精神分裂症患者海马受损导致记忆缺陷的发生机制研究进展☆

许扬扬 张天宏 王继军 肖泽萍

·综述·

精神分裂症患者海马受损导致记忆缺陷的发生机制研究进展☆

许扬扬*张天宏*王继军*肖泽萍△

精神分裂症 海马 记忆

大量研究结果提示精神分裂症患者存在记忆功能受损，特别是陈述性记忆。且陈述性记忆受损被认为主要与海马结构、功能等方面的异常有关[1]，有研究报道精神分裂症患者的海马存在解剖学、生化、遗传学等方面改变[2]，但是海马这些改变引起精神分裂症患者记忆缺陷的具体机制目前未有研究能完全阐明。本文主要回顾精神分裂症患者海马受损的相关研究，探讨精神分裂症患者记忆障碍的行为学表现与海马结构、功能间关系，提出海马损伤导致精神分裂症患者记忆功能缺陷的理论假设模型，并详述该理论模型的解剖学、电生理、生化、遗传等方面基础，并就未来研究中应该注意的问题提出相应建议。

1 精神分裂症患者存在陈述性记忆受损

精神分裂症患者表现出的陈述性记忆受损在精神分裂症前驱期、急性期、恢复期都可能发生[3]，这种记忆受损持久且稳定，不受疾病严重程度及持续时间的影响。有研究表明，尽管陈述性记忆受损也发生于其他一些精神疾病的患者，但精神分裂症患者的陈述性记忆受损显得更为严重且明显[4]。

陈述性记忆是指对事件事实情景及它们之间相互联系的记忆，这种记忆形式能够用语言来描述。陈述性记忆主要与内侧颞叶结构有关，包括CA1区、CA2区、CA3区、齿状回、下托等海马的相关结构，以及其周围的鼻周皮层、海马旁回、内嗅皮层[5]。WIBLE[5]回顾之前文献报道的因为外伤及缺血性脑损伤等因素而引起海马损害的患者，发现这些患者表现出陈述性记忆受损，说明海马是陈述性记忆产生及发挥功能的关键区域。

2 海马受损导致精神分裂症患者记忆缺陷的理论模型

建立精神分裂症患者海马受损导致记忆缺陷的理论模型，首先是基于记忆过程的两个概念：模式完成与模式分离。海马接收外界信息后，将该信息内部的各组成元件分开进行编码储存，使得各个组成元件具有自己独特的特征，这样有利于区分多个相似度较大的记忆事件，这种将信息分开编码储存的过程称为模式分离[6]。这些信息元件虽然被分开编码储存，但在特定情境触发下仍能重新整合成一个整体，这整合检索的过程就称为模式完成[6]。

海马对记忆的储存和调用主要是通过模式完成及模式分离过程来实现。齿状回到海马CA3区的谷氨酸能通路介导模式分离过程，该过程将接收的信息进行分离后加以储存，反映海马对记忆的输入过程；而CA3区到CA1区的谷氨酸能通路介导模式完成过程，在面对特定刺激时，将编码储存的各记忆元件重新整合成一个整体，反映海马对记忆的输出过程[7]。CAROL等[8]提出海马损伤导致精神分裂症患者记忆功能障碍的理论模型：精神分裂症患者的海马通路中，从齿状回到CA3区的谷氨酸递质等转运减少，即模式分离过程减弱，长期的低谷氨酸递质转运使得CA3区神经元突触可塑性改变，通过降低CA3区长时程增强反应的阈值，保证较低的谷氨酸输入就可以引起神经反应，而CA3区的反应阈值降低则使得CA3区至CA1区模式完成过程增强。精神分裂症患者由于模式分离减弱导致海马区分编码储存记忆元件的能力下降，这些储存的记忆元件由于未能很好地按一定特征分类编码，记忆元件相互之间存在重叠的部分，这些重叠部分被重复编码导致占用过多的记忆空间，正常记忆容量下降；而增强的模式完成过程则可能使精神分裂症患者在面对刺激时，对之前储存的记忆元件产生过度检索及调用，产生大量无关的记忆信息，从而整合出错误或非逻辑的记忆，导致精神病性妄想或其他一些异常输出。

3 精神分裂症患者海马受损的机制

上述理论模型的建立是基于海马的超微结构，即齿状回、CA3区、CA1区及与上述区域相连接的神经通路改变，这些区域及通路的改变可能影响区域间谷氨酸递质的传递，进而影响记忆过程。现已有多方面研究证据支持该理论假设模型。

