大黄药动学研究进展与展望

张艳，王平，孟宪丽



大黄药动学研究进展与展望

张艳，王平，孟宪丽

［摘要］大量国内外研究表明大黄具有抗炎、抗菌、抗氧化、减轻肝、肾损伤等药理作用，对多种疾病具有预防和治疗价值。近年来，大黄蒽醌类单体、大黄单味药材以及含大黄复方制剂的药物动力学研究取得重要进展。本文通过分析总结有关大黄及其主要活性组分的药物动力学研究文献，并结合笔者团队相关研究将大黄体内代谢转化过程、游离蒽醌类活性成分的生物分析方法及其动力学参数特点和影响因素进行综述，并对其药动学研究发展趋势进行综合分析，以期为中药药物动力学研究提供参考并为大黄临床合理安全用药提供理论依据。

［关键词］大黄；蒽醌类化合物；药物动力学；研究进展

［作者单位］成 都中医药大学药学院 中药材标准化教育部重点实验室 中药资源系统研究与开发利用省部共建国家重点实验室培育基地，四川 成都 611137

Email:viviansector@yahoo.com.cn

大黄为中医临床使用频率较高，应用范围较广的一味重要药物，在历代中药本草典籍中均有记载。其来源为蓼科植物掌叶大黄 Rheum palmatum L.唐古特大黄 Rheum tanguticum Maxim.ex Balf.或药用大黄Rheum officinale Baill.的干燥根及根茎［1］。我国传统医学认为大黄性味苦寒，具有泻下攻积，清热泻火，凉血解毒，活血祛瘀之效。现代药理学研究表明大黄具有抗炎［2］、抗菌［3］、抗氧化［4］、抗肿瘤［5］、减轻肝［6］、肾损伤［7］等作用。临床广泛应用于糖尿病［8］、急性胰腺炎［9］、肝炎［10］、慢性肾病［11］等多种疾病的治疗。目前，对于大黄及其所含主要蒽醌类化合物药效作用及作用机制方面的研究已有大量文献报道。近年来，随着测试分析技术的显著进步，对大黄及含大黄复方制剂的药物动力学研究亦取得重要进展。中药药物动力学作为中药药理学研究的重要组成部份，对阐明中药药效物质基础、药效产生时间规律及毒性机制均具有重要意义。本文综合国内外文献并结合笔者团队相关研究将大黄体内代谢转化过程、游离蒽醌类活性成分的生物分析方法及其动力学参数特点和影响因素进行综述，并对其药动学研究发展趋势进行综合分析，以期为中药药物动力学研究提供参考并为大黄临床合理安全用药提供理论依据。

1　代谢转化过程的研究

大黄化学成分较为复杂，现代研究认为蒽醌及其衍生物为大黄最重要的活性成分，主要包括大黄酸、芦荟大黄素、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚等［12，13］。除了主要活性成分游离蒽醌及苷元外，大黄还主要含有二苯乙烯苷、蒽酮、没食子酸，儿茶素，鞣质等多种化学物质［14］。已有文献报道，大黄药材中的一些物质在生物体内可以进行相互转化。研究表明大黄药材中包括其主要致泻物质番泻苷A［15］、芦荟大黄素［16］、大黄酸羧基酯化后的产物［17］在体内均可经生物转化生成大黄酸。大量药物代谢动力学研究证实无论是在大鼠还是人体中大黄及含大黄复方制剂经胃肠道给药后吸收入血的成分均以大黄酸为主，大黄酸的口服吸收最大血药浓度及生物利用度均优于大黄药材中所含其他游离蒽醌［18～21］。因此，目前进行的大黄药物动力学研究多以大黄酸为指标性成分来进行血药浓度的测定。

大黄酸及其它类似蒽醌类化合物在体内的代谢过程以II相代谢占优势，主要发生与葡萄糖醛酸及硫酸的结合反应，已证实的代谢产物包括大黄酸葡萄糖醛酸苷、磺基大黄酸、大黄酸酰基葡萄糖醛酸苷、芦荟大黄素葡萄糖醛酸苷和大黄素葡萄糖醛酸苷［22～24］。研究表明大鼠静注大黄素后，原型药物迅速下降，很快代谢为大黄素葡萄糖醛酸，ω-羟基大黄素及其硫酸盐/葡萄糖醛酸苷；相反，在口服给药时仅能在血清检测到大黄素葡萄糖醛酸苷，大黄素，ω-羟基大黄素及其硫酸盐/葡萄糖醛酸苷均未检出［25］。

2　生物样本中大黄酸等蒽醌类化合物的检测方法

由于生物样本中大黄酸血药浓度较高，因此在大黄药物动力学的研究中以大黄酸为指标成分的研究常采用高效液相色谱-紫外检测法（HPLC-UV法），该法已能满足生物样本中定量检测的检测限要求。笔者团队前期采用HPLC-UV法，使用C18色谱柱，甲醇-水（其中含20mM磷酸二氢钾，含6mM十六烷基三甲基溴化铵，pH=4.86）作为流动相，1，8-二羟基蒽醌为内标物质建立了大鼠血浆中5种大黄蒽醌同时测定的反相离子对HPLC定量方法，方法学考察表明该检测方法各成分专属性强，分离度好，分析时长适宜，样本需求量少，灵敏，准确、稳定，适合大黄游离蒽醌的多成分药物动力学研究［26］。相似的检测方法也成功的应用于单味、复方制剂中大黄酸血药浓度的检测［27～30］。

