乳腺术后慢性疼痛管理的临床进展*

孙 杰 综述 徐 懋 郭向阳 审校

(北京大学第三医院麻醉科，北京 100083)

·文献综述·

乳腺术后慢性疼痛管理的临床进展*

孙 杰 综述 徐 懋**郭向阳 审校

(北京大学第三医院麻醉科，北京 100083)

乳腺手术后慢性疼痛发生率较高，并严重影响患者的生活质量。通过微创手术和改善围术期急性疼痛的管理能够降低慢性疼痛的发生。本文旨在针对乳腺手术后慢性疼痛的发生及防治措施进行总结，以提高对乳腺手术后慢性疼痛的认识。

慢性术后疼痛； 乳腺手术

慢性术后疼痛在国际疼痛学会的定义是[1]：术后发展的持续至少2个月的一种疼痛，需要排除其他病因(尤其是手术前某种病因如慢性感染、恶性肿瘤复发等导致的疼痛)产生的疼痛。术后慢性疼痛常见于乳腺手术、开胸手术、截肢术、剖宫产术等，传统乳腺手术后慢性疼痛发生率达29%～47%[2]，严重影响日常生活。微创外科技术和完善的围术期疼痛管理能够降低乳腺术后的慢性疼痛发生，这也是近年乳腺外科发展关注的主要问题之一。本文旨在对乳腺术后慢性疼痛发生情况及防治进行综述，为日后有针对性地开展预防，以及提高术后慢性疼痛防治效果提供依据。

1 乳腺手术后慢性疼痛的发生情况

乳腺手术后慢性疼痛发生率较高，Meijuan等[3]的研究显示乳腺术后慢性疼痛的发生率为27.6%，Kehlet等[4]的大型回顾性分析显示，20%～30%乳腺术后患者受到慢性疼痛困扰，严重影响生活质量的疼痛占5%～10%。疼痛部位主要位于乳腺前外侧，一般影响同侧乳腺、腋窝和上肢，表现为幻乳痛、肋间肌疼痛(包括乳腺切除术后疼痛综合征)、神经瘤痛(包括瘢痕疼痛)或由其他神经损伤导致的疼痛。

2 乳腺术后慢性疼痛的病因及高危因素

乳腺术后疼痛的机制较为复杂[5]，包括肿瘤自身释放炎性因子或侵犯组织、化疗导致的感觉神经元变性、放疗使微血管改变并导致神经受压、手术引起的神经受损、术后神经瘤重建、芳香酶抑制剂导致的雌激素缺乏等。一般认为由于免疫系统和神经系统的相互作用，外周及中枢神经系统敏化等导致。

影响乳腺术后慢性疼痛发生的高危因素有年轻人、手术方式、术后急性疼痛的严重程度、放疗、化疗、激素治疗、心理状态、基因的多态性等。

Peuckmann等[6]调查1783例丹麦乳腺术后患者，结果显示40～49岁年龄段的患者术后慢性疼痛的发生率最高(30%)，70～79岁患者术后慢性疼痛的发生率(21%)较40～49岁的患者低(OR=0.48，95%CI0.30～0.76)。Poleshuck等[7]观察到乳腺癌患者年龄每增加1岁，术后发生慢性疼痛的可能性降低5%。以上研究显示低年龄是乳腺术后慢性疼痛的危险因素之一。

乳腺术后慢性疼痛的发生率与手术方式有关，手术方式是术后疼痛主要影响因素之一。传统乳腺切开术中的牵拉、切断有可能对肋间臂神经、胸背神经、胸长神经等造成影响，形成创伤性神经瘤，瘢痕也会对神经造成卡压，从而造成神经分布区的感觉障碍和异常。哥本哈根Mejdahl等[8]开展了一项对丹麦全国范围内乳腺癌术后患者的回顾性研究，2411例乳腺术后患者参与调查，其中903例(37%)术后疼痛。在行保乳手术的1640例中，前哨淋巴结清扫术后慢性疼痛发生率为31%(305/976)，腋窝淋巴结清扫术后为46%(301/659)；行乳腺切除术的771例中，前哨淋巴结清扫术后慢性疼痛发生率为24%(41/171)，行腋窝淋巴结清扫者为43%(256/600)。多变量logistic回归分析显示，年龄<59岁(OR=2.44，P<0.001)、腋窝淋巴结清扫术(OR=1.81，P<0.001)为乳腺癌术后持续性疼痛的危险因素。梁阔等[9]回顾性分析89例乳腺癌腋窝淋巴结清扫术，其中68例保留肋间臂神经，21例未保留，结果显示保留肋间臂神经组9例(13.2%)术后上臂内侧及腋窝皮肤感觉异常，未保留组为15例(71.4%)，两者有显著性差异(P<0.05)。以上研究提示乳腺术后慢性疼痛的发生可能与手术的复杂性、手术方式及范围、是否损伤神经等有关。