3.1 解剖学异常NARR等[9]发现精神分裂症患者出现海马体积和形态改变，主要体现在CA1及CA2区前中部体积减少，这些区域是模式分离及模式完成过程的关键区域，这种结构改变可能在一定程度上引起相应功能改变。贾艳滨等[10]研究发现精神分裂症患者海马左侧体积减少，且与患者的精神症状有关。UNN等[11]通过磁共振检查发现相比于正常对照，精神分裂症患者海马CA4区锥体细胞减少及CA3区的苔藓纤维突触减少，同时海马下托体积减小程度与其陈述性记忆表现存在一定相关性，精神分裂症患者海马各亚区发生的不同组织学上改变说明其海马各亚区可能存在不同类型的损伤。上述结果都说明精神分裂症患者海马的解剖学异常可能是其记忆缺陷的基础。

3.2 脑血流灌注异常研究发现精神分裂症症状与海马局部脑血流（regional cerebral blood flow，rCBF）升高有关，在对患者予抗精神病药物治疗后，发现其症状缓解的同时海马内rCBF恢复正常[12]，提示精神分裂症患者海马的局部代谢增高可能与其精神症状等有关。TALATI等[13]发现精神分裂症患者海马CA1区出现脑血容量（cerebral blood volume，CBV）升高，而在CA3区出现CBV轻微下降，提示精神分裂症患者可能出现海马CA1区功能过度活跃，而CA3区功能活性相对降低。且该研究发现CA1区的CBV与精神分裂症患者阳性症状，如幻觉妄想，有一定的相关性[13]。这在一定程度上支持上面提到的理论模型假设，即因为CA1区功能活跃导致模式完成增强，对记忆信息过度检索而产生错误的记忆，而CA3区功能相对受抑制则体现在精神分裂症患者的记忆受损。

3.3 电生理表现异常事件相关电位（event-related potentials，ERP）的几个成分如P300、P50等均起源于颞区，这些成分可能与精神分裂症患者海马功能有重要联系。如LAURSEN等[14]发现海马受损的患者出现P300波幅下降，且与其记忆功能等认知表现存在相关性。KAREN等[15]发现未服药精神分裂患者的海马CA3区细胞对外来刺激进行反应的能力受损，表现为P50波幅下降。这些研究结果在一定程度上揭示了模式分离及模式完成过程异常的电生理学机制。

3.4 神经生化方面异常上述理论模型的主要机制是谷氨酸通路异常，谷氨酸递质是海马记忆过程中模式完成及模式分离过程的主要递质，具有重要作用，而其他递质则对谷氨酸递质的分泌、传导等各方面产生影响，如γ-氨基丁酸通路、多巴胺能通路及胆碱能通路的异常。

3.4.1 谷氨酸递质 GEDDES等[16]发现精神分裂症患者海马齿状回的谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸（N-Methyl-D-Aspartate，NMDA）受体功能及亚型构成发生改变，GluN2B蛋白是NMDA受体的一种亚型，精神分裂症患者海马中该蛋白数量减少，特别是左侧海马减少43%。由于该蛋白数量及功能的改变，可能引起从齿状回到CA3区的谷氨酸能通路传导产生异常，从而导致模式分离过程受损。KOLOMEETS等[17]发现精神分裂症患者大脑中星形胶质细胞功能出现改变，且该研究认为这种改变可能导致谷氨酸能递质发生转运障碍。PINACHO等[18]发现精神分裂症患者海马的刺激蛋白4（stimulatory protein 4，Sp4）和刺激蛋白1（stimulatory protein 1，Sp1）蛋白的受体上调，认为这可能引起精神分裂症患者谷氨酸能受体信号下调，导致患者出现相应的记忆受损。

3.4.2 γ-氨基丁酸（γ-am inobutyric acid，GABA）通路 WHISSELL等[19]研究发现GABAa受体缺乏的小鼠表现出记忆受损及齿状回区神经细胞发育异常，该研究认为在齿状回的GABAa受体对记忆形成过程具有促进作用，可以增强模式分离过程。BENES等[20]发现精神分裂症患者海马CA1、CA3等区域中谷氨酸脱羧酶67（glutamate decarboxylase67，GAD(67)）减少。GAD为GABA的合成酶，脑内的GABA由谷氨酸脱羧而成，由于精神分裂症患者海马内GAD减少导致GABA递质减少，可能引起精神分裂症患者记忆缺陷[21]。

