婴幼儿血管瘤的局部药物治疗进展

孙彩虹 顾恒

212002江苏镇江，江苏大学附属人民医院皮肤科（孙彩虹）;中国医学科学院 北京协和医学院 皮肤病医院（顾恒）

婴幼儿血管瘤的局部药物治疗进展

孙彩虹 顾恒

212002江苏镇江，江苏大学附属人民医院皮肤科（孙彩虹）;中国医学科学院 北京协和医学院 皮肤病医院（顾恒）

目的婴幼儿血管瘤是婴幼儿最常见的良性软组织肿瘤。普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的安全性和有效性均优于传统的糖皮质激素，但口服普萘洛尔可导致系统性并发症。局部应用β受体阻滞剂成为婴幼儿血管瘤治疗研究的新热点，如局部外用0.5%噻吗洛尔滴眼液、0.1%噻吗洛尔凝胶、普萘洛尔纳米水溶胶等。另外，局部外用5%咪喹莫特软膏、局部注射药物以及联合不同波长激光等均可作为婴幼儿血管瘤的治疗选择。本文简要综述婴幼儿血管瘤局部药物治疗方法。

血管瘤；婴儿；外用药；激光疗法；治疗结果

婴幼儿血管瘤（infantile haemangiomas，IH）是婴幼儿最常见的良性软组织肿瘤，不同国家、地区的发病率报道不一，2011年欧洲及2012年美国有关IH的综述中报道为3%～10%［1⁃2］。IH具有明确的增生、稳定到消退的自然病程。65%在出生时发生，10%的IH在1岁以后发生。最终大约90%的IH瘤体在数月到数年后逐渐消退［3］。但是，对于特殊部位（如腔口、眼眶周围）或发生较大溃疡的IH，以及美容部位的较大瘤体，应尽早治疗，达到兼顾功能与美容的治疗效果。自从2008年新英格兰杂志报道普奈洛尔治疗IH以来［4］，普萘洛尔已成为IH的一线治疗方案，但口服普萘洛尔可能会导致心率减慢、心律失常、低血压、低血糖等系统性并发症［5⁃6］，因此，局部应用β受体阻滞剂成为IH治疗研究的新热点。Painter等［7］认为，局部应用β受体阻滞剂可以作为浅表性和深在性IH的一种有效安全的治疗选择，尤其针对遗传性弱视患儿。此外，局部外用5%咪喹莫特软膏，局部注射（糖皮质激素、干扰素、无水乙醇、聚桂醇、平阳霉素等）治疗以及联合不同波长激光、手术（包括穿透绝缘电板）等均可作为IH的治疗选择。现对IH局部药物治疗方法作简要综述。

一、局部外用β受体阻滞剂

较常用的有普萘洛尔纳米水溶胶、0.5%噻吗洛尔滴眼液、0.2%溴莫尼定+0.5%噻吗洛尔复方滴眼液、0.1%噻吗洛尔凝胶等。局部外用β受体阻滞剂不良反应虽然相对系统用药较小，但大部分临床研究中局部外用β受体阻滞剂治疗IH前需检查心电图和心脏彩超、监测血压和心率等，治疗后以及每次随访观察均需监测评估皮肤不良反应和其他不良反应。但目前还没有关于局部外用β受体阻滞剂的剂量、生物利用度、疗效评价的成熟共识，这也是今后研究的热点［7］。

1.普萘洛尔：普萘洛尔治疗IH的作用机制目前尚不明确，可能主要为普萘洛尔抑制血管内皮生长因子（VEGF）和碱性成纤维细胞生长因子（β⁃FGF），抑制血管瘤内皮细胞增生，并通过对某些信号肽介导通路、基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinases 9，MMP⁃9）、细胞周期的影响减少内皮细胞的迁移和血管增生，诱导内皮细胞凋亡，抑制血管生成［7］。体外试验显示，局部外用普萘洛尔可以提高局部组织药物浓度，且在局部组织中清除较慢，24 h后仍可以检测到药物［8］。普萘洛尔对表皮黏膜的渗透性是噻吗洛尔的10倍。局部外用较低浓度的普萘洛尔即可使瘤体内药物浓度与表皮内相同［9］，但皮损内注射普萘洛尔不能有效治疗血管瘤［10］。

