HMGB-1与炎症研究进展

姜　阳，刘清蒙

(遵义医学院　微生物学教研室，贵州 遵义563099)



综述

HMGB-1与炎症研究进展

姜阳，刘清蒙

(遵义医学院微生物学教研室，贵州 遵义563099)

[摘要]HMGB-1是一种高度保守的DNA 结合蛋白，与基因修复及转录调控密切相关。但HMGB-1生成细胞主动分泌和被动释放到细胞外的HMGB-1却是一种重要的晚期炎症递质，具有较强的致炎活性。研究显示：HMGB-1在炎症，特别是重症炎症及炎症的慢性化病理进程中起着重要作用；抑制HMGB-1的活性及分泌或下调其基因表达被用来研究降低炎症反应的瀑布效应；监测HMGB-1可为重症炎症的临床诊断、治疗和预后判断的新靶标。本文扼要综述了近年炎症递质HMGB-1与炎症的研究进展。

[关键词]高迁移率族蛋白B1；炎症；研究进展

启动炎症级联反应的早期致炎细胞因子，如肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor, TNF) α和白细胞介素(Interleukin, IL) 1等是引起机体失控性炎症反应与组织损害的重要炎症介质。控制炎症启动因子的释放和/或拮抗其作用，在理论上应可降低重症炎症如脓毒症等的病死率，然而，已有针对早期炎症介质的临床干预对策均告失败[1]。临床发现炎症后期，虽然患者体内的TNF-α和IL-1浓度水平已恢复正常，但病情却持续加重直至死亡，提示可能存在晚期炎症介质参与炎症的病理进

程。

研究显示，高迁移率族蛋白1 (high mobility group box1，HMGB-1)作为维持正常生理所必需的细胞因子，具有多种生物学功能。但胞外HMGB-1却是一种重要的晚期炎症递质。主动分泌和被动释放到胞外的HMGB-1均可诱发局部炎症，同时作为内源性危险信号，一方面激发细胞因子超表达，另一方面加剧炎症级联反应，从而促使炎症严重程度加剧和持续时间延长[2-3]，近年来倍受基础和临床研究的重视。现就HMGB-1与炎症近

年研究进展作一扼要综述。

1HMGB-1的结构及功能

HMGB-1为高迁移率族蛋白超家族成员，HMGB-1为一条由215个氨基酸残基组成的单链多肽，分子量约30000，普遍分布在哺乳动物的组织细胞中，为细胞核内的一种重要非组蛋白。HMGB-1有2个结构域，分别称为A盒( A box，9～79氨基酸残基)和B盒(B box，89～163氨基酸残基)，各含2个核迁移信号区域和2个核定位信号区域。HMGB-1的细胞因子活性区域基因主要定位于B盒，该区域DNA复制出的HMGB-1具有细胞因子活性，故 B盒是引起炎性反应的高度保守功能结构域。而A盒与B盒的作用恰好相反，A盒具有抗炎作用[4]。自Wang等[5]首次报道在内毒素血症、脓毒症的发病过程中，胞外HMGB-1作为一种重要的炎症递质参与了整个过程以来。研究显示，HMGB-1在多种疾病，特别是炎症疾病，如脓毒症、慢性牙周炎、关节炎、肺炎、感染性慢性肝病、无菌性炎症等多种疾病的病理生理过程中发挥着重要作用。现认为HMGB-1是重症炎性疾病发病机制中的关键调控因子[6]。

2HMGB-1的分泌和释放

细胞外HMGB-1的来源有两种方式，即细胞的主动分泌和被动释放。当单核/巨噬细胞、组织细胞、中性粒细胞、树突状细胞等受到致炎细胞因子刺激或免疫细胞受特异性抗原刺激活化后，均能主动分泌HMGB-1至细胞外[7]。有报道[8]组蛋白乙酰化程度越低，HMGB-1与DNA的结合力越强。且凋亡细胞释放的HMGB-1具有诱导免疫耐受作用，而不是发挥促炎效应[9]。在细胞受不利理化和生物因素影响而导致细胞损伤、裂解、死亡时，HMGB-1就被动释放到胞外，主动分泌和被动释放到胞外的HMGB-1均可诱发局部炎症。凋亡细胞在二次坏死后释放出HMGB-1，作为内源性危险信号可促使髓系细胞触发受体1向下游传递信号，激发细胞因子表达级联反应，从而加剧单核/巨噬细胞的致炎效应，通过此途径可以导致炎症反应的严重程度加剧和持续时间延长[3]。HMGB-1可诱导免疫活性细胞超表达并主动分泌多种致炎细胞因子，且这些致炎细胞因子又可加强HMGB-1的产生，从而形成一个复杂的细胞因子分泌调节网络，启动、维持和放大炎症级联反应[10]。

