尿外泌体在肾脏疾病的研究进展

陈沛沛，秦　岩，李雪梅

中国医学科学院　北京协和医学院　北京协和医院肾内科，北京 100730



·综述·

尿外泌体在肾脏疾病的研究进展

陈沛沛，秦岩，李雪梅

中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院肾内科，北京 100730

外泌体是细胞主动分泌到微环境中直径为30～100 nm的双层质膜结构的囊泡。随着技术的不断发展，人们发现外泌体可广泛分布于各种体液中，其含有的母细胞来源的蛋白质、核酸等物质不仅能反映来源细胞的生理状态，还可能在生理和疾病状态下的细胞间通讯过程中发挥重要作用。本文主要介绍尿外泌体的生物学特性及其可作为肾脏疾病的新兴生物学标志物、干预治疗目标和靶向治疗载体的潜力，概述目前存在的问题及展望该液体活检的临床应用前景。

尿外泌体；肾脏疾病；液体活检；生物学标志物；靶向治疗载体

ActaAcadMedSin，2016,38(4)：464-469

虽然外泌体被发现至今已有30多年，但尿外泌体的研究历史仅有短暂的10年，将其应用在肾脏疾病诊疗方面的研究尚处于起步阶段。随着分子检测技术的不断发展，近年研究发现，外泌体内载的RNA和蛋白质不仅可以反映来源细胞的生物学信息，还可以体现来源细胞的生理病理状态，并且参与泌尿系统微环境中细胞间的信息交流，与肾脏疾病发生发展相关，可以成为潜在的肾脏疾病的生物标志物、干预介导的目标[1]和未来靶向治疗[2]的载体。本文主要综述尿外泌体与肾脏疾病的研究进展。

外泌体的生物学特性

外泌体的起源及分泌外泌体是一种直径30～100 nm、具有双层质膜结构的囊泡，由细胞通过胞吐作用主动释放到细胞外的微环境中。1987年Johnstone等[3]首次在网织红细胞中发现并报道了外泌体。此后的研究发现外泌体可由树突细胞、肿瘤细胞、成纤维细胞等多种细胞释放分泌，并广泛存在于尿液[4]、外周血、唾液、腹水、羊水、乳汁、脑脊液等各种体液中[5- 7]，曾一度被认为是一种细胞的废弃物。然而近几年，随着分子检测技术的不断发展，科学家们发现外泌体表面富含胆固醇、神经鞘磷脂、神经酰胺等脂类物质，其内载有大量的母细胞来源蛋白质、mRNA、miRNA等生物信息[8]，在细胞通讯和组织微环境中具有重要的作用。这些发现重新点燃了人们对外泌体的关注。以外泌体为代表的体液活检不仅能够检测异常细胞、蛋白质、核酸和母细胞来源的相关信息，还能避免组织活检的创伤性及穿刺手术潜在的并发症风险，被麻省理工大学科技论坛评为“2015年度十大突破之一”。

在细胞内，外泌体主要经过核内体途径生成。当细胞经胞吞作用将外源性抗原吞入形成早期核内体后，随后早期核内体囊膜向内出芽形成管腔状囊泡，并选择性地分拣细胞质内的蛋白及脂质成分，形成晚期核内体，即为具有动态亚细胞结构的多囊体[8]。多囊体是真核细胞重要的蛋白运输与分拣中心，与信号传导、胞质分裂、基因沉默、自噬、病毒出芽等过程密切相关[9]。细胞内多囊体的去向主要有3个方面：(1)接受细胞质中的大分子和囊泡结构，形成内涵体，与溶酶体融合后使内载物降解；(2)直接与溶酶体结合后降解其内载物；(3)以钙离子依赖的方式与细胞膜融合，将其内部所包含的多个囊泡结构释放至细胞外基质中，即形成外泌体[8]。

