免疫检查点阻断剂促进T细胞应答的影响因素

王萍 马予洁 王庆华 路君 谭建明

·综述·

免疫检查点阻断剂促进T细胞应答的影响因素

王萍 马予洁 王庆华 路君 谭建明

抑制免疫调节检查点，比如PD-1/PD-L1与CTLA-4，是癌症免疫治疗的前沿科学。然而这样的免疫疗法只对少部分患者的癌症形成有效。本文通过分析肿瘤的成瘤原因、微环境及其自体相关因素后发现这些因素均会导致免疫检查点阻断剂在体内失去T细胞免疫应答。因此，本文描述了免疫系统与宿主肠道微生物群可调控癌症免疫治疗的应答，并且在使用免疫检查点阻断剂的同时或之前调节肠道微生物群可以优化治疗效果。

免疫检查点； 免疫疗法； 肿瘤； T细胞应答； 免疫系统

现在有充足的证据表明在不同类型的肿瘤之中，天然或者治疗诱导的免疫反应会对癌症抗原产生抵抗，促进患者的预后效果。瘤内渗透的免疫细胞数量与患者的预后程度相关联[1-4]，淋巴细胞在癌症中的侵入部位与深度已经发展为预测免疫系统分值的基本临床实践[5]。在广泛的实验证据的支持下强调肿瘤免疫监视的概念（新兴的肿瘤通常是由免疫系统根除癌细胞时肿瘤逃脱免疫监视而发生的）。这可以通过调控肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）[6]或通过免疫编辑[7-8]来抑制，所以免疫系统本身参与免疫耐受癌细胞群的选择。

在过去十年内，癌症免疫疗法获得了前所未有的崛起，免疫治疗发展之后是免疫检查点阻断（immune-checkpoint blockers，ICBs），它获得成功是由于在许多类型的肿瘤中它均存在广泛的生物活性与耐用性，甚至在转移与化疗抵抗的患者中都可以观察到。在ICBs阶段，在临床上2个最著名的的靶点是：细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白（cytotoxic-T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）、程序性细胞死亡（programmed cell death 1，PD-1)和程序性细胞死亡配体1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）。

早期T细胞的研究领域确定T细胞在活化的时候可以调节ctla4（CTLA-4编码）的表达，CTLA-4与cd28分子的结构同源性很高，他同样可以结合B7分子出现抗原呈递细胞而且比CD28的亲和力更高[9-10]。CTLA-4在随后的研究中发现它抑制CD28-B7的交互，它有效阻断了T细胞—抗原呈递细胞（antigen-presenting cells，APC）的交互，因此T细胞应答被废除[11]。根据CTLA-4功能的知识假设阻断其作用会使得T细胞应答持续，而在临床实验中也恰好发现了一个单克隆抗体阻滞人类CTLA-4，这样导致了伊匹单抗（Ipilimumab）的产生[12-13]。除了已经意识到的促聚集有关的作用，使用CTLA单抗治疗时同样也会减少TME中的T-reg细胞，因为在免疫抑制的T细胞群表面会高表达CTLA-4，从而减少对抗肿瘤毒性T淋巴细胞的（cytotoxic lymphocyte，CTL）激活[14]。CTLA-4阻断在前临床和临床研究中取得了成功，并发现了许多额外的免疫检查点，开创了一个新的免疫检查节点的治疗领域，目前免疫治疗中提出了第二个重要通道途径PD-1/PD-L1药物。

PD-1作为免疫功能检查点建立在它对PD-L1配体的识别上[15]。PD-1与CTLA-4一样会激活T细胞表达，并且已经证明他会通过激活T细胞受体（TCR）来下调相关信号通路[16-19]。PD-1有2个配体，PD-L1与PD-L2，PD-L2主要表达在APCs表面。而PD-L1可以在许多细胞类型表面表达，包括肿瘤细胞、免疫细胞、上皮细胞和内皮细胞[10,19]。PD-L1表达与干扰素（IFN-γ）的暴露相关，并为癌症细胞逃避T细胞的监管提供了一个有效的途径[20-21]。PD-L1可以与其他抗体及受体相互作用。比如；PD-L1在T细胞的表面可以连接CD80分子，同样PD-L2也可以连接T细胞表达RGMb[19，22]。PD-L1，PD-L2，PD-1，CD80与RGMb之间的联系有交互作用，在这些交互作用的背后可能会发现新的目标检查点阻断[19]。

截止到目前（作者统计时），FDA批准的ICBs共4个，分别为：（1）Ipilimumab：CTLA-4单抗，用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤；（2）Pembrolizumab：PD-1单抗，用于治疗不可切除的转移性黑色素瘤以及PD-L1阳性晚期转移性非小细胞肺癌；（3）Nivolumab：PD-1单抗，用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤、接受含铂化疗治疗期间或治疗后病情进展的晚期转移性非小细胞肺癌以及晚期（转移性）肾细胞癌；（4）Atezolizumab：PD-L1抗体，用于治疗对含铂化疗不响应的局部晚期或转移性尿路上皮癌[10,19]。这些被允许的ICBs可能得到监管部门的批准去治疗其他癌症，当然也会有其他的ICBs加入治疗癌症的行列[23]。著名的临床免疫治疗的例子还包括PD-L1靶点，它在黑色素瘤，非小细胞肺癌和肾细胞癌[19,24]中均取得了前所未有的疗效。虽然它与PD-1的正面竞争还未出现，但是抗PD-1与抗PD-L1的单克隆抗体的临床应答与毒素水平几乎是一致的。

在一些患者中考虑到特殊客观反应率的改善、时间进程和整体生存情况，事实上大部分患者不对ICBs进行应答或者由于免疫相关不良事件的发展（immune-related adverse events，irAEs）必须终止治疗。对于ICBs，现有的基础实验指标虽然空前成功，但是迄今为止的临床数据表明，患者使用Ipilimumab治疗的反应率为15％[25-26]。而 PD-1/PD-L1的应答率也很少超过40％，其中有大量患者只能产生部分应答[27-28]。