第二种常见的生物样本中大黄酸等蒽醌类化合物的检测方法为高效液相色谱-荧光法（HPLC-FLD法），研究表明其定量限可达约2ng/mL［31］，检测灵敏度相较HPLC-UV有了显著提高。近年来，有关HPLC-FLD法检测大黄酸体内药物浓度以评价大黄单复方动力学参数的文献报道日益增多，本研究团队亦采用该法应用于大黄黄芩配伍前后药物动力学差异性研究［32］。由于该法灵敏度高、选择性强，对生物样本中浓度较低的单蒽醌类及大黄单味药研究中蒽醌的检测，多是采用HPLC-FLD法。近年来已有大量研究采用该法评价了大黄酸在SD大鼠、Beagle犬体内和人体内的动力学特征［33～35］。同时，在泻心汤等含大黄复方的尿药检测中也使用了该法，测定了大鼠灌胃给予泻心汤后芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚的排泄动力学参数［36］。

近年来，高效液相色谱-质谱法（HPLC-MS法）的应用也日益普遍。如有研究采用HPLC-MS法对大黄素在大鼠体内的药代动力学及在脑组织分布的动力学规律进行研究，结果显示该方法对脑组织中的大黄素检测限可达5ng/mL，灵敏度极高［37］。有学者运用HPLC-MS / MS方法同时测定5种游离蒽醌血浆中的浓度，进行大黄提取物口服给药后的药代动力学研究，证实该法灵敏度高、特异性强［38］。同时，随着测试分析技术的进步，超高效液相色谱串联质谱法（UFLC-MS / MS法）已成功应用于创伤性脑损伤患者血浆和脑脊液中大黄酸的测试［39］。但总体而言UFLC-MS / MS法多用于复方灌胃给药后大黄游离蒽醌药动学研究，研究表明灌胃栀子大黄汤后大鼠血浆大黄酸和大黄素检测限分别为2.0 ng/mL 、0.1 ng/mL，该法得到了充分的验证，并应用到在正常和胆汁郁积性肝损伤大鼠口服给药后的药动学差异比较分析［40～43］。

综上所述，在单蒽醌类化合物生物样本检测方法中，目前使用较多的为HPLC-UV法和HPLC-FLD法，HPLC-MS近年来应用日益广泛，多用于复方给药中蒽醌的检测，但由于其设备及费用使用仍受到一定限制。同时由于血浆成分复杂，血浆内源性物质及药物在体内的代谢产物均有可能干扰测定，采用HPLC-UV法存在着血浆样品内源性干扰较为严重、检测方法灵敏度不高等缺点。而荧光分析法具有测试灵敏度高、选择性强等显著特点。总体而言，HPLC-FLD法确定的检测限已能满足绝大数场合检测灵敏度的要求，且设备使用及维护相对简单，测试成本较低，具有较好的推广价值。

3　药物动力学参数特点及影响因素

如前所述，目前开展的含大黄单复方药代动力学研究多以大黄酸为指标，进行了小鼠、大鼠、家兔、犬及人等多种动物的动力学过程评价。绝大多数研究［27-29，31，34，44］表明大黄酸血浆浓度时间曲线符合二室开放模型，具有吸收快、峰浓度高、消除中速等动力学特点。研究也发现，大黄酸的吸收在不同动物群体间存在一定的种属差异，其在Beagle犬体内的药物吸收程度略高于大鼠［33］。

对大黄素的研究结果与大黄酸类似。研究表明，大鼠体内大黄素的药动学过程符合二室模型［29，37，45］，吸收和消除均较为缓慢［45，46］，且在体内有广泛分布［46］。动力学研究也表明，芦荟大黄素在大鼠体内动力学过程符合亦符合二室模型，且分布广泛［47］。

在组方配伍对大黄药物动力学参数影响的研究中，有研究结果表明桃核承气汤中大黄酸吸收快于单味大黄，大黄酸峰浓度也远高于单味大黄给药，具有显著差异［27］。此外，三黄泻心汤合煎可促进蒽醌类化合物的吸收，大黄酸的峰浓度（Cmax）、药时曲线下面积（AUC）均显著大于大黄单味药材，其生物利用度增幅甚至达到7.10倍［28，42，43］。此外，灌胃给予附子泻心汤后蒽醌类化合物的吸收也有显著增加，大黄素和大黄酸Cmax分别增加3.1和10.3倍，且这两种成分的消除分别降低8.0和19.0倍，二者生物利用度均有大幅增加［41］。在比较三黄片与大黄药材提取物中大黄素在大鼠体内的动力学参数时，也表明三黄片中大黄素吸收较大黄药材显著增加、分布和达峰时间有所延长、清除速率降低，总体表现为三黄片中大黄素生物利用度较大黄药材较优［48］。在药物相互作用研究中学者发现，18β-甘草酸对大黄酸在大鼠体内的药动力学过程可造成影响，具体而言可显著降低大黄酸的血药浓度及生物利用度［49］。以上研究均表明，复方配伍后的大黄药物动力学特点不同于单味药研究时的动力学现象，有必要对其实验处方范围扩大，以探索相关影响规律。