尿外泌体的来源及分离方法现通过蛋白质组学等方法已证实几乎所有的肾脏固有细胞均可分泌外泌体。通过透射电镜可直接观察到大鼠肾组织的足细胞、近端小管上皮细胞、髓袢升支及降支小管上皮细胞、集合管主细胞和闰细胞均有多囊体和外泌体的存在[10]。另外，泌尿系统的前列腺和膀胱等器官固有细胞也分泌外泌体[11]。通过蛋白质组学分析进一步验证了尿外泌体还携带母细胞来源的标志蛋白，如肾组织中足细胞的顶端膜蛋白Podocalyxin、平足蛋白和肾母细胞瘤基因蛋白- 1(Wilm’s tumor- 1，WT- 1)；近曲小管的钠氢交换蛋白3、钠-葡萄糖协同转运蛋白- 1/2、水通道蛋白- 1；髓袢升支粗段的钠钾氯协同转运蛋白2；远曲小管的Na-Cl同向转运体蛋白和集合管的水通道蛋白2等蛋白[12]。另有研究显示尿液中存在部分“跨肾”的尿外泌体miRNA，它们来源于泌尿道之外的细胞，经血液循环通过肾脏，最终以尿外泌体形式排出[13]。尿外泌体的双层膜结构将内载物与外界尿液中大量的核糖核酸酶相隔绝，稳定地保护了母细胞来源的基因、蛋白、抗原及抗体等相关信息。因此，尿外泌体不仅具备作为泌尿道疾病诊治的新型分子生物标志物的潜力，还反映泌尿道外母细胞的生理病理状态。

尿外泌体是由Pisitkun等[14]首次从尿液中通过两步超速离心法分离纯化获得的。随着研究技术及手段的不断成熟，近年可通过超速离心法、超滤法、色谱法、磁珠法和一些试剂盒提取分离尿外泌体[15]，上述方法各有利弊，但仍无一种方法能够同时保证外泌体的含量、纯度及生物学活性。截至目前，业界对尿外泌体的分离、富集和纯化尚无统一的标准，国际上公认最经典的分离方法是以差异离心为原理的超速离心法，该方法依次清除细胞与细胞碎片，最后沉淀尿外泌体达到分离、富集的目的，但因为每次处理的样本量较小，时间较长，并且依赖昂贵的超高速离心机，在临床上较难推广应用。后期出现通过滤过膜分离的超滤法需要考虑膜的孔径范围和尿外泌体在滤过膜上堵塞堆积造成损失的情况；另外使用试剂盒虽然可大大缩短分离提取的时间，但其处理的样本量相当有限，对浓缩前的预处理条件有一定的要求，价格也比较昂贵。这些方法学的优缺点为针对研究对象和目的如何更好地选择收集尿外泌体的方法学带来更多的思考。

尿外泌体与肾脏疾病的研究进展

人类尿外泌体包含肾脏来源母细胞的相关特异性蛋白质和核酸物质，提示其具有肾脏疾病的生物标志物、干预介导的目标[1]和未来靶向治疗[2]载体的潜在临床价值。同时，相对于其他体液，尿液具有取样安全简单、样本量大且无创的优点，所以尿外泌体对泌尿系统疾病的早期诊断、治疗和监测靶点以及疾病的机制研究具有重大的前景。

尿外泌体作为肾脏疾病的生物标志物近年尿外泌体相关研究筛选出了大量的肾脏疾病相关候选生物标志物，与尿外泌体相关的新型生物学标志物可能与肾脏结构和功能损害相关，主要集中在急性肾损伤、各种肾小球及肾小管和多囊肾等疾病。

在急性肾损伤方面急性肾损伤动物模型研究显示，尿外泌体的胎球蛋白-A[16]、活化转录因子3[17- 18]和足细胞骨架巢蛋白[19]在损伤早期(2～6 h)即出现高表达，比常规的血肌酐提前(18～48 h)出现明显改变；另外，水通道蛋白- 1[20]及钠氢交换体[21]在早期(6～48 h)明显下降，比传统指标钠排泄分数及尿视黄醇结合蛋白具有更高的敏感性和特异性。上述结果均在临床急性肾损伤患者的尿液中得到验证，其中活化转录因子3仅表达在急性肾损伤患者的尿外泌体中，提示其具有作为特异性标志物的前景。