这里有2个重要的问题：（1）为什么在应答ICBs时会有一定程度的异质性；（2）怎么样把IBCs扩展到大多数癌症患者群体中。

通过进一步深入理解和研究TME中的免疫调节机制，这些问题的答案最终会浮出水面。TME中有很多因素能够抑制ICBs的治疗效果，如Treg细胞、髓系来源抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）以及IDO（indole 2，3-dioxygenase）的活性；同时，一些肿瘤细胞自身因素也会影响ICBs的疗效，包括突变负荷、致瘤信号通路、PD-L1的表达以及主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）Ⅰ类分子表达下调等[28-29]。事实上，肿瘤内在的因素并不是影响免疫疗法结果的唯一因素。一些新证据表明，癌症免疫疗法还受到宿主相关因素和环境因素的影响。在这一综述中，汇总了这些较少被考虑到的但是有可能决定ICBs疗法成败的肿瘤外在因素。同时鉴于一些新的发现，特别注意到了肠道微生物群的免疫调节潜能。

一 、TME抵抗免疫检查节点的阻断

癌症的发生发展并不是癌症细胞的单独作用，而是癌症细胞、细胞外基质、基质细胞与免疫细胞共同作用的结果[30]，而这些统称为TME。而TME的组分会促使慢性炎症的发生、免疫抑制与肿瘤内血管形成，这些均会使得癌症细胞适应性生长，从而避免了宿主的免疫监视作用。

（一）在TME中免疫调节发挥作用的过程

T细胞承担着大量的免疫监视作用，除此以外他们必须：（1）在外周淋巴结被癌症抗原提呈细胞（antigen presentingcells，APCs）完全激活；（2）存在于肿瘤、外渗血管中与内渗入间质细胞到达恶性细胞部位；（3）需要足够的肿瘤细胞接触肽与MHC结合克服潜在的免疫调节机制来识别其特异性靶点[6]。癌症的发展是逃避了一个或者多个上述T细胞监管的过程。因此，T细胞提供了一个有效的ICBs治疗的途径，而逃逸决定了ICBs治疗最终失败。肿瘤在免疫系统监管逃逸时会上调TEM中的PD-L1，所以必须使用PD-1/PD-L1阻断剂抑制逃逸[19]。PD-L1表达显示出TEM免疫的激活。有效的应答PD-1[31-32]与PD-L1抗体息息相关[33]。一些研究还表明在瘤内T细胞数量充足的情况下，瘤内Treg细胞可能负责限制抗-PD1抗体的功效[34]。

在TME中色氨酸代谢会增加抗癌免疫应答的抑制作用，色氨酸被限速酶IDO代谢，这种代谢作用会抑制T细胞扩增，导致凋亡，耗尽体内必须氨基酸含量[35]。据研究，使用IDO抑制剂与ICBs联合治疗显示：在TEM中肿瘤侵润性淋巴细胞（tumor-infltrating lymphocytes，TIL）的数量增加[36-37]。现在临床研究已经评价了IDO抑制剂与ICBs治疗的有效性。（TIL细胞是一种淋巴细胞，它是一种新型的抗肿瘤效应细胞，具有高效、特异和副作用小等优点）。T-reg细胞、Th2细胞与MDSCs均有助于TME的免疫抑制作用，这对于ICBs治疗形成了一个重大障碍[38]。减少这些细胞数量，T-reg细胞可能可以与ICBs治疗联合使用。有趣的是PD-L1、IDO与T-reg细胞对肿瘤的免疫调节作用发生在T细胞侵润后，而不是之前[39]。这样的免疫调节机制可以克服或防止与正确的免疫调制发生交互，从而影响现有的T细胞杀伤肿瘤的能力。

（二）沉默Th1与Tc1趋化因子

TEM中的间质细胞会阻止T细胞与肿瘤细胞之间的相互作用。这可以通过TME-介导的免疫监管控制T细胞的生存能力、调节T细胞的空间分布、防止T细胞到达新生肿瘤着床部位[6]。表观遗传沉默的基因编码趋化因子Cxcl9和Cxcl10，他们可以直接运输T细胞到达肿瘤着床部位。事实上，沉默趋化因子，增加侵润性的淋巴细胞会增强PD-L1的阻断的治疗效果[40]。

（三）Ⅰ型干扰素信号通路

TEM中严重缺乏Ⅰ型干扰素的树突细胞（dendritic cells，DCs），会导致有限的抗癌T细胞激活[41]，所以ICBs治疗时，产生应答的T细胞数量会不足。充分的刺激天然感觉通路，可以诱导产生Ⅰ型干扰素，从而刺激趋化因子CXCL10与TIL在肿瘤中富集[42]。相似的，体内研究已经证明Ⅰ型干扰素会增加T细胞在肿瘤中的侵润与T细胞应答[40-41,43]。在无免疫细胞侵润的黑色素瘤小鼠体内瘤旁注射免疫刺激性RNA，观察到在TEM中启动了细胞毒性炎症反应、抑制肿瘤的生长、抑制了Ⅰ型干扰素的各种免疫细胞的反应。一些临床研究已经将ICBs与IFNα-2b联合使用[23]。

二、癌症细胞自身机制对免疫检查点阻断剂的抵抗作用

（一）致癌信号通路

肿瘤细胞自身可能会导致形成TIL阴性癌症，癌基因改变可能影响免疫治疗的效果。在黑色素瘤中激活促癌通路Wnt已经被证明与T细胞缺失和CD103+DCs内渗入到TME有关。这是由于β-catenin介导抑制趋化因子CCL4[44]。类似的，在癌症中失去PTEN与激活PI3激酶信号通路可以促进抵抗ICBs作用[45]。同时也发现在神经胶质瘤中增加PD-L1的表达与免疫抵抗有关系[46]。其他的一些证据表明：激活表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）信号通路与PD-1、PD-L1、CTLA-4和炎症细胞因子的上调有关系[47]。而这些会增加侵润性T淋巴细胞，增加T细胞扩增到肺癌着床部位[47]。癌症细胞下调Ⅰ型MHC分子与癌症免疫逃逸的增加使得T细胞应答失效[48]。

（二）突变位点

ICBs治疗癌症的原理为重新激活体内T细胞应答来抵抗新抗原表位。因此癌症中基因突变会严重影响ICBs的治疗效果[44]。基因组学与生物组学的途径已经证明在抗PD-1与抗CTLA-4治疗后，癌症新的抗原表位（neo-antigens）是T细胞攻击的主要对象[49]。临床研究也同样支持这一观点，在黑色素瘤[50]与非小细胞肺癌中[51]ICBs会增加新表位抗原特异性的T细胞应答。在这一观察基础上新型研究也得出：高突变的癌症对免疫阻断抑制剂的作用更敏感[51-53]。

