白细胞介素21的免疫调节功能及其在血液肿瘤中的作用探讨

赵凤娥（驻马店市西平县人民医院，河南 驻马店 463900）



白细胞介素21的免疫调节功能及其在血液肿瘤中的作用探讨

赵凤娥
（驻马店市西平县人民医院，河南 驻马店 463900）

【摘要】IL-21（白细胞介素21）属于免疫系统调节因子，其在抗肿瘤、免疫调节中的作用成为临床重点研究内容。相关研究显示IL-21对多种肿瘤均能起到抗肿瘤效果，在临床中得到应用。本文主要分析白细胞介素21的免疫调节功能及其在血液肿瘤中的作用。

【关键词】IL-21；血液肿瘤；免疫调节

最近几年以来，IL-21的抗肿瘤以及免疫调节作用得到人们认可。IL-21免疫调节以对DC（树突状细胞）、NK细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞调节为主要表现，在不同类型血液肿瘤中均能起到一定调节作用，IL-21具有抗白血病作用；能对B-CLL（B细胞慢性淋巴细胞性白血病）细胞凋亡起到直接或者是间接诱导；可诱导MM（多发性骨髓瘤）细胞生长。

1 IL-21　免疫调节功能

1.1 IL-21对于T淋巴细胞免疫调节：IL-21能对T淋巴细胞增殖产生促进作用，同时对CD8+CTL（细胞毒T淋巴细胞）作用较强，可增加CTL颗粒酶B与穿孔素分泌。相关研究发现，IL-21主要是通过加强杀伤肿瘤细胞毒性，提升CTL增殖，进而起到抗白血病作用［1］。此外，IL-21能促进细胞因子形成、加强NKT细胞活化，使其生存得以延长，NKT细胞胞质颗粒表达明显增加。

1.2 IL-21对B淋巴细胞免疫调节：IL-21对B淋巴细胞的作用，能对其类型转换、抗体产生、分化以及增值起到促进作用。不同情况下，IL-21对于B细胞呈现也存在一定差异。对于静止B淋巴细胞，IL-21可诱导其凋亡，这一作用主要是经对下游抗凋亡因子调节所引起的，在这一机制作用下，IL-21能对B细胞性血液肿瘤细胞凋亡产生诱导，进而起到抗血液肿瘤效果。IL-21不但会对B淋巴细胞增殖产生影响，同时也会对其功能产生影响，即对其抗体产生影响。Christian W［2］研究显示，IL-21能对IgG产生起到促进作用，对IgE形成进行抑制。这对于肿瘤治疗以及免疫调节有着重要作用。

1.3 IL-21对于DC免疫调节：IL-21能促进单个骨髓核细胞与DC之间的分化，但与IL-15、IL-4促DC成熟作用有所差异，IL-21会对促DC成熟产生抑制。IL-21在单个骨髓核细胞分化产生作用而形成的DC，表型一般属于非成熟细胞表型［3］。在受到LPS或者是抗原刺激后，于IL-21作用下所形成的DC，仍就为非成熟表型，无法对特异性T淋巴细胞增殖产生促进作用。对于LPS活化而形成的DC功能，IL-21可产生抑制。同时IL-21能对前炎性因子正常释放起到抑制作用。

1.4 IL-21对NK细胞免疫调节：在抗肿瘤免疫中，NK细胞为第一道屏障，对于抗血液肿瘤有着重要作用［4］。NK细胞关键效应分子为Fas配体、IFN-γ、穿孔素。IL-21主要是经活化STAT3对NK细胞产生作用，同时通过STAT3途径，IL-21能在不同血液系统肿瘤中均发挥一定的作用。IL-21可对NK细胞功能、增殖进行调节，有利于NK细胞成熟。通过IL-21协同作用能使NK细胞受体表达上调，使得NK细胞毒作用增强，使其抗血液肿瘤作用得到充分发挥。

2 IL-21　在抗血液肿瘤中作用

2.1 白血病：通常细胞因子所诱导的CIK细胞（杀伤细胞），具有NK细胞非MHC限制性杀瘤特点以及T细胞抗肿瘤活性特点，在血液肿瘤患者的免疫治疗中有着十分重要的意义。John S［5］等对IL-21在单个核细胞培养中发现，IL-21能促进CIK细胞产生，抗肿瘤活性明显增强。同时在IL-21影响下，使得培养上清IFN-γ蛋白表达、CIK细胞IFN-γRNA表达增强，这表明IL-21能促进IFN-γ产生，在加强IFN-γ表达同时使其抗白血病作用得以增强。