Chen等［11］回顾性分析2013—2014年上海市第九人民医院外用普萘洛尔水凝胶（自制药物，含有0.5%普萘洛尔）治疗浅表性IH的疗效。共50例浅表性IH纳入研究，初始治疗年龄5～10个月，94%的患儿1岁以内接受治疗。普萘洛尔水凝胶每日3次外用，每次剂量2 ml/cm2，平均病程3.6～10个月，疗程2周至11个月。总有效率达83%，4%（2/50）发生轻微皮肤不良反应，包括涂药部位瘙痒、糜烂和结痂。不良反应轻微且能耐受，不影响治疗。停用普萘洛尔水凝胶3个月后瘤体未发生复发或再生长现象。祁敏等［12］于2010年1月至2012年6月外用盐酸普萘洛尔凝胶（专利制剂）前瞻性自身对照研究治疗浅表性IH共82例，患儿年龄2～27个月，平均年龄5.8个月。每天2次，疗程3～12个月。2例患儿出现轻微局部皮肤刺激反应，改用其他方法治疗。其余80例患儿均耐受性良好，疗效明显者占53.8%（43/80），平均用药时间4.1个月（3～7个月）；部分有效者占43.8（35/80），均坚持用药12个月；无效2例，用药2个月后停药，改用其他方法治疗。

2.噻吗洛尔：马来酸噻吗洛尔是非选择性β受体阻滞剂，临床主要用于治疗青光眼。其优点是系统吸收少，更安全。具有亲水性特点，不易透皮吸收，可通过增加用药次数或改良剂型、改良透皮吸收途径来增强其吸收，达到提高疗效的目的［13］。

Xu等［13］从2012年10月至2014年3月期间共观察35例2～10月龄浅表IH病例，外用0.5%马来酸噻吗洛尔滴眼液治疗，棉拭子涂擦，每12 h 1次，2周后首次复诊，之后每月随访观察。疗程平均22周（6～45周）。结果显示，治疗终点时18例（51.4%）反应良好，10例（31.4%）部分有反应，6例（17.2%）无反应，总体反应率为82.8%（29/35），未发现相关的不良反应。1例患儿停药4周后瘤体反弹，但继续治疗仍然有效。研究中还发现，21例6月龄以下患儿中14例反应良好，部分病例治疗2 d即开始起效，4例部分有反应。6例患儿治疗无效，但颜色和质地均有改善，采用联合普萘洛尔口服治疗有效。Tawfik和Alsharnoubi［14］对比噻吗洛尔滴眼液和脉冲染料激光（PDL）联合Nd：YAG两种激光治疗浅表或混合性IH，两组均为30例。观察组：1%噻吗心安滴眼液（5 mg/ml），每天2次，至少12周；对照组：相继予以595 nm PDL和1 064 nm的Nd：YAG两种激光治疗，每月1次，最多6次。噻吗心安组对浅表性血管瘤疗效显著，激光组对混合性血管瘤疗效优于噻吗心安组，噻吗心安滴眼液组平均消退时间（4.0±1.1）个月，激光组（5.5±0.9）个月，治疗后随访3个月均未发现瘤体反弹现象。

Ciudad等［15］采用0.5%马来酸噻吗洛尔滴眼液治疗1例5月龄巩膜、下肢、头皮多发性IH女婴，巩膜部位治疗前表现为直径6 mm大小红色丘疹，治疗3周后，瘤体颜色和厚度明显改善；治疗5个月后，瘤体几乎完全消退。治疗结束后随访12个月，瘤体未复发。幼儿腔口部位溃疡性IH治疗相对棘手，Beal等［16］报告1例溃疡性唇黏膜部位IH，约3.0 cm ×2.0 cm。患儿2个月时开始接受含肾上腺能拮抗剂和非选择性β受体阻滞剂（0.2%溴莫尼定+0.5%噻吗洛尔）的复方滴眼液治疗，每日2次，每次1个指尖面积单位应用0.1 ml（约2滴，等量于0.2 mg溴莫尼丁和0.5 mg噻吗洛尔），共治疗30 d。治疗开始6周后发现瘤体完全消退。