（三）炎症与代谢

在TME中代谢与炎症的发生会参与ICBs的阻断作用。癌症细胞环氧加酶（tumor cell cyclooxygenase，COX）激活已经被认为是免疫抑制的舵手，通过他的产物前列腺素E2抑制癌症增殖[54]。相似的，肿瘤细胞的葡萄糖消耗量会限制T细胞进入TME中，在T细胞与相应的肿瘤发展过程中会导致mTOR的活性受到抑制、糖酵解与IFN-γ产物增加。目前发现ICBs治疗会抑制上述结果的产生，作者预测ICBs治疗在高糖酵解率的患者中会更加有效[55]。现在的证据也显示出，胆固醇代谢的变化通过应答CD8+T细胞同样可以潜在地抑制癌症。抑制胆固醇的酯化作用会富集CD8+T细胞（而不是CD4+T细胞）提高对黑色素瘤生长的抑制作用。抑制胆固醇代谢关键酶ACAT1与抗PD-1单抗联合使用发现肿瘤控制的作用增强[56]。

（四）前死亡细胞压力与损伤相关的分子模式

内质网应激（endoplasmic reticulum stress，ERs）与自噬会导致肿瘤细胞免疫原型死亡[57-58]。这些死亡的细胞会释放损伤相关的分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs）来招募专业APCs（比如DCs）这将会识别并且吞噬死亡小体。APCs会将肿瘤特异性抗原提呈给T细胞激活T细胞应答，再次使用ICBs治疗发现提高了治疗癌症的效果[59]。最近的临床研究也发现免疫原型细胞死亡释放的DAMPs与增加淋巴细胞侵润相关[60]。这些研究均说明：细胞免疫原性死亡操控着癌症免疫治疗的成败，如果在一个缺少ERs与自噬的人类癌症中将会出现对ICBs治疗的抵抗作用。

三、宿主相关的因素对免疫治疗应答的影响

（一）年龄

人的年龄会显著的限制天然或者诱导的免疫反应[61]。由于癌症发生率随着年龄的增加而增加，比如超过60％的新发癌症患者的年龄均超过65岁[61]，癌症的免疫治疗必须动员衰老的免疫系统激活其功能。年龄相关的免疫系统的改变包括：（1）减少APCs及其他们的功能；（2）降低淋巴细胞数量与潜在的减少免疫监视；（3）T细胞最终分化标志物被激活；（4）慢性炎症信号通路，包括增加循环中的炎症前体细胞因子类，比如：白介素1（interleukin-1，IL-1），IL-6与肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）；（5）在肿瘤中抑制免疫细胞主要是抑制MDSCs与Treg细胞[62]。因此，在前列腺癌与黑色素瘤患者中MDSCs是预测对CTLA-4药物治疗的抵抗作用。最近的Meta分析比较了ICBs在年轻人与老年人（65 ～ 70岁）癌症中的治疗效果，结果显示ICBs治疗有益于年轻人的生存期的延长，而对老年人组没有影响[63]。

（二）HLA类型

免疫治疗是建立在肿瘤相关抗原（tumor-associated antigen，TAA）应答基础上的，而这会被Ⅰ型MHC限制，其主要取决于个人的HLA类型[64]。HLA类型决定了全长蛋白抗癌疫苗作用的成败，临床上有很好的例子，重组NY-ESO-1抗体疫苗产生CLT应答的只有HLA-Cw3与HLA-B35等位基因体。但是患者没有这些等位基因时仍然有CD4+T应答[65]。Ⅰ型HLA类型是决定免疫治疗的关键因素。

（三）基因

不同的种属免疫细胞受体多态性有可能限制免疫治疗效果。现在研究已经表明FcγRIII受体多态性与利妥昔单抗（抗-CD20）治疗风湿性关节炎疗效存在关系，虽然这些数据还未完全确认到底是什么样的关系[66]。有研究表明，FcγRIII多态性与曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌效果有关系[67]，也与西妥昔单抗治疗头颈癌效果有关系[68]。

（四）饮食与代谢

患者在进行免疫治疗时，需要维持一个健康饮食，摄取维生素与矿物质来促进免疫系统的作用。例如，充足的维生素E的摄取，可能会对大部分的癌症治疗有效。研究已经表明：在结肠癌患者中脂溶性的抗氧化剂会促进CD4+T细胞的数量与TH1细胞的功能[69]。一些能量平衡相关宿主因素已经被研究出其可以影响癌症的治疗[70]，免疫治疗也会被影响，宿主胰岛素与胰岛素样的生长因子1信号通路导致下游的哺乳动物类雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR)激活，而这是主要的代谢信号通路的关键因子，比如PI3K通路。有证据表明激活PI3K通路可以介导乳腺癌患者对曲珠单抗的耐药性产生[71]。不同的饮食、代谢与激素水平均会影响ICBs的治疗效果。

（五）慢性感染史

慢性丙型肝炎感染（chronic infection with hepatitis C virus，HCV）会影响T细胞的侵润。其机制与趋化因子CXCL10密切相关，他们通过激活CXCL10会抑制Teff细胞与NK细胞趋近到被感染细胞与癌细胞[72-73]。也有研究表明CXCL10与ICBs治疗肺癌合并HCV感染患者失败有关[73]。已经研究发现体内的炎症因子的翻译加工过程通过DPP4抑制T细胞迁移到癌症。DPP4抑制剂会改善免疫治疗的效果。通过控制T细胞转移与免疫检查点抑制剂CTLA-4与PD-1抗体[74]。在HCV感染的癌症患者中DPP4抑制会是一个有用的免疫治疗的辅助剂[74]。

或许这是一个新的研究领域，这些有限的研究证据描述了宿主相关的因素可能影响癌症的免疫治疗，比如：HLA类型与宿主基因型。然而有趣的是本文总结了肠道菌群可以决定免疫应答的种类，包括帮助免疫治疗效果。

