正电子分子靶向探针在乳腺癌疗效评估中的应用

夏晓天（综述）　兰晓莉（审校）　张永学（审校）

正电子分子靶向探针在乳腺癌疗效评估中的应用

夏晓天（综述）兰晓莉（审校）张永学（审校）

乳腺肿瘤；治疗结果；正电子发射断层显像术；分子探针；综述

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，2014年北美20万以上的女性初诊发现乳腺癌[1]，中国乳腺癌的发病率已跃居女性恶性肿瘤首位[2]。尽管大部分乳腺癌患者预后较好，但仍有部分患者发生转移，5年生存率仅为24%[1,3]。如何对乳腺癌疗效进行早期及有效的评估对患者的生存及预后均有重要意义。

近十几年来，核素功能成像显著提高了对乳腺癌各项生物学过程的认识能力，特别是PET显像的出现，为从分子及细胞水平及时、无创、准确地诊断乳腺癌和评估乳腺癌疗效提供了可能。乳腺癌PET显像分子探针得到极大的发展和丰富，而其中针对代谢、受体、细胞增殖等方面的正电子显像剂已趋于成熟，在临床上得到广泛应用，并在乳腺癌疗效评估中取得了一些成果，本文拟综述目前已有成果及其不足，展望未来发展。

1　葡萄糖代谢显像

目前最成熟的PET显像剂是18F-氟脱氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）。18F-FDG显像主要显示细胞的葡萄糖代谢活性，根据18F-FDG的摄取情况PET对于乳腺癌疗效评估具有导向性作用。

18F-FDG PET已广泛用于乳腺癌新辅助化疗方案的设计中，并能够有效预测疗效，达到改善患者生存质量的目的[4]。Mghanga等[5]的一项纳入15篇论文、745例病例的荟萃分析显示，18F-FDG PET能够在新辅助化疗中早期评估疗效，其灵敏度和特异度分别达80.5%和78.8%（95% CI分别为75.9%～84.5%、74.1%～83.0%）；在新辅助化疗进行1个疗程、2个疗程后，18F-FDG PET对疗效预测的汇总灵敏度分别为78.2%（95% CI 73.8%～82.5%）及82.4%（95% CI 77.4%～86.1%），假阳性率分别为11.2%及19.3%。上述结果表明，18F-FDG PET显像可以在新辅助化疗中早期、准确地预测疗效。

Gebhart等[6]的一项国际性多中心前瞻性研究应用影像手段评估拉帕替尼及曲妥单抗对进展期乳腺癌患者的疗效，治疗前基线期、治疗后第2周、第6周进行18F-FDG PET显像，结果发现治疗后第2周与第6周2次18F-FDG摄取呈相关性（R2=0.81），即靶向治疗后第2周有效的患者在治疗第6周通常也显示为有效，表明18F-FDG PET显像可以在靶向治疗的早期预测疗效，而不用等到治疗中期或治疗结束。因此，18F-FDG PET显像作为一项不可或缺的生物学检测方法被纳入到今后的研究当中，为新辅助化疗及内分泌治疗方案的临床决策提供参考。

2　类固醇受体显像

约67%的乳腺癌的生长依赖于雌激素或孕激素或两者兼有。雌激素和孕激素的刺激作用是通过雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）调节介导的，ER和PR水平也是乳腺癌预后的重要影响因素，与受体阴性肿瘤相比，ER阳性或PR阳性通常表明肿瘤侵袭性较低、预后更好。

乳腺癌转移后ER、PR及人表皮生长因子受体-2（HER2）基因表达变化可达20%[7]。对于转移性或复发性乳腺癌，ER、PR及HER2状态可能发生改变。因此，对受体的变化进行准确、无创的评估，能更可靠地预测肿瘤对于治疗的响应情况。

2.1ER显像ER受体已经得到广泛研究，多种ER高亲和力、高特异性结合的放射性探针相继被开发出来，其中16α-18F-17β-雌二醇（16α-18F-17β-estradiol，18F-FES）是最佳的显像剂，已用于多中心临床试验中[8]。18F-FES通过受体配体结合可以显示肿瘤ER表达水平[9]，不仅可以显示乳腺癌原发及转移病灶（淋巴结、肺、骨及软组织转移灶），还可以显示正常子宫、良性及恶性子宫肌瘤[10]。使用18F-FES PET显像，显像剂在组织内的摄取程度与取新鲜组织进行免疫组化检测得到的ER表达水平有良好的相关性[11]。