3.局部β受体阻滞剂与激光联合治疗：局部β受体阻滞剂联合激光治疗可提高单一方法的疗效。Park等［17］回顾性分析2011—2014年采用局部0.5%马来酸噻吗洛尔治疗浅表性IH共102例，男女比例为79∶23，每日2次局部外用噻吗洛尔，每次剂量为0.05 ml/cm2，其中61例（59.8%）接受单一局部噻吗洛尔治疗，另外41例（40.2%）因治疗1～2月后效果不明显，联合PDL治疗，每4～8周1次。疗程2～24个月。评估采用医生综合评分（physicians′global assessment scores，GAS）和患儿父母综合评分（patients′parents′GAS），102例中99例（97.1%）治疗好转且未发生不良反应，3例反应不明显。28例（27.5%）瘤体75%以上消退，4例完全消退，单一噻吗洛尔组61例平均GAS提高1.88，而联合治疗组41例平均GAS提高2.66，两组对比差异有统计学意义。点阵激光对局部β受体阻滞剂的吸收具有促进作用，可增强其在瘤体内的吸收，对较深在的IH可增强其疗效［18］。噻吗洛尔是亲水性分子，很难渗透穿过表皮完整的皮肤。点阵CO2激光可以微剥脱300～400 μm深度的皮肤，完全剥脱10～15 μm厚度的表皮角质层和50～100 μm厚度的生发层，促进噻吗洛尔渗透皮肤。Ma等［18］采用点阵CO2激光联合噻吗洛尔滴眼液治疗9例1～6个月龄深在性IH。点阵CO2激光作用于深在血管瘤表面，参数设置为光斑0.12 mm，光斑密度5%，单脉冲，能量25～30 mJ/脉冲。治疗间隔1周。首次激光后瘤体创面在医院内首次外用含噻吗洛尔滴眼液2～5滴的棉垫，停留30 min后未检测到血清中噻吗洛尔的浓度（低于检测下限，20 pg/ml），未发现系统不良反应和局部皮肤不良反应。第2次及以后外用药物均在家庭内进行，每日4～5次，平均疗程14.2周。采用血管瘤活性评分（hemangioma activity score，HAS）综合评价。结果显示，4例瘤体完全消退，4例明显消退，1例中度消退。该研究的局限性在于样本量较小，设计缺乏对照研究，治疗前后没有采用超声检查IH大小的变化，缺乏客观的疗效评价指标。

二、局部外用咪喹莫特

0.5%咪喹莫特乳膏治疗IH已有10余年的历史。有学者［19］在2012年2-12月采用自身对照研究对比外用5%咪喹莫特乳膏和0.5%噻吗洛尔滴眼液治疗浅表性IH的疗效和不良反应，共54例患儿纳入研究，血管瘤瘤体被分为两部分，一半外用5%咪喹莫特乳膏，隔日1次，另一半外用0.5%噻吗洛尔滴眼液，每日3次，治疗16周后发现两者的有效率分别为81.4%（44/54）和88.9%（48/54），差异无统计学意义，但噻吗洛尔组在瘤体颜色消退、起效时间和不良反应方面均优于咪喹莫特组。Qiu等［20⁃21］在回顾性研究中发现，与匹配的外用噻吗洛尔滴眼液组（20例）相比，咪喹莫特组较易出现结痂（65.0%，13/20），在非匹配对照组的咪喹莫特组（94例）中发生浅表溃疡（14.9%，14/94）和局部色素异常（28.7%，27/94）。随访1年发现，咪喹莫特在特殊部位如皱褶处IH应用可产生局部刺激反应，导致局部色素减退性瘢痕等不良作用，限制了其应用［20⁃21］。

三、局部注射药物治疗

局部注射糖皮质激素对部分患者有良效，但停药后易反弹。Couto等［22］于2007—2013年局部注射曲安奈德治疗浅表性、深在性或混合性IH（瘤体直径均＜3 cm）100例，曲安奈德每次注射的平均剂量为1.6（0.76～2.66）mg/kg，观察4～6周后决定是否第2次治疗，共治疗1～5次（平均为1.8次）。40%的瘤体在局部注射3周后开始反弹生长。对于糖皮质激素和普萘洛尔治疗均抵抗的顽固病例，可尝试皮损内注射干扰素。Zhang等［23］于2009年1月至2010年12月皮损内注射干扰素治疗头颈部单发瘤体面积＞5 cm2或2个部位的IH患者11例，这些患者为口服糖皮质激素和普萘洛尔治疗2周均无反应的患者，单个瘤体直径＞5 cm或≥2枚瘤体。患儿年龄3 d至8个月，平均4个月。干扰素α⁃2a剂量300万U/m2，每日1次皮损内注射。每3周评价1次，治疗结束后随访2年，肿瘤消退＞75%即停止治疗。疗程2～4.5个月（平均3个月），其中8例治疗3个月，1例4.5个月，2例2个月。治疗结果显示，9例瘤体消退95%，2例消退75%，总有效率100%。治疗后1个月肿瘤消退最明显，主要的不良反应包括发热6例（54.5%），腹泻2例（18.2%），厌食1例（9.1%）。未发现严重不良反应。随访2年未发现瘤体反弹或需要再次治疗。