三、从肠道微生物群到成功的免疫治疗

（一）肠道微生物群与免疫系统

人体内的细菌数量远比细胞的数量多，而这些细菌一般存在于肠道。在一个共同进化的过程，肠道中的菌群与宿主在互利共生中茁壮成长。肠道正常菌丛为机体的健康状态提供能量：包括处理营养、外源性物质的降解、防止病原微生物、调节肠道屏障内稳态、促进免疫和肠神经系统成熟[75]。相反的，肠道提供了一个温暖的、营养充足的环境给多种肠道居住的菌群。虽然微生物菌丛的组成成员在每个机体内相对固定[76]，在每个机体之间的异质性由饮食[77]、环境、用药史和吸烟所决定。因此，肠道微生物菌群代表人类基因与代谢的多样性。考虑到大量的细菌成为机体的“正常的内容”，对于肠道微生物群而言宿主免疫系统能够容忍大量的共生体，同时能够执行对入侵病原体的免疫监视，两者要达到这样的平衡，肠道微生物群和宿主的免疫系统已经密切交织在一起，并且通过进化以确保共同生存，因此它们对伴侣的变化高度敏感[78]。所以，个体的微生物组对应了一个相似的宿主免疫系统，并且潜在地影响其功能、菌群的组成与免疫系统平衡。

当宿主与肠道菌群这种互利共生的关系失调就会导致广泛自体炎症与自体免疫反应，比如：肥胖[79]、糖尿病[80]、炎性肠疾病和非酒精性的脂肪肝[81]、肠外脑脊髓膜炎[82]、风湿性关节炎与癌症。肠道菌群的紊乱已经被证明参与了结肠癌，但是也会影响肠外的癌症[83]。相应的，肠道微生物群管理是通过促进肿瘤及炎症来实现TLR5依赖肠外癌症恶性发展的增长差异[84]。一些研究显示：不同的细菌种类或是细菌产物可以促进免疫应答的改变。当患者口服抗原时胃肠道对于Foxp3阳性的Treg细胞是一个特别的环境，并为维持免疫耐受提供了一个中枢性的角色[78]。居住于肠道的APS群体导致Treg细胞产生细胞因子TGF-β与维生素D代谢产生视黄醇[85]。微生物菌群的组成也促进Treg细胞诱导和功能[86]。各种梭状芽胞杆菌菌株也参与Treg细胞诱导和一定的短链脂肪酸（SCFAs），尤其是丁酸盐。否则细菌新陈代谢的结果难以消化的膳食组件而促进某些共生的CD4+T辅助反应[87]。

宿主和肠道细菌互利共生的直接后果是，肠道菌群可以确定个人的免疫系统状态，促进和调节先天和适应性免疫。如果这一平衡失调，除了会发生明显免疫介导性疾病和自身免疫性疾病外，它影响和决定了免疫治疗后的免疫系统的应答。

CTLA-4阻断：最近的证据表明，CTLA-4阻断后会诱发不同类型的拟杆菌在肠道表皮积累，影响上皮内淋巴细胞之间的稳态平衡和肠道上皮细胞。并且会影响DCs进入到淋巴引流管的数量，这对机体抵抗肿瘤是有益的。在临床研究中发现黑色素瘤患者在接受1次或者2次CTLA-4抑制剂治疗后，肠道菌群出现了3种不同的群体分离。将粪便菌群移植到无菌成瘤小鼠体内，小鼠肠道菌群组成主要是C群与免疫原性的拟杆菌属，而这个会增加抗CTLA-4单抗治疗癌症的效力[88]，由于双岐菌与肿瘤侵润淋巴细胞侵润TME中。有研究表明，肠道微生物不同的组成，特别是二裂菌，会促进自然的抗肿瘤免疫反应[89]。有人比较了抗癌CTL应答在2种遗传相似并且不同的肠道微生物群组成的小鼠JAX与TAC中。JAX与TAC小鼠在皮下注射肿瘤后，肿瘤表现出不同的生长动力学。在TAC小鼠中肿瘤的侵袭能力比较高，这些现象归功于肿瘤特异性的T细胞应答被较少的引出。瘤内积累的癌症抗原特异性的CD8+性T细胞较少。粪便基因扩增子的16 s 核糖体RNA测序鉴定双歧杆菌与增强肿瘤控制相关联。因此使用双岐菌饲养小鼠或者把TAX与TAC共培养后CTL应答恢复，加之机体通过激活瘤内树突细胞的增殖与呈递控制肿瘤的进展。最重要的是，双岐菌会诱导TIL富集在TEM，增加PD-L1抗瘤作用[89]。有趣的是，这些研究均表明：肠道菌群的不同组成对ICBs治疗效果有不同影响，这也为将来的研究提供了一个方向。

（二）有效地解除ICBs治疗后毒性

在免疫治疗后时常会发生严重的胃肠道中毒，特别是结肠炎。IBS治疗后患者会出现抗—菌群抗体[90]，从而发生相关的irAEs比如：疹、肝炎、结肠炎等。肠道微生物群可能会牵涉到这个现象：通过调节肠道菌群的组成缓解中毒[90-91]。有研究使用SPF级的小鼠与无菌小鼠肿瘤模型发现：抗CTLA-4阻断剂治疗后，SPF级小鼠的irAE的发生率大于无菌小鼠，然而使用梭状杆菌与双岐菌联合治疗后并没有发生irAE，并且肠黏膜保持完整。这个研究现象的机制可能是：双岐菌会促进ICOS阳性Treg细胞的增殖[92]。

四、提高ICBs治疗应答覆盖率的新治疗途径

（一）使用现存治疗手段提高免疫应答率

根据现阶段研究成果得知：科学家们通过调节在TEM中的T细胞免疫应答努力地提高ICBs治疗的应答效率[13,93]。确实存在超过50种联合治疗方式来提高ICBs产生应答的覆盖率，比如，细胞因子、趋化因子、IDO抑制剂、多肽疫苗、靶向治疗、化疗、放疗以及其他ICBs治疗[23]，现阶段都处于临床试验阶段。其中许多联合治疗的方式确实提高了ICBs治疗效果，然而，治疗后的irAEs也随之加重，但是一些新的克服irAEs的治疗方式却显示出比较好的效应[94]比如调节肠道菌群组成。

（二）设想通过调节肠道菌群来加强ICBs治疗效果

现在的研究已经表明：不同个体之间的肠道微生物群是不一样的，这使得免疫治疗异质性更大。这也许是提高ICBs治疗效果的最好方法[88-89]。一些研究表明：增加TIL的数量是有效地增加治疗效果的途径，在癌症着床中TIL数量依赖于T细胞的质量。通过细胞的免疫原性死亡而增加APCs的能力[95]。通过现存的新的抗原表位或者高的基因位点突变来激活体内T细胞应答，同时也可以通过调整肠道菌群的组成来实现[42]。