乳腺切除术后可能会发展为慢性神经病理性疼痛，术后急性疼痛控制不佳是目前较为广泛认可的导致术后慢性疼痛的高危因素。急性疼痛与慢性疼痛相关联的机制尚不明确。Woolf[10]提出中枢敏化的概念来解释，也有专家提出有可能术后急性疼痛与慢性疼痛的危险因素相似。Bruce等[11]对362例乳腺手术患者进行随访和回归分析，结果显示术后急性疼痛是术后9个月慢性疼痛的危险因素(OR=1.17，P<0.05)。慢性术后疼痛与术后急性疼痛的延续时间和严重程度有关，针对术后急性疼痛的积极治疗可以减少慢性疼痛的发生几率。

3 乳腺手术后疼痛的防治

乳腺手术后的慢性疼痛可以从改善手术方式、减小组织损伤和完善围术期镇痛管理等方面进行防治。

3.1 手术方式的改进

减少乳腺术后慢性疼痛包括避免不需要或反复的手术操作，采用微创腔镜手术等，特别是注意避免神经损伤，进行保留神经的微创手术。因为腔镜良好的视野，腋窝和锁骨下淋巴结清扫更加彻底，并可缩短手术时间，吸脂后在腔镜直视下可以清楚地识别腋静脉、胸长神经、胸背神经、肋间臂神经等重要解剖结构，对保留感觉神经、降低术后感觉缺失和疼痛的发生率都有重要的意义。

腔镜技术日趋成熟，临床研究显示腔镜手术明显降低术后慢性疼痛的发生率。Brennan等[12]回顾245例经脐入路腔镜乳腺假体植入隆胸术，腔镜手术后仅发生轻度疼痛15例(6%)，中度疼痛2例(0.8%)，无术后严重疼痛。Langer等[13]开展了一项针对52例腔镜腋窝淋巴结清扫患者的前瞻性研究，在术后24个月对52例患者进行评估，其中12例(23%)在肩部外展和前倾动作时感到疼痛，9例(17%)上臂皮肤浅层疼痛，术后72个月疼痛全部消失。说明腔镜技术能降低术后慢性疼痛的发生。目前尚缺乏全面的腔镜乳腺手术后慢性疼痛的研究，对于微创乳腺术后慢性疼痛的发生情况尚需要进一步研究。

3.2 硬膜外镇痛

孙来保等[14]将40例乳腺癌根治术患者随机分为2组，硬膜外组术前硬膜外穿刺置管，术毕硬膜外予生理盐水4 ml+吗啡2 mg，接吗啡0.225 mg/h硬膜外泵，单次追加剂量为吗啡0.6 mg；静脉镇痛组术毕静脉注射生理盐水4 ml+吗啡2 mg，接吗啡0.45 mg/h静脉泵，单次追加剂量为吗啡1.2 mg，术后24 h，硬膜外镇痛组疼痛视觉模拟评分(VAS)(1.23±0.51)明显低于静脉镇痛组(1.74±0.61，P<0.05)，但术后尿潴留明显(硬膜外组65%，静脉组40%，P<0.05)。高位硬膜外麻醉能阻滞部分交感神经，降低体内儿茶酚胺和皮质醇水平，从而降低麻醉期间的应激反应。但由于麻醉平面较高，对呼吸循环的影响较大。此外，高位硬膜外麻醉有损伤脊髓造成高位截瘫的危险。在T2/3或T3/4行硬膜外穿刺，由于脊柱生理弯曲的影响，麻醉平面很难达到C5～C7，腋窝区镇痛不全。因此，目前较少在乳腺手术中应用高位硬膜外镇痛。

