炎症因子与阿尔茨海默病的相关性研究进展

唐丽娜　许小明　李艳红

(南昌大学医学院病理与法医学系，江西　南昌　330006)



炎症因子与阿尔茨海默病的相关性研究进展

唐丽娜许小明李艳红

(南昌大学医学院病理与法医学系，江西南昌330006)

阿尔茨海默病；白细胞介素1；白细胞介素6；肿瘤坏死因子

阿尔茨海默病(AD)是迄今为止最常见的中枢神经系统(CNS)退行性疾病，AD患者的数目预计到2050年将达到11 540万〔1〕，以老年斑(SP)和神经纤维缠结(NFT)的形成及神经元损失等为主要病理特征，临床主要为记忆力减退、认知功能障碍、语言障碍、丧失生活自理能力等神经行为异常。其发病机制复杂，目前尚不明确。一些先天免疫途径的基因已被确定为AD的危险因素和一些小胶质蛋白已被证明在AD脑中被长期激活,这些结果提示神经免疫炎症在AD发病中起关键作用，有新的证据表明，神经发炎既是AD的起因又是AD导致的后果〔2〕。神经免疫炎症的特征性改变为小胶质细胞过度激活分泌大量的促炎细胞因子。AD患者脑脊液及血清中促炎细胞因子水平明显升高，其中以白细胞介素(IL)-1α、IL-1β、IL-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α为主。本文就近年来对与AD发病相关的炎症因子研究进展作一综述。

1　IL-1与AD

IL-1水平在AD脑中长期上调，被公认为与SP和NFT的形成密切相关，主要由激活的小胶质细胞分泌。在AD中,活化的小胶质细胞所表达的IL-1几乎能达到相同年龄对照组的30 倍〔3〕。IL-1水平的升高与AD有关的记忆障碍存在因果相关，并首次试验利用基因操纵有抗炎性质的神经前体细胞治疗AD，为AD的治疗提供了新的可能性〔4〕。IL-1属于一个在CNS作用的多效性细胞因子家族，编码IL-1 家族的大多数基因呈簇定位于2 号染色体长臂上,可分为IL-1α、IL-1β和IL-1 受体拮抗剂(IL-1RN)，它们均存在显著多态性。流行病学研究表明，IL-1αC(-889)T多态性和AD及早发性AD(EOAD)之间有显著关联〔5〕。IL-1α的遗传多态性(rs1800587)已被发现与AD的易感性相关联，有数据支持T等位基因IL-1A rs1800587基因多态性与中老年人更好的认知功能有关〔6〕。IL-1β与AD发病风险相关的多态性主要有IL-1β-511C/T和+3953C/T基因多态性，IL-1β多态性rs1143627 C/T可能参与遗忘型轻度认知功能损害患者脑部的调节〔7〕。IL-1 受体拮抗剂(IL-1Ra)在神经元中的蛋白免疫反应在AD大脑斑块周围明显高于正常脑组织,主要基因多态性为IL-1RN (+2018) C/T。

IL-1是一个主要的促炎细胞因子，在神经免疫炎症中起着重要作用。它在AD发病中的作用主要表现在以下几方面：①通过增强γ-分泌酶的活性，增加淀粉样前体蛋白(APP)β-APP mRNA的表达、翻译和处理，上调β-APP的表达,从而促进APP的加工过程，使β淀粉样蛋白(Aβ)沉积；②活化小胶质细胞及星形胶质细胞，上调IL-6、TNF-α、S-100蛋白及载脂蛋白(Apo)-E4的表达。S-100 能刺激体外培养的神经元轴突生长， 而Apo-E4与Aβ相互作用易使Aβ沉积； ③IL-1能诱导神经元乙酰胆碱酯酶基因(AchE mRNA)的合成并增加其胆碱能活性,加剧AD脑内胆碱能系统功能紊乱;④IL-1能增加神经元促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)-p38和糖原合成酶激酶-3β的活性，介导tau蛋白磷酸化，促进NFTs形成〔8〕。