在疾病对大黄药物动力学影响的研究中，本课题组发现重症急性胰腺炎对大黄游离蒽醌在犬体内的吸收动力学参数无显著影响［50］；但灌胃大黄水煎液后大黄酸在内毒素诱导的炎症模型大鼠体内AUC，Cmax，T1/2均显著增加［51］。此外，慢性肾功能衰竭可显著降低大黄酸在大鼠体内的药时曲线下面积，与正常动物比较，大黄酸、芦荟大黄素和大黄素在大鼠组织中的分布会因为肝损伤而明显增高，文献认为这符合中医药“有故无殒”的理论，可能与大黄的毒性表现有密切关系［7，52］。正常和便秘大鼠口服大黄提取物后主药动学参数存在显著差异，大黄素在便秘大鼠的Cmax和AUC均增加约10倍，而T 1/2显著降低，但模型组芦荟大黄素和大黄酸的AUC值与正常组比较有显著降低［53］。有研究在比较祛瘀清热颗粒口服后大黄酸和大黄酚在正常和急性血瘀模型兔药代动学差异时发现大黄酸和大黄酚的吸收时间被加速，二者吸收量在兔急性血瘀显著增加，表明二者可能是治疗血瘀证的药效物质基础［54］。在正常和血栓性脑缺血大鼠大黄游离蒽醌比较口服后的药代动力学研究中发现芦荟大黄素，大黄酸，大黄素Cmax，T1/2和AUC增加1倍，而消除速率常数显著降低，与正常大鼠比较游离蒽醌吸收迅速，消除缓慢［55］。对大黄酸的毒代动力学研究揭示对相同剂量单次和多次给药的峰浓度和药时曲线下面积无显著改变，大黄酸在犬体内蓄积度较低［56］。

4　结语及展望

综上所述，大黄化学成分复杂，相关物质在生物体内可以进行相互转化。在大黄蒽醌类化合物生物样本检测方法中，HPLC-FLD法具有测试灵敏度高、选择性强，仪器使用及维护相对简单，测试成本较低等优点，有较好的推广价值。大量药动学研究表明大黄中大黄酸等蒽醌类成分多符合二室开放模型，吸收等动力学过程可能存在一定的种属差异。组方配伍、药物相互作用及机体生理病理状态均对其指标性成分药动力学参数具有显著影响。但尽管已有文献报道与大黄相关的药物相互作用，然而对其机制研究还不够深入，相互作用是否是由于配伍对药物代谢酶或转运蛋白的影响所致尚有待考证。同时，药物动力学研究多在正常机体进行，关于疾病状态对药物动力学影响的报道仍相对较少。由于大黄药物动力学研究积累已较为深厚，进一步考察配伍用药等影响因素，特别是疾病状态对动力学过程的影响，以作为中药药物动力学影响因素研究的一个范例，对推动相关学科进步具有重要意义。

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（责任编辑：陈思敏）

Development and prospect of pharmacokinetic study on Dahuang

ZHANG Yan， WANG Ping. MENG Xian-Li //（School ofPharmacy， Chengdu University of Traditional Chinese Medicine； Key Laboratory of Standardization for Chinese Herbal Medicine，Ministry of Education； National Key Laboratory Breeding Base of Systematic Research， Development and Utilization of Chinese Medicine Resources， Chengdu 611137，Sichuan）

［Abstract］Dahuang， as one of the most common traditional Chinese herbal medicine， is usually employed to relieve hepatitis and renal failure. Dahuang has been reported to have various beneficial bioactivities such as anti-inflammatory， anti-bacterial， antioxidation， relieve hepatitis and renal failure and so on which is important to prevent and treat many diseases. In recent years， the research on the pharmacokinetics of Dahuang anthraquinones， Dahuang herb and prescription containing Dahuang have made important development. In the paper， recent pharmacokinetic studies of Dahuang and its’ main active components are summarized and analyzed based on literature review combined with the work in our laboratory on the metabolism of Dahuang and the analytical method of free anthraquinones. Then some new research ideas are proposed to provide reference for the further development and utilization of Dahuang in clinical application.

［Key words］Dahuang； anthraquinones； pharmacokinetics； study progress

［中图分类号］R 285.5

［文献标识码］A

［文章编号］1674-926X（2016）02-028-05

［基金项目］国 家自然科学基金（81001689）；教育部博士点基金（20095132110003）

［作者简介］张 艳（1986-），女，博士研究生，主要从事中药药物动力学研究 Email:zyanTCM@126.com

［通讯作者］王 平，副教授，主要从事中药药物动力学研究

［收稿日期］2015-03-30