0/G1期阻滞，最终导致增殖抑制。闰元［10］等莲心碱对膀胱癌细胞T24增殖及其周期的调控研究中显示，膀胱癌细胞T24经不同浓度的莲心碱（1.562 5、 3.125 0、6.250 0、12.500 0、25.000 0 μg/m L）干预48 h后，细胞周期阻滞在S期，分别占的百分数为（23.11± 0.57）％、（24.91±1.10）％、（32.10±5.18）％、（53.09 ±3.91）％、（55.97±0.45）％，导致增殖抑制，并呈明显的剂量依赖性。初步探讨其作用机制可能与p21基因水平上调有关。增殖细胞核抗原（Pro1iferating ce11nuc1ear antigen，PCNA）是对细胞周期的调节作用至关重要的核蛋白之一。正常情况下，PCNA在S期表达最强，PCNA在G2期平稳表达，M期后PCNA表达将减少。倪晓辰［11］等分别用不同浓度的去甲氧基姜黄素（DMC）作用人膀胱癌T24细胞，当药物浓度在40 μmo1/L时，可明显抑制其增殖，随着药物作用时间延长，药物浓度的增加，增殖抑制率呈一定程度的增加；其作用机制可能与下调PCNA及上调p27的表达量密切相关。

2.3 诱导膀胱癌细胞凋亡及相关机制 细胞凋亡普遍存在于生物生长发育的各个过程中，是指为了机体更好的生长，细胞程性序的自主死亡。细胞凋亡是多个基因调控的结果，尽管诱导凋亡的信号可能不同，但结果往往通过激活半胱天冬氨酸酶（Caspase）导致不可逆的凋亡过程。某些中药可通过影响凋亡相关基因的表达水平诱导细胞凋亡的发生。

水飞蓟宾（si1ybin，SB）是水飞蓟素内主要有效成分，提取于乳蓟植物种子，具有调节肿瘤细胞凋亡、增殖等作用［12］。迟庆龙［13］在通过MTT法检测浓度分别为25、50、100、200、400 μmo1/L水飞蓟宾组以及药物空白对照组作用膀胱癌T24和5637细胞24、48、72 h后的影响，发现随着药物作用时间的推移和浓度的增加，细胞出现增殖抑制现象，并且趋势越来越明显，当浓度在200 μmo1/L时，抑制增殖效果特别明显；另外流式细胞术检测上述浓度作用两种细胞24 h后，可诱导细胞凋亡，呈现出一定的剂量依赖性；划痕实验显示，水飞蓟宾同时也影响了上述细胞的迁移能力；其作用机制可能为水飞蓟宾作用膀胱癌细胞后出现早期凋亡。Survivin［14］是一种抑制细胞凋亡蛋白，高表达于很多恶性肿瘤中，因此Survivin可作为一种肿瘤标记物用于膀胱癌的诊断、治疗及预后的判断；该蛋白具有抗凋亡，促增殖，诱导/增强血管形成等功能，其凋亡作用主要是通过影响Caspase-3基因水平表达有关。曲更庆［15］用浓度为10、20、40 μmo1/L的土荆皮乙酸B（PAB）作用膀胱癌5637细胞24 h后出现明显凋亡现象，免疫印迹检测表明药物组比空白组中Survivin蛋白表达显著下降，而Caspase-3表达增高，并与剂量呈一定的正相关。提示土荆皮乙酸B能诱导5637细胞凋亡，机制可能是上调Caspase-3、下调Survivin基因表达水平有关，同时观察到细胞出现明显增殖抑制。张娴［16］等在研究甘草苷（Liquiritin，LQ）对T24细胞增殖和凋亡影响时，发现浓度为20、50、100 μmo1/L的甘草苷作用膀胱癌T24细胞24、48、72 h后，可能通过增高Caspase-3表达使细胞发生凋亡，并具有明显的时间和浓度依赖性。Bc1-2蛋白质家族是较早被发现在细胞凋亡过程中起重要作用的蛋白之一，其中Bc1-2和Bax蛋白具有代表性，分别起抑制和促进凋亡的作用。Caspase-3下游产物以多聚ADP-核糖聚合酶［po1y（ADP-ribose）po1ymerase，PARP］为主，PARP可进一步诱导细胞凋亡。白宇［8］应用不同浓度50、100、150、200 μmo1/L的白黎芦醇作用于膀胱癌T24细胞24 h后能明显诱导细胞凋亡，呈一定的剂量依赖性；行蛋白印迹检测显示药物组的Caspase-3，Caspase-9，PARP和Bax表达显著增高，Bc1-2，Bc1-xL则表达降低，Bax/Bc1-2的比例逐渐增高，呈显著的剂量依赖性。人们发现，p53基因突变和表达增加与许多恶性肿瘤的发生密不可分［17］。Tang等［18］通过用4、8、16、40 μmo1/L卡瓦胡椒素（F1avokawain A）以及药物空白组分别作用膀胱癌（RT4，T24，UMUC3，HT1376，5637，TCCSUP以及HT1197）细胞4、8、16、24 h，并设1 μmo1/L的紫杉醇和50 ng/m L的诺考达唑分别作用上述各细胞24 h作为阳性对照组；发现卡瓦胡椒素不同程度的抑制各细胞的增殖，并诱导细胞凋亡现象，呈时间和剂量依赖性，其中作用48 h各膀胱癌细胞的卡瓦胡椒素IC50值分别为20.8、17.7、16.7、14.7、13.1、10.55、7.9 μmo1/L；研究进一步用40 μmo1/L卡瓦胡椒素和药物空白对照组（0.1％ DMSO组）分别作用各细胞，观察4、8、16、24 h时间段各细胞中p53基因发生的改变，发现其可抑制CDK1蛋白质激酶的表达，下调了p21/WAF1表达，导致G2/M期阻滞，并下调了突变型p53的表达，诱导细胞凋亡；随着时间的推移，程度也越明显。