2　IL-6与AD

IL-6是一种B细胞分化因子，能够诱导B细胞成熟成为产生抗体的细胞。IL-6不仅参与免疫反应，在包括神经系统在内的主要生理系统中也发挥着重要作用，对神经元有直接和间接的营养作用〔9〕。在AD患者脑内的Aβ斑块和脑脊液中IL-6的表达明显增加。IL-6可刺激APP的合成，同时，APP的羧基末端105个氨基酸可激活神经胶质细胞，从而使IL-6水平上调〔10〕。AD患者的血清中IL-6的分泌水平升高，可刺激产生急性期蛋白〔11〕。IL-6 的编码基因位于7 号染色体短臂21 位点,在其启动子区域有3个重要的多态性：-174G/C(rs1800795)，-572C/G(rs1800796)和-597G/A(rs1800797)，其中-174C/G的单核苷酸多态性(SNP)影响IL-6转录调控和血浆中IL-6的水平。IL-6 -174G/C基因型CC和GG基因型和IL-6 -572C/G的GC基因型可降低AD的风险〔12〕。对亚洲人而言，IL-6 -174G/C多态性将是一个AD的保护性危险因素,而对于白种人则无显著相关性〔13〕。由于IL-6基因多态性的基因型和等位基因频率在不同人种和地区存在差异,故目前对于IL-6基因多态性与AD之间的相关性仍未有定论，但有研究表明IL-6基因的启动子区域可能通过基因连锁和(或)基因相互作用对AD的发生施加影响〔14〕。

3　TNF-α与AD

TNF-α是一种参与先天免疫应答的原型促炎细胞因子,在AD患者血清与脑脊液中的表达显著增加，在SP斑块周围亦存在大量TNF-α。TNF-α的编码基因位于6 号染色体短臂21.3区,其编码基因启动子区有多个多态性区域，在他们之中位于-30 bp和-836 bp的多态性已被证明是与TNF-α转录活性的高低分别关联。TNF-α的编码基因在-308位点存在G/A的点突变,-308位点为G 时称为TNF-α1较常见,-308位点为A 时称为TNF-α2较罕见。有研究表明TNF-α -308G/A基因多态性可能会影响大脑的炎症反应和迟发性AD〔15〕。

大规模的神经元损失是AD的一个关键病理标志。然而，其机制目前仍不清楚。有研究证实，TNF-α信号系统在炎症与AD病变机制中起关键作用，能诱导神经元细胞周期事件(CCE)，促进神经元毒性的产生〔16〕：①β-淀粉样肽寡聚体(AβO)通过TNF-α和c-Jun的激酶(JNK)信号通路激活小胶质细胞，诱导神经元细胞周期事件，产生神经元毒性。②CD11b +小胶质细胞通过TNF-α信号通路诱导神经元细胞周期蛋白D1的表达。③遗传缺失TNF-α的实验小鼠未能诱导CCE，产生神经元毒性。TNF-α参与学习、记忆的生理过程，并在认知障碍的病理生理过程中发挥作用。敲除TNF-α基因的小鼠的认知功能比野生型小鼠明显下降，提示TNF-α影响认知功能〔17〕。而过表达TNF-α的转基因小鼠，水迷宫实验证实其认知功能下降〔18〕。有学者利用三重转基因小鼠模型研究显示，用小分子抑制剂对TNF-α进行早期干预可以防止认知缺陷，同时TNF-α抑制剂对AD的治疗也是安全有效的〔19〕。

4　其他炎性因子及相关治疗

流行病学研究发现，其他细胞因子如IL-1Ra，IL-4，IL-10 ，转化生长因子(TGF)-β ，可以抑制IL-6、TNF-α这两个促炎细胞因子的产生和作用，从而保护大脑。这些因子与非甾体抗炎药(NSAID)共同开发可降低AD的治疗风险〔20〕。阿托伐他汀、替米沙坦、舒尼替尼等均被证实可通过抑制炎性因子的表达改善AD的认知功能。

综上,炎症因子及其基因多态性与AD发病密切相关,加深对炎症因子及其基因多态性的研究有利于了解炎症机制的发生过程,从而为AD的治疗提供新的可能性。

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〔2015-04-16修回〕

(编辑苑云杰/王一涵)

江西省教育厅青年科学基金项目(GJJ11060)

许小明(1970-)，男，副教授，硕士生导师，主要从事神经病理、心血管病理研究。

唐丽娜(1988-)，女，在读硕士，主要从事神经病理研究。

R741

A

1005-9202(2016)17-4378-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.17.120