乳腺癌患者体内ER表达水平会随着治疗发生变化，ER高表达与无表达之间可能发生转换，18F-FES可以通过测量肿瘤ER表达的标准化摄取值（SUV）来预测肿瘤是否对选择性ER调变剂或芳香化酶抑制剂等一线内分泌治疗药物有效[12]。对治疗有效的患者肿瘤显像呈阳性，SUV通常会较高；而18F-FES显像阴性患者则为ER低表达或无表达，强烈提示内分泌治疗不适用，因此使患者避免接受不必要的治疗所致的不良反应。

18F-FES PET显像目前存在的主要问题是，如何精准地划定SUV阈值以区分特异性与非特异性摄取，进而提高18F-FES的预测疗效，使其进一步开展多中心的治疗评估研究。另外，18F-FES主要经肝脏代谢并主要由胆道系统经肠道排泄，因此在肝、胆囊及肠道组织器官的摄取与ER水平并不相关。

2.2PR显像约67%的乳腺癌患者ER表达阳性，此类患者中50%以上PR为阳性。PR由雌激素相关基因调控表达，因此其表达对显示功能性ER旁路有指向性的作用[13]。同时，PR的状态可能比ER的状态与内分泌治疗有更好的相关性。ER阳性、PR阳性的肿瘤更可能从内分泌治疗中获益，而ER阳性、PR阴性的肿瘤内分泌治疗很可能无效[8]。

目前多种放射性分子探针对PR状态进行显像，其中18F-标孕酮衍生物（21-18F-fluoro-16α,17α-[(R)-(1'-α-furylmethylidene) dioxy]-19-norpregn-4-ene-3,20-dione，18F-FFNP）为最有前景的PR显像剂，能够特异性地与PR结合并具有较高的亲和力[14]。18F-FFNP人体显像中，FFNP显示出其药物安全性及放射性剂量安全性，肿瘤与正常乳腺组织18F-FFNP的摄取比显示，孕激素阳性的肿瘤显著高于阴性肿瘤（2.6± 0.9比1.5±0.3，P=0.001）[14]。Fowler等[15]的临床前研究显示，使用雌激素治疗SSM3乳腺癌荷瘤小鼠后显像发现18F-FFNP摄取增高，主要原因为该药物协同刺激了雌激素相关基因——孕激素基因表达。Linden等[8]的研究亦显示在使用他莫昔芬治疗进展期乳腺癌患者时，PR水平早期即可协同性增加。而在服用抗雌激素药物氟维司群后，18F-FFNP摄取会显著减低[15]。因此，未来的研究将着重针对乳腺癌抗雌激素治疗后患者，特别是部分雌激素水平减低的患者，应用18F-FFNP PET显像评估其治疗效果，与ER显像剂FES显像相结合，进一步提高18F-FFNP孕激素显像的临床应用价值。

2.3HER2受体显像HER2是酪氨激酶受体之一，在细胞生长及分化中具有重要作用，由HER2/neu基因编码。15%～20%的原发性乳腺癌患者HER2受体过表达，预后较差[16]。Ejlertsen等[17]的研究证明，HER2高表达患者与HER2低表达患者对于肿瘤治疗的响应完全不同。由于HER2表达变异性高达13%～30%[18]，如何在HER2靶向治疗期间监测HER2表达水平，对治疗方案的制订及疗效评估有重要意义[19]。

目前，64Cu-曲妥单抗、64Cu-DOTA-ZHER2:477、68Ga-ABY-002、89Zr-曲妥单抗等正电子显像剂已经用于无创性检测及评估乳腺癌HER2表达[20]。由于肝、肾摄取68Ga-ABY-002较高，使其用于乳腺癌监测肿瘤腹部转移的作用十分有限[21]。正电子药物89Zr标记曲妥单抗在临床前研究中显示出较高的图像质量，获得了良好的空间分辨率及灵敏度[22]。89Zr有较长的半衰期（78.4 h），一次注射可以获得7 d后显像结果。Dijkers等[23]的一项14例HER2阳性乳腺癌患者89Zr-曲妥单抗PET显像结果显示，注射药物5 d后显像仍能发现隐匿性转移病灶。这是首次将89Zr-曲妥单抗用于人体，PET显像结果清楚地显示出HER2阳性肿瘤，以及肝、肺、骨，甚至颅内转移灶。这一结果显示出良好的临床应用前景，89Zr-曲妥单抗为HER2靶向治疗患者提供了无创、实时的评估方式，为制订临床治疗决策提供了一项有效的参考指标。目前相关研究还在继续，或许89Zr-曲妥单抗将成为乳腺癌疗效评估中的重要部分。