3.4.3 多巴胺能通路 LODGE等[22]发现精神分裂症患者海马区的多巴能神经元活性增高，这种活性增高与精神分裂症患者的记忆缺陷等症状有一定关联。MORAGA等[23]发现海马内多巴胺受体可以影响海马内谷氨酸能通路的转运，从而对记忆功能产生影响。

3.4.4 胆碱能通路 TREGELLAS等[24]通过功能磁共振（functionalmagnetic resonance，fMRI）研究发现尼古丁对精神分裂症患者海马相关脑区如齿状回等起抑制作用，这些患者同时表现出平滑追随眼动受损（平滑追随眼动表现被认为与记忆有关）。YAKEL[25]提出海马内的α7-胆碱能受体（alpha7 nicotinic acetylcholine receptor，α7-nAChR）可促进海马内谷氨酸释放，从而间接影响海马模式分离及模式完成过程，引起一系列认知记忆等方面的损害。

3.5 遗传学异常FAVRE等[26]提出在精神分裂症患者生长发育过程中，部分精神分裂症易感基因，如载脂蛋白E（apolipoprotein E，APOE）基因、甲基四氢叶酸还原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）基因、脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）基因等，在齿状回、CA3、CA1区出现表达减少或表达过度，CA3区涉及突触传导及树突细胞发育等的基因出现表达下调，这导致精神分裂症患者记忆下降，思维散漫。该研究还发现在精神分裂症患者大脑CA1区某些易感基因出现表达改变，推测这可能与精神分裂症前驱期症状包括工作记忆受损等有关[26]。DUAN等[27]发现在成人海马神经元中，精神分裂症断裂基因1（disrupted-in-schizophrenia 1，DISC1）表达产物可能对成人大脑记忆、认知相关神经核团的功能起调节作用。上述结果提示海马相关的记忆缺陷存在一定遗传基础。

4 总结与展望

目前研究现已明确海马受损与精神分裂症患者记忆缺陷之间存在一定关系，患者的海马存在解剖、生化、遗传等方面异常，这些异常引起记忆缺陷的更深层机制有待进一步研究。关于海马受损与精神分裂症患者记忆缺陷的关系，目前已提出几种可能的模型假设，如本文提到的谷氨酸缺陷模型，该模型具体机制以及在这些机制基础上建立的相应治疗精神分裂症新思路，将会是今后研究的一大方向。

[1] PIRNIA T,WOODS RP,HAMILTON LS,et al.Hippocampal dysfunction during declarative memory encoding in schizophrenia and effects of genetic liability[J].Schizophr Res,2015,161 (2-3):357-366.

[2] CHEVALEYRE V,PISKOROWSKI RA.Hippocampal area CA2:An overlooked but promising therapeutic target[J].Trends Mol Med,2016,22(8):645-655.

[3] STONEWS,HSIX.Declarativememory deficits and schizophrenia:problems and prospects[J].Neurobiol Learn Mem,2011,96 (4):544-552.

[4] TUULIO A,PERALA J,SAARNISI,et al.Cognitive functioning in severe psychiatric disorders:A general population study[J]. Eur A rch Psychiatry Clin Neurosci,2011,261(6):447-456.

[5] W IBLE CG.Hippocampal physiology,structure and function and the neuroscience of schizophrenia:a unified account of declarativememory deficits,workingmemory deficits and schizophrenic symptoms[J].Behav Sci,2013,3(2):298-315.

[6] BAKKER A,KIRWAN CB,MILLER M.Pattern separation in the human hippocampal CA 3 and dentate gyrus[J].Science, 2008,319(5870):1640-1642.

[7] TAMMINGA CA,SOUTHCOTT S,SACCO C,et al.Glutamate dysfunction in hippocampus:relevance of dentate gyrus and CA3 signaling[J].Schizophr Bull,2012,38(5):927-935.

[8] CAROL A,ANA D,ANTHONY D.The Hippocampal Formation in Schizophrenia[J].Am J Psychiatry,2010,167(10): 1178-1193.

[9] NARR KL,THOMPSON PM,SZESZKO P,et al.Regional specificity of hippocampal volume reductions in first episode schizophrenia[J].Neuro Image,2004,21(4):1563-1575.