在肾小球疾病方面尿外泌体内载有肾小球足突细胞损伤状态的标志物，如肾母细胞瘤WT- 1基因[17]。WT- 1在局灶节段性肾小球硬化动物模型的尿外泌体中表达增高，并早于蛋白尿出现。同样，足细胞标记蛋白顶端膜蛋白Podocalyxin在IgA肾病[22]及糖尿病肾病[23]患者尿外泌体中升高的幅度明显。研究表明IgA患者的尿外泌体中miRNA变化(miR- 200a、miR- 200b、miR- 429[24]的丰度减少及miR- 146、miR- 155[25]的丰度增高)、糖尿病肾病患者尿外泌体中miR- 192、微小病变患者及局灶节段性肾小球肾炎患者尿液中的miR- 200水平变化均与疾病的严重程度呈明显相关性。另有研究通过检测患者尿外泌体中与足细胞功能和结构相关的B7- 1和NPHS1基因的表达程度区分不同病理类型的肾小球疾病，可有助于鉴别微小病变和局灶节段性肾小球硬化[26]。

在肾小管疾病方面尿外泌体在肾小管通道损伤[27- 28]或突变缺失相关的家族性高钾性高血压患者[29]、Bartter[11]和Gitelman综合征[30]等疾病诊断方面均显示能提高疾病早期诊断率的优势。在经典肾小管酸中毒V-ATPase B1基因敲除小鼠模型研究中显示，尿液外泌体与肾组织中的V-ATPase B1 mRNA和水通道蛋白- 2 mRNA的表达趋势是平行的，具有相关一致性[10，31]。另有研究显示大鼠尿外泌体中水通道蛋白- 2的蛋白含量可以受到加压素和尿液pH值的调节作用[32]。另外，在肾缺血再灌注损伤大鼠模型研究中证实，急性损伤早期观察到的尿外泌体中水通道蛋白- 1含量的下降与肾组织的分泌和表达量下降有关[20]。上述研究进一步支持了尿液外泌体所携带的信息能够反映肾脏的病理生理变化的观点，具有无创性且取材方法简单的优点。

在其他肾脏疾病方面尿外泌体携带的多囊蛋白[33]及胱氨酸、ADP核糖基化类似因子[34]等信息对参与多囊肾疾病发生发展的病理过程、相关病因及诊断和评估病情程度有重要的提示作用。另外，尿外泌体内的miRNA组还可以提示肾脏的代谢活动，有研究证实尿外泌体内miRNA参与了高血压发病相关信号通路中重要蛋白质的调控，并有利于诊断鉴别盐敏感性高血压[35]。有研究显示尿外泌体来源的噻嗪类敏感性Na-Cl同向转运体蛋白、前列腺蛋白(可激活ENaC的活性)、水通道蛋白- 2蛋白表现出明显的昼夜节律表达变化，并且与循环中肾素-血管紧张素醛固酮系统相关激素的表达趋势平行[36]。笔者团队前期研究已证实正常大鼠的血压、尿钠排泄、肾组织的生物钟基因及钟控基因Na-Cl同向转运体蛋白及ENaC的mRNA呈现“昼低夜高”的节律变化[37]，在肾远曲小管受激素影响的两个重要转运体和通道Na-Cl同向转运体蛋白和ENaC的活性具有昼夜节律表达规律，能够节律性表达调节肾脏水钠平衡和血压节律[38]。提示尿外泌体可作为一个良好的肾脏生物钟系统昼夜节律诊断与监测的生物标志物，为人类血压节律和肾脏时间生物学研究提供新的媒介。