高浓度活性氧（Reactive oxygen species，ROS）环境中的细胞内线粒体功能受损，活力也受到影响，导致细胞凋亡发生［19］。兰海河［20］等在研究羟基喜树碱（HCPT）对膀胱癌T24细胞影响时发现，羟基喜树碱可诱导T24细胞凋亡发生，抑制的程度具有时间和剂量依赖性，根据MTT结果可知，算得其IC50为10 mg/L，作用时间在24 h时，已有明显效果；活性氧检测提示经羟基喜树碱作用后细胞内活性氧的生成量增加，活性氧堆积，结果导致细胞凋亡发生。李佳青［21］等香菇多糖对人膀胱癌BIU-87细胞增殖的抑制作用的研究结果表明，不同浓度的香菇多糖（10、100、500、1 000、2 000 μmo1/L）均可以增加BIU-87细胞内活性氧的量，并呈浓度依赖性，相比药物空白对照组，各组细胞内增加的活性氧量有统计学意义，但各浓度的香菇多糖并未引起肿瘤细胞明显的凋亡现象；活性氧可加速细胞结构的破坏，最后抑制了肿瘤细胞的增殖。Park［22］等研究了萝卜硫素衍生的活性氧（ROS）是否会导致人膀胱癌5637细胞生长停滞和凋亡的。结果表明，使用萝卜硫素浓度20 μmo1/L作用24 h后可使5637细胞的增殖抑制，其原因是有丝分裂停滞，但不是阻滞G2期，而是与周期蛋白B1和磷酸化CDK1相关，使两者复合物增加。萝卜硫素诱导的细胞凋亡与激活外源性途径启动子Caspase-8和内源性启动子Caspase-9有关，最终通过活化Caspase-3执行凋亡。本研究进一步研究活性氧在萝卜硫素对于5637细胞的有丝分裂停滞和诱导细胞凋亡中的作用，结果观察到经萝卜硫素20 μmo1/L处理3 h后的ROS积累最多；并且使用活性氧清除剂（N-乙酰基-L-半胱氨酸）后显著地减弱了萝卜硫素引起的细胞凋亡、有丝分裂停滞作用。综上所述，萝卜硫素经由活性氧依赖性途径诱导有丝分裂停滞和细胞凋亡。