3　细胞增殖

细胞增殖增加是肿瘤表达的标志，也是肿瘤行为学中关键性的特征之一。Ellis等[24]研究表明，乳腺癌早期化疗或内分泌治疗后细胞增殖状态的改变与预后有关，评估细胞增殖状态对于了解乳腺癌患者的疗效及预后至关重要。目前研究最多的是针对DNA合成时胸腺嘧啶代谢通路显像。细胞增殖最有前景的同位素标记药物是18F-胸腺嘧啶（3'-deoxy-3'-fluorothymidine，18F-FLT）。FLT由胸腺激酶-1磷酸化而成，由于18F-FLT在其3'端进行氟化，无法进一步参与DNA合成而在增殖的细胞中聚集。

Kenny等[25]研究显示，尽管肿瘤对于FLT的摄取通常低于FDG，但FLT更能提供早期治疗响应的信息。FLT的一个重要优点是其不在炎症反应中浓聚，而炎症正是与肿瘤治疗过程密切相关造成FDG显像假阳性结果的重要原因[8]。目前几项试验性研究已经开始使用FLT评估乳腺癌治疗后的早期反应[25]。美国加州大学的一项研究证明，在乳腺癌使用胞毒性化疗药物治疗1个疗程以后FLT即可以预示出肿瘤增殖的改变[26]。Pio等[26]选取14例早期或进展期乳腺癌患者，患者使用FLT在治疗开始前、第1个疗程结束后2周及全部化疗结束（或首次PET显像后1年）显像，结果显示在第1个疗程结束后FLT摄取改变即与乳腺癌肿瘤标志物CA27.29呈相关性（r=0.79，P=0.001）；且FLT摄取与末期CT测量肿瘤大小改变亦呈较高的相关性（r=0.74，P=0.01）。Kenny等[27]研究显示，对治疗有反应者与无反应者在治疗后6～12 d FLT摄取值有显著差异。然而，FLT在骨髓、肝脏及其他高增殖组织内具有生理性浓聚，这可能使其临床应用受到一定的限制[25]。

4　乏氧显像

缺氧在实体瘤中十分常见，部分出现于不受控制的细胞增殖及新生血管中。Karakashev等[28]研究表明，缺氧及其生物学标志物缺氧诱导因子（hypoxia-induced factor，HIF）与肿瘤细胞增殖、肿瘤转移、复发及治疗耐药性有着密切的相关性。低氧会引起ER阳性患者对抗雌激素药物及雌二醇的调节作用明显减低[29]。Generali等[30]研究显示，在使用乳腺癌新辅助化疗药来曲唑及与环磷酰胺联合治疗时HIF-1α水平增加会提高治疗的拮抗反应。上述结果均表明，缺氧可能与部分乳腺癌内分泌治疗无效有关。

目前临床应用最为广泛的乏氧显像剂是18F-氟米索硝唑（1-[2-nitro-1-imidazolyl]-2-hydroxy-3-fluoropropane，18FFMISO）PET显像[31]。Cheng等[29]的一项研究分析了ER阳性的乳腺癌患者，使用18F-FMISO PET/CT进行基线及内分泌治疗后显像以预测治疗效果，对16例ER阳性乳腺癌患者的33个病灶进行分析，采用4 h肿瘤/本底≥1.2作为临界值，结果显示对肿瘤转移与肿瘤部分缓解的预测值分别高达88%及100%。

既往研究证实，18F-FMISO可以在体评估肿瘤缺氧，但是临床广泛使用的肿瘤/本底≥1.2界定肿瘤乏氧显像时对比度有限，制约了其在临床肿瘤学中的应用。另外，组织器官PO2需低于2～3 mmHg（2.6×10-3～4.0×10-3）才会引起实质性的滞留[32]，细胞代谢至少2 h才能获得图像，往往还要进一步延长时间才能使18F-FMISO从正常组织中清除。新型18F标记硝基咪唑类放射性药物也在不断研究中，如具有较好的血清代谢的18F-硝基咪唑阿糖胞苷[33]在不久的将来也可能应用于乳腺癌疗效评估。