3.3 胸椎旁阻滞

胸椎旁阻滞是将麻醉药直接注射于椎旁间隙，从而阻滞注射部位同侧临近多个节段的感觉和交感神经。Kairaluoma等[15]将60例乳腺切除患者分为2组，每组30例，椎旁阻滞组全身麻醉前在T3水平进行胸椎旁阻滞，给予0.5%罗哌卡因1.5 mg/kg，对照组在相应穿刺位置使用安慰剂，术后14天内，安慰剂组8例VAS>3，椎旁阻滞组只有1例；术后6个月，椎旁阻滞组慢性疼痛发生率(0.5%)明显少于安慰剂组(1%)(P<0.05)；术后1年椎旁阻滞组慢性疼痛和活动相关疼痛发生率(43%)亦显著低于安慰剂组(77%)(P<0.05)，术后1年椎旁阻滞组疼痛数字评定量表(Numeric Rating Scale，NRS)评分中位数为0，而安慰剂组为2，椎旁阻滞组术后急性疼痛的发生率明显低于安慰剂组(P<0.05)。Ilfeld等[16]报道60例乳腺肿瘤患者术前胸椎旁间隙置管，术后3天拔除导管，试验组(30例)术后予0.4%罗哌卡因300 ml用电子泵通过导管以5 ml/h泵入，对照组(30例)生理盐水300 ml用电子泵通过导管以5 ml/h泵入，1年后试验组仅4例(13%)有慢性疼痛主诉，对照组14例(47%)慢性疼痛，试验组平均简明疼痛量表(Brief Pain Inventory，BPI)评分(1.6±4.6)明显低于对照组(5.9±11.3，P<0.05)。以上研究提示椎旁神经阻滞可为乳腺癌根治术提供良好的术后镇痛，并减少阿片类药物用量和不良反应，明显降低术后恶心呕吐及运动时的疼痛。但胸椎旁阻滞操作复杂，需要一定经验的麻醉医师实施，并且有可能发生气胸、局麻药中毒、穿破血管、神经损伤等并发症，临床并未常规使用。

3.4 局部浸润麻醉

2项研究[17,18]结果显示局部使用罗哌卡因浸润麻醉术后急性期的疼痛评分显著低于对照组，但对于慢性期的疼痛评分和慢性疼痛的发生率均无明显影响。在Albi-Feldzer等[17]的研究中，切口局部注射罗哌卡因的试验组术后90分钟的疼痛VAS(1.0±0.5)显著低于安慰剂组(1.75±0.25，P<0.05)，而术后3个月慢性疼痛情况2组无明显差异(试验组33%，安慰剂组27%，P=0.37)。Byager等[19]回顾包括699例的10项研究，结果显示其中6项试验中切口浸润局麻药者较对照组术后1.5～24 h疼痛评分显著降低(P<0.05)，其余4项无统计学意义，说明术后切口局部浸润局麻药可在一定程度上降低术后疼痛程度。局部浸润麻醉操作简单，并发症少，虽然在减少慢性疼痛的发生中作用尚不明确，但是对缓解术后急性疼痛有效，但局麻药物维持时间较短，对术后慢性疼痛效果欠佳，以后的临床研究可以从长效局麻药物入手，研究其对慢性疼痛的影响。

3.5 药物治疗

3.5.1 阿片类药物 阿片类镇痛药是目前止痛效果最为确切的药物，是乳腺手术围术期最常用的镇痛药，并且在治疗围术期急性疼痛的用药上占有重要地位。黄月球等[20]将60例乳腺癌根治术随机分为舒芬太尼组和对照组，每组30例，舒芬太尼组手术开始前30 min硬膜外注射舒芬太尼0.2 μg/kg，对照组同时注射等量生理盐水，结果显示术后24 h舒芬太尼组疼痛VAS(3.3±0.9)明显低于对照组(3.8±0.8，P<0.05)，说明阿片类药物可起到良好的镇痛效果。单独使用阿片类或联合非甾体类镇痛药等是目前控制乳腺术后慢性疼痛(包括伤害性疼痛和神经病理性疼痛)的主要方法[21]。但是长期大剂量使用阿片类药物有恶心、呕吐、尿潴留、瘙痒、免疫抑制等不良反应，复合使用其他镇痛方法可减少阿片类药物的副作用。

3.5.2 非甾体类抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drug,NSAID) NSAID通过抑制环氧化酶(COX)，阻断花生四烯酸转化为前列腺素而发挥解热、镇痛和抗炎作用。孙铭阳等[22]对乳腺癌改良根治术患者进行随访，氟比洛芬酯组20例在手术切皮前15 min静脉注射氟比洛芬酯50 mg，6 h后再予50 mg；对照组20例切皮前15 min静脉注射脂肪乳剂5 ml，6 h后再予5 ml。2组术后均予芬太尼静脉自控镇痛，术后6个月氟比洛芬酯组的慢性疼痛发生率为5%(1/20)，对照组为20%(4/20)(P<0.05)。NSAID可减少术后急性疼痛发生率，但尚不肯定是否可降低术后慢性疼痛的发生率。