2.4 抑制肿瘤血管形成 肿瘤细胞具有无限增殖能力，必需有丰富的氧气、营养物质等维持，血管形成减少导致瘤体生长缓慢，甚至缺血坏死，因此减少肿瘤血管的形成可作为抗肿瘤治疗有效手段，研发以此作为治疗靶点的药物意义重大。中药在抑制肿瘤内血管形成有一定成效，李娜［23］分别对六种不同类型肿瘤细胞（包括膀胱癌EJ细胞）用含各质量浓度陈皮多甲氧基黄酮培养基培养后发现各肿瘤细胞出现增殖抑制，其IC50值在10～20 μg/mL；浓度与增殖抑制率呈一定正相关性。为进一步探讨其抗肿瘤机理，以鸡胚绒毛尿囊膜（chorioa11antoic membrane，CAM）模型以及S180小鼠肉瘤为研究对象，应用不同药物浓度作用后结果表明：大剂量200 mg/mL、中剂量100 mg/mL的陈皮多甲氧基黄酮可以明显抑制CAM血管生成，血管内皮生长因子（VEGF）和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）表达明显下降，这可能是其抑制肿瘤血管形成，产生抗肿瘤作用的机制之一。

2.5 降低膀胱癌细胞转移能力 具有侵袭性是恶性肿瘤的主要特点之一，分化程度越低，其侵袭能力越强，通过小块肿瘤组织脱落、溶解和侵入周围组织、血液、淋巴组织等方式，导致癌症扩散和转移，因此降低癌细胞转移能力可大大减轻其危害性；基质金属蛋白质酶（MMP）家族与肿瘤侵袭和转移密切相关，其中MMP-2与生存期的关系紧密。Liao［24］等研究柚皮素在对膀胱癌TSGH8301细胞迁移作用的中，发现25、50、100、200、300 μmo1/L柚皮素作用TSGH-8301细胞24 h后，均有不同程度的生长抑制作用，MTT检测其生长能力对比药物空白组分别为（94.38±0.93）％、（90.59±2.29）％、（89.92±1.98）％、（85.34±6.63）％、（74.09±8.27）％。进一步研究提示，柚皮素处理后的细胞内MMP-2表达下降，并抑制其活性，呈现出剂量依赖性，这可能为其机制所在。Peng［25］等发现用不同浓度的樟芝提取物10、20、30、50、100、150 μg/mL作用膀胱癌T24细胞24、48、72 h后，T24细胞均出现了增殖抑制，并呈现出时间和浓度依赖性；细胞的抑制程度至100 μg/mL呈线性相关增长。研究还发现通过浓度为50、100 μg/mL樟芝提取物以及药物空白对照组作用T24细胞24 h后，得知药物组肿瘤细胞的侵袭力和远处转移能力降低，浓度越大越明显，深入研究其作用机理可能是通过降低MMP-9蛋白质表达实现的。