3HMGB-1与炎症的信号通路

细胞外HMGB-1与靶细胞表面相应受体结合后，即可启动信号转导通路，激活核转录因子κ B(NF-κ B)、细胞外调节蛋白激酶1/2、p38丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)、Src-家族激酶等信号分子，产生和释放多种细胞因子，干扰细胞内外信号调节，产生复杂的生物学效应[11-12]。现认为糖基化终产物受体(receptor for advanced glycation endproducts，RAGE)、Toll样受体(Toll-like receptor，TLR )2、TLR4信号通路与HMGB-1致炎效应密切相关。

3.1HMGB-1与RAGE信号通路RAGE是HMGB-1的主要配体，两者具高亲和力[13]。正常情况下，细胞表面的RAGE表达较低，但当HMGB-1表达增高时，RAGE表达也随之上调，并启动正反馈级联反应，产生并释放多种细胞因子，启动和增强炎症免疫应答。研究发现，HMGB-1的促炎作用与其受体RAGE和P38 MAPK信号通路的活化密切相关。童华生[14]等采用热和脂多糖(lipopolysaccharides, LPS)刺激THP-1细胞(人巨噬细胞株)，探讨热联合LPS双重打击对炎症细胞分泌HMGB-1的影响及相关机制。LPS刺激THP-1后，细胞内HMGB-1明显下降。热联合LPS刺激组，THP-1分泌HMGB-1明显升高，且p38 MAPK磷酸化活性增强；采用p38 MAPK磷酸化特异性抑制剂SB203580预处理THP-1细胞后，可明显提高热联合LPS刺激后胞内HMGB-1水平，同时明显减少HMGB-1分泌，提示这种分泌作用的增强与p38 MAPK信号通路有关。最近Liang等[15]用HMGB-1刺激人支气管上皮细胞(HBECs)后，观察该细胞表面受体的表达和促炎细胞因子的产生情况时，发现HMGB-1与RAGE结合可使p38 MAPK和细胞外调节蛋白激酶1/2通路活化，增强HBECs分泌TNF、血管内皮生长因子、金属蛋白酶(metal matrix proteinase, MMP)9、胸腺基质淋巴细胞刺激素及RAGE蛋白的表达，封闭RAGE和抑制p38 MAKP通路可特异性降低TNF、血管内皮生长因子、MMP-9和胸腺基质淋巴细胞刺激素的表达。故RAGE和P38 MAPK信号通路对HMGB-1促进炎症活性具有重要作用。由于HMGB-1 B盒是引起炎症反应的功能结构域，并不含与RAGE 结合的HMGB-1序列(150～183 氨基酸残基)[16]，因此认为RAGE应不是HMGB-1的唯一受体，HMGB-1激活细胞作用必然存在其它信号通路。目前认为，HMGB-1与RAGE结合诱导胞内信号转导的通路之一为MAPK途径，其可诱导激活NF-κ B移位并活化，诱导细胞因子和趋化因子产生，参与免疫细胞的成熟、迁移和表面受体表达，导致相关组织损伤，产生炎症[17]。

3.2HMGB-1与TLRs信号通路TLRs是一类表达在单核/巨噬细胞、树突状细胞、上皮细胞等表面的重要跨膜蛋白，可识别外源性危险信号，如病原微生物的毒素、脂多糖、dsDNA等和内源性危险信号，如HMGB-1、防御素等[18]，在机体抗感染免疫应答中具有重要作用。HMGB-1与TLR2、TLR4结合，导致中性粒细胞及巨噬细胞中MyD88依赖性NF-κB 通路激活，上调致炎细胞因子基因表达水平，促使TNF、IL-1、IL-6、IL-8 等致炎细胞因子大量表达和释放，促进炎症反应[19]。有报道[20]LPS在诱导滑液成纤维细胞类风湿性关节炎的破坏性炎症过程中，需HMGB-1协同作用上调成纤维细胞表面TLR4和RAGE表达，并且HMGB-1协同脂多糖激活p38 MAPK和NF-κ B信号通路，然后才能增加IL-6、MMP-3和MMP-13的表达导致破坏性炎症。HMGB-1在无菌性急性和慢性炎症的发生发展中亦起着关键作用。 Kim 等[21]报道HMGB-1通过TLR4并依赖CD14，诱导单核细胞表达和释放趋化蛋白-1、干扰素诱导蛋白10和巨噬细胞炎性蛋白1α，最终启动和促进炎症的发生和发展。