尿外泌体作为肾脏疾病的干预介导目标和靶向治疗载体

近年来，外泌体新兴的靶向治疗载体的作用在肿瘤治疗等领域有了新进展，肾脏领域相关研究也有新的发现。

外泌体干预介导靶细胞的方式外泌体可以介导细胞间的信号传导，主要通过细胞表面配体直接刺激受体细胞、与靶细胞的胞膜附着或融合、内陷胞吞作用转移其所携带的母细胞来源信息，从而完成细胞微环境的信号传导信息通讯过程[39]，也可通过选择性包裹mRNA和miRNA并转运进入靶细胞，影响下游通路的改变，从而发挥生物学效应[40]。

外泌体在肿瘤转移微环境形成及为转移做准备过程的关键事件中发挥重要作用。例如，乳腺癌的小鼠模型中，癌细胞来源外泌体中的miR- 181c可以下调基因PDPK1，发挥聚集肌动蛋白进而破坏血脑屏障的作用，从而推测这可能是乳腺癌患者通过血脑屏障造成肿瘤脑转移而造成死亡的分子机制之一[41]；黑色素瘤来源的外泌体和毛细血管壁之间的互动可引起血管通透性改变，有助于肿瘤细胞从血管中逃逸，进入下一个新位点。另外，有研究提示外泌体可促进肿瘤发生器官特异性转移，外泌体的整合素类型决定了其倾向性的聚集黏附于相应配体的器官细胞中，并且外泌体内含物会引起靶器官的环境改变进而为癌症细胞的转移奠定基础[42]。该研究同时显示，转移到肺部的乳腺癌细胞的外泌体能把另一类常发生骨转移的肿瘤细胞重定向到肺部。这些研究扩展了外泌体在肿瘤器官特异性转移的作用，但肿瘤转移的分子通路还受到众多因素影响，如何将其转化为临床干预治疗手段尚需后续更充分的研究证实。

尿外泌体在肾脏疾病中的治疗应用在肿瘤领域中了解到外泌体具有干预介导及靶向治疗的潜力，越来越多研究提示尿外泌体在肾脏疾病的治疗方面也具有可观的前景。

在急性肾损伤动物模型和细胞研究中均显示，干细胞来源的外泌体可以改善由长春新碱或顺铂导致的肾小管细胞凋亡，促进肾小管形态和功能的恢复；并且荧光标记的外泌体仅特异性的沉积在AKI小鼠的肾小管细胞，健康对照小鼠的肾小管并未捕获到相应荧光，预示着外泌体治疗也许存在着一定靶向性[43]。在缺血再灌注损伤动物研究中同样也证实干细胞来源外泌体可通过抑制细胞凋亡和刺激小管上皮细胞增殖发挥肾脏保护作用[44]。

另有研究提示尿液来源干细胞外泌体具有防治1型糖尿病大鼠肾脏并发症的作用，使用人尿液来源的干细胞外泌体连续12周尾静脉注射给链脲霉素诱导的糖尿病肾病大鼠，随后出现尿量和尿白蛋白排泄减少的情况，同时肾组织病理提示系膜细胞增生情况得到改善；在体外高糖培养的足细胞中使用上述外泌体进行处理，可改善细胞凋亡的现象，并证实其可能是通过caspase- 3途径介导足细胞和肾小管上皮细胞的凋亡[2]。干细胞是目前糖尿病肾病新治疗法的主要候选者，这一研究提示干细胞来源的外泌体为肾脏疾病的治疗提供了一个新思路。

存在的问题与展望

尽管尿外泌体体现出的独特优点使其逐渐走进了肾脏病学者的视野，但同时相关的研究也提示存在居多的问题与挑战。虽然尿外泌体来源的尿液样本量取材可比其余细胞上清或体液充足，但尿液的成分复杂，并存在个体差异性，同时尿外泌体的提取受到尿液中生理性存在大量的Tamm-Horsfall 蛋白的干扰。如果尿液中存在高丰度的Tamm-Horsfall蛋白或病理性的大量尿蛋白，会增加尿外泌体的提取分离复杂性，从而影响后续的分析。此外，关于尿液标本的收集、预处理、保存等流程尚缺较统一的观点，针对尿外泌体的分离、富集和纯化以及对其成分的定量和校正方法也需要制定一致认可的标准方法。