2.2 多发性骨髓瘤：在多发性骨髓瘤中，IL-21的作用以加强骨髓瘤细胞生长为主要表现。Eskelund C等在体外实验中发现，IL-21在24种人骨髓瘤细胞株中，对于9种骨髓瘤细胞株集落形成均能起到促进作用，有利于骨髓瘤细胞生长。IL-21在CD45-骨髓瘤细胞系中介导集落形成需要Akt/PI3K途径、Erk/MAPK途径、JAK/STAT途径的共同参与。IL-21能对骨髓瘤细胞自分泌IGF-1（胰岛素样生长因子-1）产生促进，对集落形成进行诱导。由此可见，通过对IGF-1R的抑制，对多发性骨髓瘤患者采取治疗是一项新方法。

2.3 B细胞慢性淋巴细胞白血病：IL-21能对B细胞慢性淋巴细胞白血病细胞凋亡产生诱导，进而起到抗B细胞慢性淋巴细胞白血病肿瘤作用，还能对NK细胞于Treg的调节起到间接抗肿瘤作用。大部分研究显示，多数CLL细胞，其表面IL-21R-α表达同凋亡前体蛋白Bim表达上调、STAT1酪氨酸磷酸化以及淋巴细胞凋亡有着密切联系，尤其是Bim表达上调［6］。B细胞慢性淋巴细胞白血病细胞在经CD40活化以后，对于IL-21所产生的促凋亡作用敏感性同Bid表达与IL-2表达有着直接联系。所以，CD40对于IL-21作用发挥有着重要作用。IL-21能将JAK3、JAK1激活，进而起到抗血液肿瘤作用。

2.4 淋巴瘤：对于NHL（非霍奇金淋巴瘤）与HL（霍奇金淋巴瘤），IL-21能起到不同作用。IL-21对大部分NHL以诱导肿瘤细胞凋亡为主要表现，从而产生抗肿瘤作用。Mehmood H Hashmi等等研究发现，IL-21能诱导原发肿瘤凋亡，使DLBCL鼠生存得以延长。IL-21诱导细胞凋亡主要是通过STAT3-c-Myc信号途径活化进行介导，能对抗凋亡蛋白Bcl-xL表达、Bcl-2表达起到下调作用，同时能够上调Bax，然后使得固有凋亡途径产生活化，属于IL-21诱导细胞凋亡新机制，对于DLBCL患者来说，这会在一定程度上改变其预后，进而为临床研究提供参考依据。IL-21能促进HL肿瘤细胞生长。在进行IL-21对于HL所产生的作用研究中显示，IL-21能将HL细胞STAT3信号通路激活，使得STAT3靶向基因表达上调。除此之外，在HL细胞巨噬细胞炎性蛋白-3α表达上调中，IL-21均有参与，这一蛋白主要在Treg细胞产生作用，帮助HL细胞形成免疫逃逸。

3 结 论

对于不同血液肿瘤，IL-21所产生的作用不同，通过不同机制能对相应研究进行指导，从而在血液肿瘤治疗中应用。多种研究均证实IL-21抗肿瘤活性，临床实践证明IL-21安全性，单独或者是联合应用均能起到抗肿瘤作用。

参考文献

［1］ 钮晓音，董晨，臧敬五.IL-21及其在自身免疫病中的研究进展［J］.免疫学杂志，2010，9（1）:11-14.

［2］ Eskelund CW，Nederby L，Thysen AH，et al.Interleukin-21 and rituximab enhance NK cell functionality in patients with B-cell chronic lymphocytic leukaemia［J］.Leuk Res，2011，5（7）:234-238.

［3］ 田永菊，崔保霞.白细胞介素21抗肿瘤作用的研究进展［J］.肿瘤，2010，11（3）:267-269.

［4］ Meazza R，Azzarone B，Orengo AM，et al.Role of Common-Gamma Chain Cytokines in NK Cell Development and Function: Perspectives for Immunotherapy［J］.J Biomed Biotechnol，2011，9（10）:335-338.

［5］ Yi JS，Cox MA，Zajac AJ.Interleukin-21:a multifunctional regulator of immunity to infections［J］.Microbes Infect，2010，25（14）:398-410.

［6］ 陈敏，彭克美，何敏.白细胞介素21及其免疫调节研究进展［J］.动物医学进展，2012，33（3）:133-137.

中图分类号：R733

文献标识码：A

文章编号：1671-8194（2016）10-0036-02