四、结语

IH是婴幼儿常见的良性肿瘤，外用β受体阻滞剂在IH治疗中的确切疗效得到证实和认可，现已成为继口服β受体阻滞剂后重要的治疗方案，多数研究者认为，外用β受体阻滞剂与激光的联合使用可增强疗效。另外，局部外用咪喹莫特、皮损内药物注射等传统方法在IH治疗中发挥重要作用。但现有研究的临床设计缺乏对局部外用药的剂量、生物利用度评价以及临床效果评价的统一标准，难以综合客观评价。局部药物治疗适应证、周期和时机的确定，目前仍未规范，存在争议，相信随着相关理论研究的发展，严格设计的前瞻性研究会越来越多，IH的局部药物疗法将更趋成熟。

［1］Hartzell LD,Buckmiller LM.Current management of infantile hemangiomas and their common associated conditions［J］.Otolaryngol Clin North Am,2012,45（3）:545⁃556,vii.DOI:10.1016/j.otc.2012.03.001.

［2］Léauté⁃Labrèze C,Prey S,Ezzedine K.Infantile haemangioma:part I.Pathophysiology,epidemiology,clinical features,life cycle and associated structural abnormalities［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol,2011,25（11）:1245 ⁃1253.DOI:10.1111/j.1468 ⁃3083.2011.04102.x.

［3］Tollefson MM,Frieden IJ.Early growth of infantile hemangiomas:what parents′photographs tell us［J/OL］.Pediatrics,2012,130（2）:e314⁃320［2016⁃12⁃07］.http://pediatrics.aappublications.org/content/130/2/e314.long.DOI:10.1542/peds.2011⁃3683.

［4］Léauté⁃Labrèze C,de la Roque ED,Hubiche T,et al.Propranolol for severe hemangiomas of infancy［J］.N Engl J Med,2008,358（24）:2649⁃2651.DOI:10.1056/NEJMc0708819.

［5］Gunturi N,Ramgopal S,Balagopal S,et al.Propranolol therapy for infantile hemangioma［J］.Indian Pediatr,2013,50（3）:307⁃313.

［6］Zimmermann AP,Wiegand S,Werner JA,et al.Propranolol therapy for infantile haemangiomas:review of the literature［J］.Int J Pediatr Otorhinolaryngol,2010,74（4）:338 ⁃342.DOI:10.1016/j.ijporl.2010.01.001.

［7］Painter SL,Hildebrand GD.Review of topical beta blockers as treatment for infantile hemangiomas［J］.Surv Ophthalmol,2016,61（1）:51⁃58.DOI:10.1016/j.survophthal.2015.08.006.

［8］Hao J,Yang MB,Liu H,et al.Distribution of propranolol in perioculartissues:a comparison oftopicaland systemic administration［J］.J Ocul Pharmacol Ther,2011,27（5）:453 ⁃459.DOI:10.1089/jop.2011.0055.

［9］Chantasart D,Hao J,Li SK.Evaluation of skin permeation of β⁃blockers for topical drug delivery［J］.Pharm Res,2013,30（3）:866⁃877.DOI:10.1007/s11095⁃012⁃0928⁃9.

［10］Torres⁃Pradilla M,Baselga E.Failure of intralesional propranolol in infantile hemangiomas［J］.Pediatr Dermatol,2014,31（2）:156⁃158.DOI:10.1111/pde.12175.

［11］Chen ZG,Zheng JW,Yuan ML,et al.A novel topical nano⁃propranolol for treatment of infantile hemangiomas ［J］.Nanomedicine,2015,11（5）:1109⁃1115.DOI:10.1016/j.nano.2015.02.015.

［12］祁敏,陈翔,谢红付,等.外用普萘洛尔凝胶在婴幼儿浅表血管瘤中的应用［J］.中国当代儿科杂志,2014,16（8）:860⁃862.DOI:10.7499/j.issn.1008⁃8830.2014.08.018.Qi M,Chen X,Xie HF,et al.Topical propranolol gel for super⁃ficial infantile hemangiomas［J］.Chin J Contemp Pediatr,2014,16（8）:860⁃862.DOI:10.7499/j.issn.1008⁃8830.2014.08.018.