5　氨基酸转运

细胞恶变增加了其对营养的摄取、蛋白质的合成及细胞分裂，上述过程均会增加对氨基酸的需求，从而导致氨基酸转运增加。目前临床最常用的PET氨基酸转运显像剂是L-甲基-11C-甲硫氨酸（L-methyl-11C-methionine，11C-MET）。

11C-MET摄取与乳腺癌分级具有相关性。Lindholm等[34]采用11C-MET PET评估进展期乳腺癌患者，结果证明11C-MET可以在1个或多个疗程后评估治疗效果。13例（26个转移灶）进展期乳腺癌患者（肺/胸膜、淋巴结、软组织或骨转移）综合化疗第1个周期之前和之后或短期内分泌治疗前后进行11C-MET PET显像，通过测量转移灶SUV值改变对疗效进行评估。治疗有效的病灶在化疗后SUV值显著下降（30%～54%，P＜0.05），而治疗无响应的病灶SUV轻度下降（11%～13%）/维持不变（±8%）或摄取增高（13%～23%），差异无统计学意义（P＞0.05）。

然而，正常情况下11C-MET可以在胰腺、肝脏及骨髓中摄取[35]，这对其进一步用于乳腺癌疗效评估造成一定的限制。11C的半衰期进一步限制了11C-MET PET在肿瘤显像中的应用，也因此刺激了18F标记氨基酸的开发与评估。部分临床及临床前研究使用18F标记色氨酸衍生物及其他氨基酸转运物18F-氨基氟苯基戊酸用于头颈部肿瘤成像，甚至用于乳腺癌模型显像，并取得了较大的进展[36]。

6　结束语

本文回顾分析了一系列用于乳腺癌疗效评估的PET显像剂，这些分子探针针对不同的作用靶点，对乳腺癌治疗效果的评估在细胞及分子层面进行了无创显示，为临床精准的诊断、治疗方案的选择、辅助药物的研发提供了更多的依据。目前尚无一种正电子靶向探针能替代18F-FDG，其对乳腺癌的新辅助化疗以及内分泌治疗效果评估已经广泛用于新药鉴定及认证中，是应用最为广泛的正电子药物。然而，18F-FDG也是一种非特异性显像剂，对于乳腺癌与其他肿瘤的评估无特异性的优势，使得其他靶向显像剂在乳腺癌的疗效评估中开始逐步应用。研究较为广泛的是ER显像剂18F-FES，能较为准确地反映治疗前及治疗中患者体内ER水平，以此预测内分泌治疗的效果。与18F-FES类似的还有孕激素与HER2受体显像剂、18F-FFNP与64Cu-曲妥单抗。尽管这些受体显像剂对于相应受体阳性患者治疗方案的制订具有较好的指导作用，但是此类显像剂在体内的代谢特点使其应用受到一定的限制。细胞增殖状态与乳腺癌化疗及内分泌治疗预后有关，18F-FLT显像较FDG更能早期反映乳腺癌对于治疗响应的信息，与FDG相比，18F-FLT炎症反应不摄取，大大减少了炎症相关假阳性的发生。乏氧显像与氨基酸转运体用于乳腺癌的疗效评估应用处于初期阶段，大部分还在临床前研究，个别临床研究虽然取得了一定的成效，但仍有较多问题有待解决。

正电子分子靶向药物经过数十年的发展已经取得了重大进步，与乳腺超声及乳腺MRI等常规治疗评估的影像学检查一起为乳腺癌患者提供更多的信息[37]，为改善乳腺癌患者生存率、提高乳腺癌患者的生存质量做出努力。未来正电子药物必将进一步提高显像剂的靶向性，减少非靶组织对于显像剂的摄取，从而提高靶与非靶比值，提供更高的图像质量，为临床无创、实时、准确地预测疗效、改善预后提供参考。同时，在分子影像分析探针构建这一领域的大力研发与应用，不仅为乳腺癌，也将为其他严重威胁人类健康的恶性肿瘤的诊断与治疗带来更多、更有价值的信息，具有更为广阔的临床应用前景。

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（本文编辑张春辉）

10.3969/j.issn.1005-5185.2016.10.020

R737.9；R730.44

国家自然科学基金项目（30970853，81071200）；湖北省自然科学基金杰出青年基金项目（2010CDA094）。

华中科技大学同济医学院附属协和医院核医学科湖北武汉430022

兰晓莉E-mail: hzslxl@163.com

2016-04-20

2016-07-23