（三）实现肠道菌群的辅助治疗作用

首先要考虑在未来使用微生物菌群环境策略就是要求对癌症相关的肠道失调以及如何影响免疫疗法过程完全的掌握，但是现在掌握的临床数据仍不完整。尽管如此，这方面的研究已经取得了一定的成果，最近，‘metaHIT’与‘人类微生物菌群计划’通过宏基因组学与宏转录组学已经报道出人类肠道菌群的目录及其基因目录[96]，利用“文化组学”加上MALDI-TOF质谱鉴定的新菌群组成[97]。这些数据组成的大数据库，使肿瘤学家可以使用这些数据库探索癌症相关的菌群失调。

第2点要考虑的是，居住于肠道黏膜的免疫原性菌群，比如梭状杆菌与双岐菌单独或者联合使用，都会使得T细胞抗癌症应答产生[88]。因此，提高ICBs治疗的覆盖率需要一个特异性的菌群组成。除此以外更多使用益生菌与含有免疫原性细菌这都会被称为“Oncomicrobiotics”，未来可能会利用宏转录组学分析表明基因产物的免疫原性细菌或含有微生物菌群分子模式（mamp）调解他们天生宿主内的信号。此外，使用“Prebiotics”、“Postbiotics”或者精心挑选抗生素类与ICBs共同使用会增加癌症患者的应答率[98]。

第三点要考虑的是除了给T细胞第2次新抗原表位刺激应答以外，免疫原性细菌可能会提供主要的同源MHC-多肽复合物与TCR结合，因此可以诱导同源免疫应答与肿瘤抗原进行反应。癌症、自体与特异性病原体介导的多肽或者抗原表位的交叉反应分别与癌症、自体免疫与感染相关[53,99]。并且，在CTL应答抗肿瘤特异性的抗-CTLA4治疗时，会与菌群抗原表位的交叉反应[53]。这些研究成果提示将来研究会致力于菌群与癌症抗原是否共享同一个抗原表位,而这将会是提高ICBs覆盖率的一个更便捷的途径。

大量肿瘤或宿主相关的因素通过不同的方式组合决定了ICBs抗癌疗法促进T细胞应答的差异，而这会导致临床响应的异质性。近几年，科学家们通过将ICBs结合各种辅助疗法，改善其持久性、疗效等属性，以期降低这种异质性。其中，有很多途径成功了，尽管通常毒性也会随之增加。值得注意的是，操纵肠道微生物相关的成果极为引人注目。作者们还认为，饮食、益生菌或选择性抗生素的管理以及特殊菌株（oncomicrobiotics）或其产物的补充应该被考虑为一种组合策略，用以支持肠道免疫力，刺激有效的抗癌免疫监视。

1 Bindea G, Mlecnik B, Tosolini M, et al. Spatiotemporal dynamics of intratumoral immune cells reveal the immune landscape in human cancer[J]. Immunity, 2013, 39(4)∶782-795.

2 Fridman WH, Pagès F, Sautès-Fridman C, et al. The immune contexture in human tumours∶ impact on clinical outcome[J]. Nat Rev Cancer, 2012, 12(4)∶298-306.

3 Galon J, Costes A, Sanchez-Cabo F, et al. Type, density, and location of immune cells within human colorectal tumors predict clinical outcome[J]. Science, 2006, 313(5795)∶1960-1964.

4 Kroemer G, Senovilla L, Galluzzi L, et al. Natural and therapyinduced immunosurveillance in breast cancer[J]. Nat Med, 2015, 21(10)∶1128-1138.

5 Galon J, Angell HK, Bedognetti D, et al. The continuum of cancer immunosurveillance∶ prognostic, predictive, and mechanistic signatures[J]. Immunity, 2013, 39(1)∶11-26.

6 Joyce JA, Fearon DT. T cell exclusion, immune privilege, and the tumor microenvironment[J]. Science, 2015, 348(6230)∶74-80.

7 Matsushita H, Vesely MD, Koboldt DC, et al. Cancer exome analysis reveals a T-cell-dependent mechanism of cancer immunoediting[J]. Nature, 2012, 482(7385)∶400-404.

8 Schreiber RD, Old LJ, Smyth MJ. Cancer immunoediting∶ integrating immunity's roles in cancer suppression and promotion[J]. Science, 2011, 331(624)∶1565-1570.

9 Schildberg FA, Klein SR, Freeman GJ, et al. Coinhibitory pathways in the B7-CD28 Ligand-Receptor family[J]. Immunity, 2016, 44(5)∶955-972.

10 Sharma P, Allison JP. The future of immune checkpoint therapy[J]. Science, 2015, 348(6230)∶56-61.

11 Walunas TL, Lenschow DJ, Bakker CY, et al. CTLA-4 can function as a negative regulator of T cell activation[J]. Immunity, 1994, 1(5)∶405-413.

12 Leach DR, Krummel MF, Allison JP. Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade[J]. Science, 1996, 271(5256)∶1734-1736.

13 Sharma P, Allison JP. Immune checkpoint targeting in cancer therapy∶toward combination strategies with curative potential[J]. Cell, 2015, 161(2)∶205-214.

14 Simpson TR, Li F, Montalvo-Ortiz W, et al. Fc-dependent depletion of tumor-infltrating regulatory T cells co-defnes the effcacy of anti-CTLA-4 therapy against melanoma[J]. J Exp Med, 2013, 210(9)∶1695-1710.

15 Freeman GJ, Long AJ, Iwai Y, et al. Engagement of the PD-1 immunoinhibitory receptor by a novel B7 family member leads to negative regulation of lymphocyte activation[J]. J Exp Med, 2000, 192(7)∶1027-1034.

16 Fourcade J, Sun ZJ, Benallaoua M, et al. Upregulation of Tim-3 and PD-1 expression is associated with tumor antigen-specific CD8(+) T cell dysfunction in melanoma patients[J]. J Exp Med, 2010, 207(10)∶2175-2186.

17 Sakuishi K, Apetoh L, Sullivan JM, et al. Targeting Tim-3 and PD-1 pathways to reverse T cell exhaustion and restore anti-tumor immunity[J]. J Exp Med, 2010, 207(10)∶2187-2194.