［13］Xu DP,Cao RY,Tong S,et al.Topical timolol maleate for superficial infantile hemangiomas:an observational study［J］.J Oral Maxillofac Surg,2015,73（6）:1089⁃1094.DOI:10.1016/j.joms.2014.12.026.

［14］Tawfik AA,Alsharnoubi J.Topical timolol solution versus laser in treatment of infantile hemangioma:a comparative study［J］.Pediatr Dermatol,2015,32（3）:369 ⁃376.DOI:10.1111/pde.12542.

［15］Ciudad BC,Campos DM,Moreno GB,et al.Episcleral infantile hemangioma successfully treated with topicaltimolol［J］.Dermatol Ther,2015,28（1）:22⁃24.DOI:10.1111/dth.12173.

［16］Beal BT,Chu MB,Siegfried EC.Ulcerated infantile hemangioma:novel treatment with topical brimonidine ⁃timolol［J］.Pediatr Dermatol,2014,31（6）:754⁃756.DOI:10.1111/pde.12420.

［17］Park KH,Jang YH,Chung HY,et al.Topical timolol maleate 0.5% forinfantile hemangioma;it′s effectiveness and/or adjunctive pulsed dye laser⁃single center experience of 102 cases in Korea［J］.J Dermatolog Treat,2015,26（4）:389⁃391.DOI:10.3109/09546634.2014.990412.

［18］Ma G,Wu P,Lin X,et al.Fractional carbon dioxide laser⁃assisted drug delivery of topical timolol solution for the treatment of deep infantile hemangioma:a pilot study［J］.Pediatr Dermatol,2014,31（3）:286⁃291.DOI:10.1111/pde.12299.

［19］Hu L,Huang HZ,Li X,et al.Open⁃label nonrandomized left⁃right comparison of imiquimod 5%ointment and timolol maleate 0.5%eye drops in the treatment of proliferating superficial infantile hemangioma［J］.Dermatology,2015,230（2）:150 ⁃155.DOI:10.1159/000369164.

［20］Qiu Y,Ma G,Yang J,et al.Imiquimod 5%cream versus timolol 0.5%ophthalmic solution for treating superficial proliferating infantile haemangiomas:a retrospective study［J］.Clin Exp Dermatol,2013,38（8）:845⁃850.DOI:10.1111/ced.12150.

［21］Qiu Y,Ma G,Lin X,et al.Treating protruding infantile hemangiomas with topical imiquimod 5%cream caused severe local reactions and disfiguring scars［J］.Pediatr Dermatol,2013,30（3）:342⁃347.DOI:10.1111/pde.12002.

［22］Couto JA,Greene AK.Management of problematic infantile hemangioma using intralesional triamcinolone:efficacy and safety in 100 infants［J］.J Plast Reconstr Aesthet Surg,2014,67（11）:1469⁃1474.DOI:10.1016/j.bjps.2014.07.009.

［23］Zhang L,Zheng JW,Yuan WE.Treatment of alarming head and neck infantile hemangiomas with interferon⁃α2a:a clinical study in eleven consecutive patients［J］.Drug Des Devel Ther,2015,9:723⁃727.DOI:10.2147/DDDT.S67682.

Topical drug treatment of infantile hemangioma

Sun Caihong,Gu Heng

Department of Dermatology,Affiliated People′s Hospital of Jiangsu University,Zhenjiang 212002,Jiangsu,China（Sun CH）;Hospital of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China（Gu H）

Gu Heng,Email:guheng@aliyun.com

Infantile hemangioma（IH）is the most common benign soft tissue tumor in infants.The safety and efficacy of propranolol are superior to those of traditional glucocorticoids for the treatment of IH,but oral propranolol can cause systemic complications.Recently,topical beta⁃blockers have become a new research hotspot in the treatment of IH,including 0.5%timolol ophthalmic solution,0.1%timolol gel⁃forming solution,nano⁃propranolol⁃dispersed hydrogel,etc.In addition,topical 5%imiquimod ointment,local injections and combined lasers at different wavelengths all can be alternative therapies for IH.This review summarizes topical drug treatment of IH.

Hemangioma;Infant;External application drugs;Laser therapy;Treatment outcome

顾恒，Email：guheng@aliyun.com

10.3760/cma.j.issn.0412⁃4030.2016.12.021

2016⁃01⁃19）

（本文编辑：尚淑贤）