中药逆转肿瘤多药耐药机制的研究进展

郭　彬，陈玉龙

(河南中医学院，河南 郑州 450046)



·综述·

中药逆转肿瘤多药耐药机制的研究进展

郭彬，陈玉龙

(河南中医学院，河南 郑州 450046)

摘要肿瘤的多药耐药是导致肿瘤化疗失败和复发的主要原因之一，因此，对其机制的研究成为研究的热点。中药因低毒、高效、多靶点的特点在逆转肿瘤多药耐药的过程中发挥独特的优势。现对肿瘤多药耐药的形成机制及近年来中药在逆转肿瘤多药耐药方面的研究进展进行综述。

关键词肿瘤；多药耐药；中药；逆转；综述

肿瘤的多药耐药(multidrug resistance，MDR)是指在治疗过程中对一种抗肿瘤药物出现耐药后又对其他结构不同、作用靶位不同的药物也出现了交叉耐药[1]，给临床治疗肿瘤造成巨大阻碍。中药不同于普通的逆转剂作用靶点单一，即使是中药单体结构也很复杂，逆转机制也多种多样。因此，近年来，从中药中筛选有效的逆转剂并探索其逆转机制已经成为研究热点。本文将对近年来中药逆转MDR及其机制的研究进展作以综述。

1肿瘤多药耐药的经典途径及中药的逆转作用

P-糖蛋白(Permeability glycoprotein，P-gp)是一种存在细胞膜的糖蛋白。P-gp介导的MDR是形成MDR的经典途径，其机制主要是依赖ATP水解释放能量，使药物不断地被泵出细胞外，导致细胞内药物浓度持续降低，从而形成MDR[2]。除P-gp外，多药耐药相关蛋白(multidrug resistance protein，MRP)、乳腺癌耐药蛋白(breast cancer protein，BCP)及肺耐药相关蛋白(lung resistance-related protein，LRP)产生耐药的机制均与P-gp相似，也属于MDR的经典途径。彭向前等[3]在研究氧化苦参碱对耐阿霉素人白血病细胞系K562/A02时发现：氧化苦参碱作用细胞后可下调其膜糖蛋白p170的表达，从而升高胞内药物浓度。王炜等[4]也在研究中发现：苦参素能够在体外逆转人肝癌细胞株HepG2/ADM的多药耐药性。苦参素作用于已对ADM、CDDP、5-Fu 3种化疗药物表现出交叉耐药的人肝癌细胞株HepG2/ADM 48 h后，发现耐药细胞株的药物敏感性均有一定程度增加，P-gp及其相关基因ABCB1的表达均有下调。王培培等[5]发现：黄芪皂苷Ⅱ作用24 h后可下调人肝癌耐药细胞BEL-7402/FU细胞的P-gp和MDR1 mRNA表达，从而逆转其耐药。异甘草素可通过抑制肺癌A549/R细胞P-gp基因和蛋白表达逆转其多药耐药性[6]。据实验报道：灵芝提取的乙酸乙酯部位和正丁醇部位均能提高阿霉素在胃癌耐药细胞系SGC7901/ADR细胞内的蓄积，降低MDR1转录和P-gp的表达[7]。川芎嗪[8]、青蒿素[9]等中药单体也都能通过降低膜糖蛋白表达来逆转肿瘤细胞耐药。

2肿瘤多药耐药的非经典途径及中药逆转作用

肿瘤产生MDR的非经典途径主要是指特异性酶在细胞内的活性发生变化，从而使药物的毒性作用降低，主要包括谷胱甘肽-S-转移酶(glutathione-S-transferase，GSTs)、拓扑异构酶Ⅱ(topoismeraseⅡ，ToPoⅡ)及蛋白激酶C(protein kinaseC，PKC)。

2.1中药作用于GST逆转MDR

GSTs是由多种同工酶组成的超家族酶，研究发现：MDR的发生于GST的升高有密切联系[10]，尤其是GSTs-π，其表达量的高低与肿瘤的耐药程度呈正比[11]；复方五味子素B可逆转耐奥沙利铂的人结肠癌细胞THC-8307/OXA的MDR，作用的靶点就是GSTs-π，使其表达量降低[12]。杨鸿武等[13]研究发现：中药砒霜(三氧化二砷，As2O3)在非细胞毒性量作用于胃癌耐药细胞时可以下调GSTs-π表达量，使细胞内ADM含量增加。

2.2中药作用于ToPoⅡ逆转MDR

ToPoⅡ参与了DNA复制、转录、修复和重组等多个生物学过程，其主要作用是调控DNA的拓扑状态，其介导的MDR的机制是使耐药细胞酶转录水平和活性下降及胞内药物浓度下降[14]。夏薇等[15]在研究盐酸千金藤碱对人乳腺上皮细胞癌耐药株MCF-7/ADM MDR的逆转作用时发现，千金藤碱可以提高ToPoⅡ的催化活性。有研究[16]报道：柴胡提取物可以增加耐药肝癌细胞株BEL7402细胞内ToPoⅡa的表达，并提高DNAToPoⅡa的活性，从而逆转其耐药性。藤黄酸是中药藤黄的主要活性成分，对抗肿瘤有一定疗效，有研究发现：藤黄酸可以通过与ToPoⅡa竞争ATP结合位点来抑制其催化活性，同时裂解其介导的DNA[17]。