18 Woo SR, Turnis ME, Goldberg MV, et al. Immune inhibitory molecules LAG-3 and PD-1 synergistically regulate T-cell function to promote tumoral immune escape[J]. Cancer Res, 2012, 72(4)∶917-927.

19 Zou W, Wolchok JD, Chen L. PD-L1 (B7-H1) and PD-1 pathway blockade for cancer therapy∶ Mechanisms, response biomarkers, and combinations[J]. Sci Transl Med, 2016, 8(328)∶328rv4.

20 Dong H, Strome SE, Salomao DR, et al. Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis∶ a potential mechanism of immune evasion[J]. Nat Med, 2002, 8(8)∶793-800.

21 Gao Q, Wang XY, Qiu SJ, et al. Overexpression of PD-L1 signifcantly associates with tumor aggressiveness and postoperative recurrence in human hepatocellular carcinoma[J]. Clin Cancer Res, 2009, 15(3)∶971-979.

22 Xiao Y, Yu S, Zhu B, et al. RGMb is a novel binding partner for PD-L2 and its engagement with PD-L2 promotes respiratory tolerance[J]. J Exp Med, 2014, 211(5)∶943-959.

23 Buqué A, Bloy N, Aranda F, et al. Trial watch∶ immunomodulatory monoclonal antibodies for oncological indications[J]. Oncoimmunology, 2015, 4(4)∶e1008814.

24 Brahmer JR, Tykodi SS, Chow LQ, et al. Odunsi K et al∶safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer[J]. N Engl J Med, 2012, 366(26)∶2455-2465.

25 Hodi FS, O'day SJ, McDermott DF, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma[J]. N Engl J Med, 2010, 363(8)∶711-723.

26 Robert C, Thomas L, Bondarenko I, et al. lpilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma[J]. N Engl J Med, 2011, 364(26)∶2517-2526.

27 Hamid O, Robert C, Daud A, et al. Safety and tumor responses with lambrolizumab anti-PD-7 in melanoma[J]. N Engl J Med, 2013, 369(2)∶134-144.

28 Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, et al. Safety,activity,and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer[J]. N Engl J Med, 2012, 366(26)∶2443-2454.

29 Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy[J]. Nat Rev Cancer, 2012, 12(4)∶252-264.

30 Hanahan D, Coussens LM. Accessories to the crime∶ functions of cells recruited to the tumor microenvironment[J]. Cancer Cell, 2012, 21(3)∶309-322.

31 Taube JM, Klein A, Brahmer JR, et al. Association of PD-1, PD-1 ligands, and other features of the tumor immune microenvironment with response to anti-PD-1 therapy[J]. Clin Cancer Res, 2014, 20(19)∶5064-5074.

32 Tumeh PC, Harview CL, Yearley JH, et al. PD-1 blockade induces responses by inhibiting adaptive immune resistance[J]. Nature, 2014, 515(7528)∶568-571.

33 Herbst RS, Soria JC, Kowanetz M, et al. Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 antibody MPDL3280A in cancer patients[J]. Nature, 2014, 515(7528)∶563-567.

34 Ngiow SF, Young A, Jacquelot N, et al. A threshold level of intratumor CD8+t-cell PD1 expression dictates therapeutic response to Anti-PD1[J]. Cancer Res, 2015, 75(18)∶3800-3811.

35 Platten M, Wick W, Van Den Eynde BJ. Tryptophan catabolism in cancer∶ beyond IDO and tryptophan depletion[J]. Cancer Res, 2012, 72(21)∶5435-5440.

36 Holmgaard RB, Zamarin D, Munn DH, et al. Indoleamine 2,3-dioxygenase is a critical resistance mechanism in antitumor T cell immunotherapy targeting CTLA-4[J]. J Exp Med, 2013, 210(7)∶1389-1402.

37 Spranger S, Koblish HK, Horton B, et al. Mechanism of tumor rejection with doublets of CTLA-4, PD-1/PD-L1, or IDO blockade involves restored IL-2 production and proliferation of CD8(+) T cells directly within the tumor microenvironment[J]. J Immunother Cancer, 2014, 2∶3.

38 Coussens LM, Zitvogel L, Palucka AK. Neutralizing tumorpromoting chronic inflammation∶a magic bullet?[J]. Science, 2013, 339(6117)∶286-291.

39 Spranger S, Spaapen RM, Zha Y, et al. Up-regulation of PDL1,IDO,and T(regs)in the melanoma tumor microenvironment is driven by CD8(+)T cells[J]. Sci Transl Med, 2013, 5(200)∶ 200ra116.

40 Peng D, Kryczek I, Nagarsheth N, et al. Epigenetic silencing of TH1-type chemokines shapes tumour immunity and immunotherapy[J]. Nature, 2015, 527(7577)∶249-253.

41 Fuertes MB, Kacha AK, Kline J, et al. Host type I IFN signals are required for antitumor CD8+T cell responses through CD8{alpha}+dendritic cells[J]. J Exp Med, 2011, 208(10)∶2005-2016.

42 Sistigu A, Yamazaki T, Vacchelli E, et al. Cancer cell-autonomous contribution of type I interferon signaling to the efficacy of chemotherapy[J]. Nat Med, 2014, 20(11)∶1301-1309.

43 Corrales L, Gajewski TF. Molecular pathways∶targeting the stimulator of interferon genes(Sting)in the immunotherapy of cancer[J]. ClinCancer Res, 2015, 21(21)∶4774-4779.

44 Spranger S, Bao R, Gajewski TF. Melanoma-intrinsic β-catenin signalling prevents anti-tumour immunity[J]. Nature, 2015, 523(7559)∶231-235.

45 Peng W, Chen JQ, Liu C, et al. Loss of PTEN promotes resistance to T Cell-Mediated immunotherapy[J]. Cancer Discov, 2016, 6(2)∶202-216. 46 Parsa AT, Waldron JS, Panner A, et al. Loss of tumor suppressor PTEN function increases B7-H1 expression and immunoresistance in glioma[J]. Nat Med, 2007, 13(1)∶84-88.

47 Akbay EA, Koyama S, Carretero J, et al. Activation of the PD-1 pathway contributes to immune escape in EGFR-driven lung tumors[J]. Cancer Discov, 2013, 3(12)∶1355-1363.