综上，虽然尿外泌体的研究史仍然处在初期的前10年阶段，但外泌体在其余领域的相关研究提示进一步深入探索尿外泌体可在肾脏领域突破固有思维，更全面地理解尿外泌体在肾脏生理与病理状态下可能发挥的作用机制，为肾脏疾病的诊断和治疗带来更多的期待和新的突破。与此同时，将尿外泌体广泛应用于临床尚需要解决完善现阶段存在的问题，最大程度地避免因为前期分离处理尿外泌体造成误差而影响后续分析。尿外泌体动态、稳定地携带了肾脏固有细胞来源的相关核酸和蛋白质等生物学信息，并具有可无创性监测的特点，使得其具备成为肾脏疾病防治的生物标志物、未来干预介导目标和靶向治疗载体的潜力，具有研究和应用的实际价值。

[1]van Balkom BWM，Pisitkun T，Verhaar MC，et al. Exosomes and the kidney： prospects for diagnosis and therapy of renal diseases[J]. Kidney Int，2011，80(11)：1138- 1145.

[2]Jiang Z，Liu Y，Niu X，et al. Exosomes secreted by human urine-derived stem cells could prevent kidney complications from type Ⅰ diabetes in rats[J]. Stem Cell Res Ther，2016，7(1)：24.

[3]Johnstone RM，Adam M，Hammond JR，et al. Vesicle formation during reticulocyte maturation. Association of plasma membrane activities with released vesicles (exosomes)[J]. J Biol Chem，1987，262(19)：9412- 9420.

[4]Pisitkun T，Shen R，Knepper MA. Identification and proteomic profiling of exosomes in human urine[J]. P Natl Acad Sci USA，2004，101(36)：13368- 13373.

[5]Stoorvogel W，Kleijmeer MJ，Geuze HJ，et al. The biogenesis and functions of exosomes[J]. Traffic，2002，3(5)：321- 330.

[6]Simons M，Raposo G. Exosomes-vesicular carriers for intercellular communication[J]. Curr Opin Cell Biol，2009，21(4)：575- 581.

[7]Trams EG，Lauter CJ，Salem NJ，et al. Exfoliation of membrane ecto-enzymes in the form of micro-vesicles[J]. Biochim Biophys Acta，1981，645(1)：63- 70.

[8]Kowal J，Tkach M，Théry C. Biogenesis and secretion of exosomes[J]. Curr Opin Cell Biol，2014，29(1)：116- 125.

[9]Hanson PI，Cashikar A. Multivesicular body morphogenesis[J]. Annu Rev Cell Dev Bi，2012，28(1)：337- 362.

[10]Miranda KC，Bond DT，Mary MK，et al. Nucleic acids within urinary exosomes/microvesicles are potential biomarkers for renal disease[J]. Kidney Int，2010，78(2)：191- 199.

[11]Gonzales PA，Pisitkun T，Hoffert JD，et al. Large-scale proteomics and phosphoproteomics of urinary exosomes[J]. J Am Soc Nephrol，2008，20(2)：363- 379.

[12]Erdbrugger U，Le TH. Extracellular vesicles in renal diseases： more than novel biomarkers?[J]. J Am Soc Nephrol，2015，27(1)：12- 26.

[13]Melkonyan HS，Feaver WJ，Meyer E，et al. Transrenal nucleic acids： from proof of principle to clinical tests[J]. Ann Ny Acad Sci，2008，1137(1)：73- 81.

[14]Pisitkun T，Shen R，Knepper MA. Identification and proteomic profiling of exosomes in human urine[J]. P Natl Acad Sci USA，2004，101(36)：13368- 13373.

[15]Wang D，Sun W. Urinary extracellular microvesicles： isolation methods and prospects for urinary proteome[J]. Proteomics，2014，14(16)：1922- 1932.

[16]Zhou H，Pisitkun T，Aponte A，et al. Exosomal fetuin-A identified by proteomics： a novel urinary biomarker for detecting acute kidney injury[J]. Kidney Int，2006，70(10)：1847- 1857.