2.3中药作用于PKC逆转MDR

PKC是一种钙离子依赖的蛋白激酶，参与了MDR的发生发展过程。其介导的MDR的机制主要是通过调节P-gp的磷酸化来增强其活性[18]。除了P-gp外，PKC也可以使一些与MDR形成有关的如MRP、LRP、 GST、TOPO等磷酸化，继而增加其活性[19]。有研究表明：槲皮素能够通过对PKC的抑制，影响其信号分子之间的传导，进而使胃癌细胞株EPG85-257RDB的MDR逆转[20]。

3中药逆转凋亡介导的MDR

细胞的凋亡是一种自主的程序性死亡，很多化疗药物杀死肿瘤细胞是通过引起肿瘤细胞的凋亡来实现的，因此，一个正常完整的凋亡途径对诱导肿瘤细胞凋亡至关重要；但是，MDR的产生机制之一就是凋亡途径出现缺失或者抗凋亡程序增强。抑癌基因p53的突变或缺失和癌基因Bcl-2的过度表达，以及一些与凋亡途径相关的基因如ras、c-fos、c-fun等的突变都可以导致化疗药物药效减低，进而形成MDR。金丝桃苷是中药贯叶连翘的主要成分之一，有研究报道其能够对荷瘤鼠肿瘤产生明显的抑制作用；能够下调耐药模型小鼠S180肿瘤细胞P-gp与LRP的表达；对凋亡调控因子Bcl-2的表达降低[21]。槲皮素对结肠癌HT-29作用是槲皮素在一定程度上通过诱导HT-29细胞凋亡来逆转其耐药性，其逆转机制可能与上调caspase-3和bax表达有关[22]。苦参碱是中药苦参的主要有效成分，研究结果显示：其可上调Fas表达，从而抑制AKT磷酸化和Caspase通络的活化来诱导肿瘤细胞的凋亡，实现逆转肿瘤多药耐药的作用[23]。

4中药作用于NF-κB逆转MDR

核转录因子NF-κB是一种重要的转录因子，它与肿瘤及许多其他疾病密切相关。NF-κB一般情况下存在于细胞质中，当细胞受到刺激后存在于细胞核，并且会与很多基因的相应位点发生特异性结合，同时增强转录，通过这一过程来使自身免于凋亡。这一过程与肿瘤MDR的产生有密切联系[24]。有研究报道显示：无毒性剂量的葛根素处理K562/A02耐药细胞，NF-κB的活性会发生变化，经过活化的K562/A02细胞，NF-κB的表达会上调，这一现象提示该细胞耐药的产生可能与NF-κB活性的升高有关，但葛根素作用细胞后会使NF-κB的表达下调[25]。

5中药作用在其他靶点逆转MDR

中药逆转肿瘤耐药机制复杂，除了上述的几个逆转途径外，有研究发现：补中益气汤含药血清可通过下调细胞生存通路中的mTOR的表达，可有效逆转肺腺癌顺铂耐药细胞株A549的耐药性[26]。梁伟等[27]在研究中发现：至真方含药血清能够逆转人大肠癌耐长春新碱细胞株HCT-8/VCR的多药耐药，其机制可能与抑制Hedgehog信号通路中相关Smo、Glil蛋白表达，进而引起P-gp的下调有关。此外，单味中药白花蛇舌草、连翘、中药复方左金丸等[28-30]成分也对逆转肿瘤的多药耐药性有一定作用。

6小结

肿瘤MDR的产生是一个复杂的过程，如何克服MDR一直是治疗肿瘤的热点。中药与普通的化学逆转药物相比有其独特的优势，首先，中药往往成分相对复杂，作用的靶点很多；其次，中药对人体损害较小，不良反应少；最后，中药可以通过提高机体自身的免疫机能来抑制肿瘤的发生和发展。但目前研究中药逆转MDR仍存在一些局限和问题，主要有：研究中药逆转MDR的机制往往是从单一的靶点，并没有从中药的成分复杂性考虑到其他作用的靶点；研究对象以中药单体为主，而对中药复方的研究报道较少；研究机制多集中在经典途径，非经典途径的研究报道较少；研究方法多是体外实验，体内研究和临床验证相对不足。因此，寻找有确切疗效的中药逆转剂，发挥中药的独特优势运用到临床上是日后研究的方向。

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(编辑马虹)

文章编号:1001-6910(2016)03-0078-03

中图分类号:R73

文献标志码:B

doi:10.3969/j.issn.1001-6910.2016.03.39

收稿日期：2015-09-06；修回日期：2015-12-23