2.6 对机体免疫调节作用 机体的免疫力是防治肿瘤的重要保障，提高或维持正常的免疫功能意义非凡。化疗是防治膀胱癌转移、复发的重要手段，但其毒副作用较大，损伤患者的免疫系统，导致机体的免疫功能下降甚至缺失，成为有效治疗肿瘤的一大障碍。中医药的治疗原则之一“扶正固本法”是其治疗恶性肿瘤的一大亮点，通过辨证用药，可调整机体的免疫功能。既往研究得知，某些中药可增强或恢复已下降的机体免疫功能，比如通过影响其免疫器官或者免疫细胞等。四君子汤是经典的健脾益气、扶正祛邪的方剂，李传刚［26］等在小鼠接种BTT739膀胱癌细胞建立的模型研究，探讨中药四君子汤与免疫功能是否有影响，此研究将中药经典方剂中的茯苓改为猪苓。结果发现，模型大鼠的淋巴细胞转化率降低，NK细胞活性减弱，而使用四君子汤后可对抗这种改变，并增加了荷瘤小鼠脾脏重量，提高了血白细胞的水平，其中，大剂量的四君子汤组的淋巴转化率及脾重最高，达到（41.2±4.2）％及（206.8±4.1）mg，与其他各组比较具有显著性差异（P＜0.05）。因此可知，四君子汤对化疗时期的荷瘤小鼠的机体免疫力有一定的提升作用。猪苓及猪苓多糖（PPS）被认为能调节免疫功能和NF-κB过度活化，有效抑制膀胱肿瘤［27］；研究显示［28］，NF-κB信号通路参与了自身免疫性疾病、肿瘤的发生与凋亡、炎症反应等，大部分肿瘤中NF-κB信号通路活化程度很高。一氧化氮（NO）为活化巨噬细胞释放的细胞毒效应分子，对肿瘤细胞有直接杀伤、免疫抑制作用，过度释放则损伤正常细胞。李彩霞［29］等发现通过分别用终浓度为0.25 mg/mL的卡介苗（Baci11us Ca1mette-Guerin，BCG）、终浓度为0.25 mg/mL的猪苓多糖作用小鼠膀胱癌细胞株（BTT-T739），并以药物空白组作为阴性对照组、革兰氏阴性菌脂多糖100 μg/L作为阳性对照组；观察到卡介苗具有抗肿瘤作用，其机理不仅是通过免疫应答，也可以直接杀伤膀胱癌细胞，并且可以通过TLR2/4-NF-κB通路提高相关免疫活化因子的表达，提高抗肿瘤的效果；猪苓多糖则可降低此通路的活化。因此两者在临床上联合用药可以减轻BCG导致的过度炎症反应副作用的机理所在；同时黄苓多糖可降低释放NO量，也可降低BCG局部炎症所造成组织损伤程度。因此可知，黄苓多糖具有对鼠T739细胞使用BCG化疗过程中可通过调节免疫功能增强其化疗效果并减轻毒副作用的功效。

3 问题

虽然近年来中药抗膀胱癌方面的实验研究取得了一定的成绩，但仍有一些问题亟需解决：目前实验研究发现很多中医药具有抗肿瘤作用，其中体外细胞实验研究占大部分。但实际应用于临床治疗的只有少部分，而效果明显的又是少之又少。其中一个主要原因是，实验中有效药物浓度过高，而在临床中，机体的细胞间隙要达到如此高的有效药物浓度几乎不可能实现；由于中药品种多，成分复杂，因此尚且没有系统全面的分子机制研究；目前研究较多的主要是中药单体或者其天然提取物，研究中大部分只考虑了单个靶点，比如凋亡、增殖、细胞毒性等，并不能全面的评价是否为有效的抗肿瘤药物；大部分研究未重视中药对机体整体的调节方面，不能体现出中药的整体调节的优势，缺乏说服力。

4 展望

中医药在我国应用于临床历史久远，但对中医药抗肿瘤方面的机制研究起步仍较晚，水平有待提高。随着人们对膀胱癌生物学行为的分子和基因水平上的更加深入了解，以及实验研究技术的提高，研究发现高效低毒性、多靶点、多途径、多种方式作用于膀胱癌细胞的中药将指日可待。新世纪以来，基础研究向临床治疗方面的转化受到前所未有的重视，将来中药势必在膀胱癌的综合治疗上起着越来越关键的作用。

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［科研报道］

*通信作者：刘泰荣，男，博士，硕士生导师，副主任医师，主要从事泌尿外科疾病方面的研究。Te1：18007079772，E-mai1：tttrong @126.com

作者简介：刘生锋（1989—），男，硕士，研究方向为腔镜泌尿外科。Te1：15297759736，E-mai1：15297759736@163.com

收稿日期：2015-01-12

doi：10.3969/j.issn.1001-1528.2016.01.034

中图分类号：R285.5

文献标志码：A

文章编号：1001-1528（2016）01-0151-05

网络出版时间：2015-05-14

网络出版地址：http：//www.cnki.net/kcms/detai1/31.1368.R.20150514.1238.001.htm1