[17]Zhou H，Cheruvanky A，Hu X，et al. Urinary exosomal transcription factors，a new class of biomarkers for renal disease[J]. Kidney Int，2008，74(5)：613- 621.

[18]Chen H，Lai P，Lan Y，et al. Exosomal ATF3 RNA attenuates pro-inflammatory gene MCP- 1 transcription in renal ischemia-reperfusion[J]. J Cell Physiol，2014，229(9)：1202- 1211.

[19]Zhang W，Zhang L，Chen Y，et al. Identification of nestin as a urinary biomarker for acute kidney injury[J]. Am J Nephrol，2014，39(2)：110- 121.

[20]Sonoda H，Yokota-Ikeda N，Oshikawa S，et al. Decreased abundance of urinary exosomal aquaporin- 1 in renal ischemia-reperfusion injury[J]. Am J Physiol Renal Physiol，2009，297(4)：F1006-F1016.

[21]Bertani T，Poggi A，Pozzoni R，et al. Adriamycin-induced nephrotic syndrome in rats： sequence of pathologic events[J]. Lab Invest，1982，46(1)：16- 23.

[22]Asao R，Asanuma K，Kodama F，et al. Relationships between levels of urinary podocalyxin，number of urinary podocytes，and hstologic injury in adult patients with IgA nephropathy[J]. Clin J Am Soc Nephrol，2012，7(9)：1385- 1393.

[23]Hara M，Yamagata K，Tomino Y，et al. Urinary podocalyxin is an early marker for podocyte injury in patients with diabetes： establishment of a highly sensitive ELISA to detect urinary podocalyxin[J]. Diabetologia，2012，55(11)：2913- 2919.

[24]Wang G，Kwan BC，Lai FM，et al. Expression of microRNAs in the urinary sediment of patients with IgA nephropathy[J]. Dis Markers，2010，28(2)：79- 86.

[25]Wang G，Kwan BC，Lai FM，et al. Elevated levels of miR- 146a and miR- 155 in kidney biopsy and urine from patients with IgA nephropathy[J]. Dis Markers，2011，30(4)：171- 179.

[26]Navarro-Munoz M，Ibernon M，Perez V，et al. Messenger RNA expression of B7- 1 and NPHS1 in urinary sediment could be useful to differentiate between minimal-change disease and focal segmental glomerulosclerosis in adult patients[J]. Nephrol Dial Transpl，2011，26(12)：3914- 3923.

[27]Abdeen A，Sonoda H，El-Shawarby R，et al. Urinary excretion pattern of exosomal aquaporin- 2 in rats that received gentamicin[J]. Am J Physiol Renal Physiol，2014，307(11)：F1227-F1237.

[28]du Cheyron D，Daubin C，Poggioli J，et al. Urinary measurement of Na+/H+exchanger isoform 3 (NHE3) protein as new marker of tubule injury in critically ill patients with ARF[J]. Am J Kidney Dis，2003，42(3)：497- 506.

[29]Zhou Q，Li M，Wang X，et al. Immune-related microRNAs are abundant in breast milk exosomes[J]. Int J Biol Sci，2012，8(1)：118- 123.

[30]Joo KW，Lee JW，Jang HR，et al. Reduced urinary excretion of thiazide-sensitive Na-Cl cotransporter in Gitelman syndrome： preliminary data[J]. Am J Kidney Dis，2007，50(5)：765- 773.

[31]Paunescu TG，Russo LM，Da Silva N，et al. Compensatory membrane expression of the V-ATPase B2 subunit isoform in renal medullary intercalated cells of B1-deficient mice[J]. Am J Physiol Renal Physiol，2007，293(6)：F1915-F1926.

[32]Street JM，Birkhoff W，Menzies RI，et al. Exosomal transmission of functional aquaporin 2 in kidney cortical collecting duct cells[J]. J Physiol，2011，589(24)：6119- 6127.

[33]Hogan MC，Bakeberg JL，Gainullin VG，et al. Identification of biomarkers for PKD1 using urinary exosomes[J]. J Am Soc Nephrol，2015，26(7)：1661- 1670.