48 Haworth KB, Leddon JL, Chen CY, et al. Going back to class I∶ MHC and immunotherapies for childhood cancer[J]. Pediatr Blood Cancer, 2015, 62(4)∶571-576.

49 Gubin MM, Zhang X, Schuster H, et al. Checkpoint blockade cancer immunotherapy targets tumour-specific mutant antigens[J]. Nature, 2014, 515(7528)∶577-581.

50 Van Rooij N, Van Buuren MM, Philips D, et al. Tumor exome analysis reveals neoantigen-specifc t-cell reactivity in an ipilimumabresponsive melanoma[J]. J Clin Oncol, 2013, 31(32)∶e439-e442.

51 Rizvi NA, Hellmann MD, Snyder A, et al. Cancer immunology. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in nonsmall cell lung cancer[J]. Science, 2015, 348(6230)∶124-128.

52 Le DT, Uram JN, Wang H, et al. PD-1 blockade in tumors with Mismatch-Repair deficiency[J]. N Engl J Med, 2015, 372(26)∶2509-2520.

53 Snyder A, Makarov V, Merghoub T, et al. Genetic basis for clinical response to CTLA-4 blockade in melanoma[J]. N Engl J Med, 2014, 371(23)∶2189-2199.

54 Zelenay S, van der Veen AG, Böttcher JP, et al. Cyclooxygenase-Dependent tumor growth through evasion of immunity[J]. Cell, 2015, 162(6)∶1257-1270.

55 Chang CH, Qiu J. O'sullivan D, et al. Metabolic competition in the tumor microenvironment is a driver of cancer progression[J]. Cell, 2015, 162(6)∶1229-1241.

56 Yang W, Bai Y, Xiong Y, et al. Potentiating the antitumour response of CD8(+)T cells by modulating cholesterol metabolism[J]. Nature, 2016, 531(7596)∶651-655.

57 Galluzzi L, Buqué A, Kepp O, et al. Immunological effects of conventional chemotherapy and targeted anticancer agents[J]. Cancer Cell, 2015, 28(6)∶690-714.

58 Goronzy JJ, Weyand CM. Understanding immunosenescence to improve responses to vaccines[J]. Nat Immunol, 2013, 14(5)∶428-436.

59 Pfrschke C, Engblom C, Rickelt S, et al. Immunogenic chemotherapy sensitizes tumors to checkpoint blockade therapy[J]. Immunity, 2016, 44(2)∶343-354.

60 Fucikova J, Becht E, Iribarren K, et al. Calreticulin expression in human Non-Small cell lung cancers correlates with increased accumulation of antitumor immune cells and favorable prognosis[J]. Cancer Res, 2016, 76(7)∶1746-1756.

61 Fulop T, Larbi A, Kotb R, et al. Aging, immunity, and cancer[J]. Discov Med, 2011, 11(61)∶537-550.

62 Pawelec G, Derhovanessian E, Larbi A. Immunosenescence and cancer[J]. Crit Rev Oncol Hematol, 2010, 75(2)∶165-172.

63 Nishijima TF, Muss HB, Shachar SS, et al. Comparison of efficacy of immune checkpoint inhibitors(ICIs)between younger and older patients∶A systematic review and meta-analysis[J]. Cancer Treat Rev, 2016, 45∶30-37.

64 Schadendorf D, Ugurel S, Schuler-Thurner B, et al. Dacarbazine (DTIC) versus vaccination with autologous peptide-pulsed dendritic cells (DC) in frst-line treatment of patients with metastatic melanoma∶a randomized phase III trial of the DC study group of the DeCOG[J]. Ann Oncol, 2006, 17(4)∶563-570.

65 Bioley G, Guillaume P, Luescher I, et al. HLA class I-associated immunodominance affects CTL responsiveness to an ESO recombinant protein tumor antigen vaccine[J]. Clin Cancer Res, 2009, 15(1)∶299-306.

66 Hargreaves CE, Rose-Zerilli MJ, Machado LR, et al. Fcγ receptors∶genetic variation, function, and disease[J]. Immunol Rev, 2015, 268(1)∶6-24.

67 Musolino A, Naldi N, Bortesi B, et al. Immunoglobulin G fragment C receptor polymorphisms and clinical efficacy of trastuzumabbased therapy in patients with HER-2/neu-positive metastatic breast cancer[J]. J Clin Oncol, 2008, 26(11)∶1789-1796.

68 Lopez-Albaitero A, Lee SC, Morgan S, et al. Role of polymorphic Fc gamma receptor IIIa and EGFR expression level in cetuximab mediated, NK cell dependent in vitro cytotoxicity of head and neck squamous cell carcinoma cells[J]. Cancer Immunol Immunother, 2009, 58(11)∶1855-1864.

69 Malmberg KJ, Lenkei R, Petersson M, et al. A short-term dietary supplementation of high doses of vitamin E increases T helper 1 cytokine production in patients with advanced colorectal cancer[J]. Clin Cancer Res, 2002, 8(6)∶1772-1778.

70 Hursting SD, Berger NA. Energy balance, host-related factors, and cancer progression[J]. J Clin Oncol, 2010, 28(26)∶4058-4065.

71 Berns K, Horlings HM, Hennessy BT, et al. A functional genetic approach identifies the PI3K pathway as a major determinant of trastuzumab resistance in breast cancer[J]. Cancer Cell, 2007, 12(4)∶395-402.

72 Casrouge A, Decalf J, Ahloulay M, et al. Evidence for an antagonist form of the chemokine CXCL10 in patients chronically infected with HCV[J]. J Clin Invest, 2011, 121(1)∶308-317.

73 Riva A, Laird M, Casrouge A, et al. Truncated CXCL10 is associated with failure to achieve spontaneous clearance of acute hepatitis C infection[J]. Hepatology, 2014, 60(2)∶487-496.

74 Barreira da Silva R, Laird ME, Yatim N, et al. Dipeptidylpeptidase 4 inhibition enhances lymphocyte traffcking, improving both naturally occurring tumor immunity and immunotherapy[J]. Nat Immunology, 2015, 16(8)∶850-858.

75 Eberl G. A new vision of immunity∶ homeostasis of the superorganism[J]. Mucosal Immunol, 2010, 3(5)∶450-460.

76 Gophna U. The Guts of dietary habits[J]. Science, 2011, 334(652)∶45-46.

77 Wu GD, Chen J, Hoffmann C, et al. Linking long-term dietary patterns with gut microbial enterotypes[J]. Science, 2011, 334(652)∶105-108.