3.5.3 其他药物 加巴喷丁和普瑞巴林是神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的衍生物，通过抑制组织损伤引起的脊髓背角神经元中枢敏化起到术后镇痛的作用，单用或联合其他镇痛方式都可降低术后慢性疼痛的风险。Bharti等[23]比较使用600 mg加巴喷丁(20例)和安慰剂(20例)的2组乳腺癌手术，加巴喷丁组术后麻醉药需要量较安慰剂组都有所减少[术后24 h加巴喷丁组吗啡需要量(2.1±2.2)mg，安慰剂组为(4.9±3.4)mg，P<0.05]。目前有关此类药物治疗术后急性疼痛及预防术后慢性疼痛的研究在药物使用剂量、用药时间尚不统一，因此得出的结论不尽相同，尚需设计进一步的临床试验探究合理的药物使用。

目前，控制乳腺术后远期慢性疼痛的用药方案还没有统一的标准，但用药准则还是由弱到强、由非阿片到阿片药物、由单一到复合用药、由口服到静脉或透皮给药。一般来说，若为炎性疼痛，则首选非甾体消炎药；若为神经痛，则首选抗癫痫药物，如加巴喷丁。

3.6 多模式镇痛

多模式镇痛包括使用多种镇痛药和选择椎管内、神经阻滞镇痛及预防性镇痛等，应贯穿整个围术期。Fassoulaki等[24]将50例乳腺癌根治术随机分为2组，治疗组25例接受多种治疗，包括术前1天每6小时口服加巴喷丁400 mg，手术当天局部皮肤使用利多卡因丙胺卡因霜，术中罗哌卡因浸润臂丛神经；空白组25例分别接受3种安慰剂治疗。术后治疗组连续服用加巴喷丁，局部涂抹利多卡因丙胺卡因霜8天，空白组连续使用安慰剂8天。3个月后，治疗组慢性疼痛发生率(30%)较对照组(57%)明显降低。董明等[25]的meta分析显示，围术期使用加巴喷丁类药物可显著降低术后慢性疼痛的发生率(OR=0.43，P<0.05)；局麻药区域浸润或静脉注射可降低术后慢性疼痛的发生率；术前椎旁阻滞可显著降低术后慢性疼痛的发生率(OR=0.21，P<0.05)；非甾体类抗炎药物的围术期应用可减轻术后急性期疼痛的程度，但对慢性疼痛的发生率无明显影响。

多模式镇痛联合不同镇痛药物或不同的镇痛方法，通过多种机制以获得作用于疼痛病理生理机制的不同时相和靶位最佳的镇痛效果，并减少单一药物和方法的不足及不良反应，提高患者对药物的耐受性，延长镇痛时间，是术后控制急性疼痛的趋势，但目前尚无标准的多模式镇痛方案，可进一步探究。

4 展望

传统乳腺手术后慢性疼痛的发生率为29%～47%[26]，术后慢性疼痛的发生严重影响患者的生活质量。目前乳腺切除术后可通过椎旁神经阻滞，辅助阿片类或加巴喷丁局麻药和多模式镇痛等减少慢性疼痛的发生。相对于传统切开的乳腺手术，微创乳腺腔镜手术后慢性疼痛的发生情况可能有所改善，但采用何种预防措施，如何能使乳腺手术后发生慢性疼痛的发生率降到最低，尚需要进一步探讨。

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(修回日期：2016-05-31)

(责任编辑：王惠群)

Clinical Advances of Management of Postoperative Chronic Pain Following Breast Surgery

SunJie,XuMao,GuoXiangyang.

DepartmentofAnesthesiology,PekingUniversityThirdHospital,Beijing100083,China

XuMao,E-mail:anae@163.com

Chronic post-surgical pain syndrome; Breast surgery

北京大学第三医院临床重点项目青年项目(BYSY2014019)

**通讯作者，E-mail：anae@163.com

A

1009-6604(2016)08-0755-04

10.3969/j.issn.1009-6604.2016.08.022

2016-04-18)

【Summary】 The incidence of chronic postsurgical pain after traditional breast surgery is high. Chronic pain following breast surgery has detrimental effects on patients’ functional status and quality of life. This review discussed the epidemiology and descriptions of chronic pain after breast surgery and the potential means for prediction and pain interventions. In addition,the endoscopic surgery has been developed rapidly and used for breast cancer surgery nowadays. The aim of this review is to deepen the understanding of the chronic postoperative pain after breast surgery.