[34]Hogan MC，Manganelli L，Woollard JR，et al. Characterization of PKD protein-positive exosome-like vesicles[J]. J Am Soc Nephrol，2009，20(2)：278- 288.

[35]Gildea JJ，Carlson JM，Schoeffel CD，et al. Urinary exosome miRNome analysis and its applications to salt sensitivity of blood pressure[J]. Clin Biochem，2013，46(12)：1131- 1134.

[36]Castagna A，Pizzolo F，Chiecchi L，et al. Circadian exosomal expression of renal thiazide-sensitive NaCl cotransporter (NCC) and prostasin in healthy individuals[J]. Proteomics Clin Appl，2015，9(5- 6)：623- 629.

[37]Zhang R，Mou L，Li X，et al. Temporally relationship between renal local clock system and circadian rhythm of the water electrolyte excretion[J]. Acta Acad Med Sin，2015，37(6)：698- 704.

[38]Solocinski K，Gumz ML. The circadian clock in the regulation of renal rhythms[J]. J Biol Rhythm，2015，30(6)：470- 486.

[39]van Balkom BWM，Pisitkun T，Verhaar MC，et al. Exosomes and the kidney： prospects for diagnosis and therapy of renal diseases[J]. Kidney Int，2011，80(11)：1138- 1145.

[40]Tomasoni S，Longaretti L，Rota C，et al. Transfer of growth factor receptor mRNA via exosomes unravels the regenerative effect of mesenchymal stem cells[J]. Stem Cells Dev，2013，22(5)：772- 780.

[41]Tominaga N，Kosaka N，Ono M，et al. Brain metastatic cancer cells release microRNA- 181c-containing extracellular vesicles capable of destructing blood-brain barrier[J]. Nat Commun，2015，6：6716.

[42]Hoshino A，Costa-Silva B，Shen T，et al. Tumour exosome integrins determine organotropic metastasis[J]. Nature，2015，527(7578)：329- 335.

[43]Bruno S，Grange C，Deregibus MC，et al. Mesenchymal stem cell-derived microvesicles protect against acute tubular injury[J]. J Am Soc Nephrol，2009，20(5)：1053- 1067.

[44]Gatti S，Bruno S，Deregibus MC，et al. Microvesicles derived from human adult mesenchymal stem cells protect against ischaemia-reperfusion-induced acute and chronic kidney injury[J]. Nephrol Dial Transplant，2011，26(5)：1474- 1483.

Advances in the Urinary Exosomes in Renal Diseases

CHEN Pei-pei，QIN Yan，LI Xue-mei

Department of Nephrology，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China

QIN YanTel：010- 69155058，E-mail：qinyanbeijing@126.com

Cells secrete around 30- 100 nm membrane-enclosed vesicles that are released into the extracellular spaceis termed exosomes(EXs). EXs widely present in body fluids and incorporated proteins，nucleic acids that reflect the physiological state of their cells of origin and they may play an important role in cell-to-cell communication in various physiological and disease processes. In this article we review the recent basic and clinical studies in urinary EXs in renal diseases，focusing on their biological characteristics and potential roles as new biological markers，intervention treatment goals，and targeted therapy vectors in renal diseases.However，some issues still exist；in particular，the clinical application of EXs as a liquid biopsy technique warrants further investigations.

urinary exosomes；renal diseases；liquid biopsy；biological markers；target therapy vector

国家自然青年科学基金(81100545)、北京市科委项目(D131100004713007、D09050704310901)和协和青年基金(3332016012)Supported by the National Natural Sciences Foundation for Young Scholar of China(81100545)，State Commission of Science Technology of Beijing(D131100004713007，D09050704310901)，and PUMC Youth Fund(3332016012)

秦岩电话：010- 69155058，电子邮件：qinyanbeijing@126.com

R446.12+2

A

1000- 503X(2016)04- 0464- 06

10.3881/j.issn.1000- 503X.2016.04.017

2016- 03- 07)