78 Belkaid Y, Hand TW. Role of the microbiota in immunity and infammation[J]. Cell, 2014, 157(1)∶121-141.

79 Cotillard A, Kennedy SP, Kong LC, et al. Dietary intervention impact on gut microbial gene richness[J]. Nature, 2013, 500(7464)∶585-588.

80 Burrows MP, Volchkov P, Kobayashi KS, et al. Microbiota regulates type 1 diabetes through Toll-like receptors[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2015, 112(32)∶9973-9977.

81 Dalal SR, Chang EB. The microbial basis of inflammatory bowel diseases[J]. J Clin Invest, 2014, 124(10)∶4190-4196.

82 Lee YK, Menezes JS, Umesaki Y, et al. Proinflammatory T-cellresponses to gut microbiota promote experimental autoimmune encephalomyelitis[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2011, 15∶4615-4622.

83 Louis P, Hold GL, Flint HJ. The gut microbiota, bacterial metabolites and colorectal cancer[J]. Nat Rev Microbiol, 2014, 12(10)∶661-672.

84 Rutkowski MR, Stephen TL, Svoronos N, et al. Microbially driven TLR5-dependent signaling governs distal malignant progression through tumor-promoting inflammation[J]. Cancer Cell, 2015, 27(1)∶27-40.

85 Coombes JL, Siddiqui KR, Arancibia-Cárcamo CV, et al. A functionally specialized population of mucosal CD103+DCs induces Foxp3+ regulatory T cells via a TGF-beta and retinoic acid-dependent mechanism[J]. J Exp Med, 2007, 204(8)∶1757-1764.

86 Mazmanian SK, Round JL, Kasper DL. A microbial symbiosis factor prevents intestinal inflammatory disease[J]. Nature, 2008, 453(7195)∶620-625.

87 Arpaia N, Campbell C, Fan X, et al. Metabolites produced by commensal bacteria promote peripheral regulatory t-cell Generation[J]. Nature, 2013, 504(7480)∶451-455.

88 Vétizou M, Pitt JM, Daillère R, et al. Anticancer immunotherapy by CTLA-4 blockade relies on the gut microbiota[J]. Science, 2015, 350(6264)∶1079-1084.

89 Sivan A, Corrales L, Hubert N, et al. Commensal bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti-PD-L1 efficacy[J]. Science, 2015, 350(6264)∶1084-1089.

90 Berman D, Parker SM, Siegel J, et al. Blockade of cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 by ipilimumab results in dysregulation of gastrointestinal immunity in patients with advanced melanoma[J], Cancer Immun, 2010, 10∶11.

91 Beck KE, Blansfeld JA, Tran KQ, et al. Enterocolitis in patients with cancer after antibody blockade of cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4[J]. J Clin Oncol, 2006, 24(15)∶2283-2289.

92 Dasgupta S, Erturk-Hasdemir D, Ochoa-Reparaz J, et al. Plasmacytoid dendritic cells mediate anti-infammatory responses to a gut commensal molecule via both innate and adaptive mechanisms[J]. Cell Host Microbe, 2014, 15(4)∶413-423.

93 Postow MA, Callahan MK, Wolchok JD. Immune checkpoint blockade in cancer therapy[J]. J Clin Oncol, 2015, 33(17)∶1974-1982.

94 Marabelle A, Kohrt H, Sagiv-Barfi I, et al. Depleting tumor-specific Tregs at a single site eradicates disseminated tumors[J]. J Clin Invest, 2013, 123(6)∶2447-2463.

95 Broz ML, Binnewies M, Boldajipour B, et al. Dissecting the tumor myeloid compartment reveals rare activating antigen-presenting cells critical for T cell immunity[J]. Cancer Cell, 2014, 26(5)∶638-652.

96 Li J, Jia H, Cai X, et al. An integrated catalog of reference genes in the human gut microbiome[J]. Nat Biotechnol, 2014, 32(8)∶834-841.

97 Lagier JC, Hugon P, Khelaifia S, et al. The rebirth of culture in microbiology through the example of culturomics to study human gut microbiota[J]. Clin Microbiol Rev, 2015, 28(1)∶237-264.

98 Mathur H, Rea MC, Cotter PD, et al. The potential for emerging therapeutic options for Clostridium diffcile infection[J]. Gut Microbes, 2014, 5(6)∶696-710.

99 Dutoit V, Rubio-Godoy V, Pittet MJ, et al. Degeneracy of antigen recognition as the molecular basis for the high frequency of naive A2/ Melan-a peptide multimer(+) CD8(+) T cells in humans[J]. J Exp Med, 2002, 196(2)∶207-216.

Influence factors of immune-checkpoint blockade on T cell response

Wang Ping, Ma Yujie, Wang Qinghua, Lu Jun, Tan Jianming. Fujian Provincial Key Laboratory of Transplant Biology, Fuzhou General Hospital of Nanjing Military Command, Fuzhou 350025, China

Tan Jianming, Email:tanjm156@xmu.edu.cn

Inhibition of immune regulatory checkpoints, such as CTLA-4 and the PD-1-PD-L1 axis, is at the forefront of immunotherapy for cancers of various types. However, such immunotherapies fail to control neoplasia in a significant proportion of patients. Here, we review how a range of cancer-cell-autonomous cues, tumor-microenvironmental factors, and host factors might account for the heterogeneous responses and failures encountered during therapies using immune-checkpoint blockade. Furthermore, we describe the emerging evidence that interrelationship between the immune system and the host microbiota can determine responses to cancer therapies, and we propose that modulation of gut microbiome could optimize therapeutic outcomes of immunecheckpoint blockade.

Immune-checkpoint； Immunotherapy； Neoplasms； T cell response；Immune system

2016-07-11）

（本文编辑：李少婷）

10.3877/cma.j.issn.2095-1221.2016.06.009

福州总医院杰出青年培育专项（2015Q03）

350025 福州，南京军区福州总院福建省移植生物学重点实验室

谭建明，Email：tanjm156@xmu.edu.cn

王萍,马予洁,王庆华,等. 免疫检查点阻断剂促进T细胞应答的影响因素[J/CD].中华细胞与干细胞杂志∶电子版, 2016, 6(6)∶376-383.