[10] 贾艳滨,王颖,凌雪英,等.首发精神分裂症阳性症状为主型患者脑弥散张量成像研究[J].中国神经精神疾病杂志,2009, 35(4):242-245.

[11] UNN K,LARST,LYNN M,et al.In Vivo Hippocampal Subfield Volumes in Schizophrenia and Bipolar Disorder[J].Biol Psychiatry,2015,77(6):581-588.

[12] GOOZÉE R,HANDLEY R,KEMPTON MJ.A systematic review and meta-analysis of the effects of antipsychoticmedications on regional cerebral blood flow(rCBF)in schizophrenia:association with response to treatment[J].Neurosci Biobehav Rev,2014,43: 118-136.

[13] TALATIP,RANE S,KOSE S,et al.Increased hippocampal CA1 cerebral blood volume in schizophrenia[J].Neuroimage Clin, 2014,5:359-364.

[14] LAURSEN B,MØRK A,KRISTIANSEN U,et al.Hippocampal P3-like auditory event-related potentials are disrupted in a rat model of cholinergic degeneration in Alzheimer's disease:reversal by donepezil treatment[J].J Alzheimers Dis,2014,42(4): 1179-1189.

[15] KAREN A,GREG A,LAWRENCE E.Dopaminergicmodulation of the P50 auditory-evoked potential in a computermodel of the CA3 region of the hippocampus:its relationship to sensory gating in schizophrenia[J].Biol Cybern,2003,88(4):265-275.

[16] GEDDESAE,HUANG XF,NEWELL KA.GluN2B protein deficits in the left,but not the right,hippocampus in schizophrenia [J].BMC Psychiatry,2014,14(1):274.

[17] KOLOMEETS NS,URANOVA N.Ultrastructural abnormalities of astrocytes in the hippocampus in schizophrenia and duration of illness:A postmortem morphometric study[J].World J Biol Psychiatry,2010,11(2):282-292.

[18] PINACHO R,VALDIZÁN EM,PILAR CUELLAR F,et al.Increased SP4 and SP1 transcription factor expression in the postmortem hippocampusof chronicschizophrenia[J].J Psychiatr Res,2014,58:189-196.

[19] WHISSELLPD,ROSENZWEIGS,LECKER I,et al.γ-aminobutyric acid typreceptors that contain theδsubunit promotememory and neurogenesis in the dentate gyrus[J].Ann Neurol,2013, 74(4):611-621.

[20] BENES FM,LIM B,MATZILEVICH D,et al.Regulation of the GABA cell phenotype in hippocampus of schizophrenics and bipolar[J].Proc Natl Acad Sci USA,2007,104:10164-10169.

[21] LU Y,SUN X,HOU F,et al.Maintenance of GABAergic activity by neuregulin 1-ErbB4 in amygdala for fear memory[J].Neuron, 2014,84(4):835-846.

[22] LODGE DJ,GRACE AA.Hippocampal dysregulation of dopamine system function and the pathophysiology of schizophrenia[J].Trends Pharmacol Sci,2011,32(9):507-513.

[23] MORAGA-AMARO R,GONZÁLEZB H, UGALDEB V. Dopamine receptor D5 deficiency results in a selective reduction of hippocampal NMDA receptor subunit NR2B expression and impaired memory[J].Neuropharmacology,2016,103:222-235.

[24] TREGELLAS JR,TANABE JL,MARTIN LF,et al.fMRI of response to nicotine during a smooth pursuit eye movement task in schizophrenia[J].Am J Psychiatry,2005,162(2):391-393.

[25] YAKEL JL.Nicotinic A Chreceptors in the hippocampal circuit: functional expression and role in synaptic plasticity[J].J Physiol,2014,592(19):4147-4453.

[26] FAVRE G,LAVENEX PB,LAVENEX P.Developmental regulation of expression of schizophrenia susceptibility genes in the primate hippocampal formation[J].Transl Psychiatry,2012,2(10): e173.

[27] DUAN X,CHANG J,GE S,et al.Disrupted-In-Schizophrenia 1 regulates integration of newly generated neurons in the adult brain[J].Cell,2007,130(6):1146-1158.

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2016-04-11）

（责任编辑:肖雅妮）

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.10.013

☆国家自然科学基金（编号：81201043，8136112040）；上海市科委项目基金（编号：15411967200）；上海交通大学医工交叉项目（编号：YG2014MS40）

*上海交通大学医学院附属精神卫生中心（上海 200030）

△上海市卫生和计划生育委员会