3.3HMGB-1与负调节信号通路研究发现某些受体可与HMGB-1结合并抑制炎症反应过程，起到负性调节HMGB-1的作用。Dolina等[22]在研究肝脏持续感染机制中发现，HMGB-1与T 细胞免疫球蛋白3 (T-cell immunoglobulin and mucin 3，TIM-3)结合后，通过与CD8 +调节性T细胞( CD8+Treg)表达的配体半乳糖凝集素-9相互作用，产生抑制信号，诱导免疫耐受。认为通过HMGB-1识别Tim-3+ CD8+ T 细胞，在急性和慢性肝脏感染时，抑制免疫介导的组织损伤，对形成持久感染有一定作用。人或鼠唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素10可作为CD24-HMGB-1相互作用的信号转导蛋白，CD24 和人或鼠唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素10受体复合物可导致作为内源性危险信号的HMGB-1信号传导通路中断，使其对感染因子的作用失活[23]。Herzog等[24]证实，HMGB-1可增强低氧诱导的TLR2抑制细胞凋亡，而不是RAGE或TLR4抑制细胞凋亡，在无菌性炎症时，这种独特的作用方式将提醒宿主有危险信号存在，同时也能对已入侵病原微生物做出免疫应答。参与凝血调节的血栓调节蛋白是内皮细胞表面的跨膜糖蛋白，可抑制HMGB-1和RAGE结合，从而阻断下游信号的传递及抑制致炎细胞因子的表达，从而减轻炎症级联反应[25]。

4HMGB-1与炎症慢性化

既往认为，“早期”致炎细胞因子，如TNF-α 和IL-1等是引起机体失控性炎症反应与组织损害的关键介质。近期研究发现，TNF-α和IL-1拮抗剂治疗只是在炎症发生的早期有效，在炎症后期，虽然患者体内的TNF-α和IL-1浓度水平已恢复正常，但病情却持续加重直至死亡，提示可能存在晚期炎症介质参与病理反应。Jhun等[26]报道慢性乙肝活动期血细胞和肝组织均高表达HMGB-1、RAGE及IL-17，IL-17可诱导RAGE和IL-1超表达，HMGB-1与其受体RAGE相互作用，可促进IL-17的释放，故认为HMGB-1与乙肝慢性化有关。用免疫荧光染色法检测慢性牙周炎牙龈组织浸润细胞中HMGB-1的表达，可见HMGB-1自细胞核转移至细胞质和细胞外；患者龈沟液内HMGB-1的量也明显高于健康对照组，提示HMGB-1可能在牙周炎病理进程中有重要作用[27]。最近谭小玉等[28]观察了IL-1对健康人支气管上皮细胞(HBE)表达和释放HMGB-1的影响。发现IL-1刺激HBE24后培养上清液中HMGB-1水平显著增加，免疫荧光检测显示HMGB-1主要表达在的正常HBE细胞核内，少量分布于细胞质，IL-1刺激HBE24后，HMGB-1明显从HBE 胞核向胞质转位。提示IL-1可以显著诱导HBE细胞表达和主动释放HMGB-1，并且HMGB-1可能参与了IL-1介导的慢性气道炎症过程。

5HMGB-1与重症炎症的监测

HMGB-1在炎症的发生发展及病理生理过程中起重要作用。因此，检测其在重症炎症，特别是致死性炎症(如脓毒症)中的生成释放和动态变化规律，能否作为监测重症炎症治疗效果及判断预后的指标，是研究HMGB-1的方向之一。孙诚等[29]将脓毒症患者血浆HMGB-1浓度与其APACHEⅡ评分进行相关性分析，结果脓毒症患者血浆HMGB-1浓度显著高于对照组；感染性休克患者的血浆HMGB-1浓度显著高于非感染性休克患者；脓毒血症患者的APACHEⅡ评分与血浆HMGB-1 浓度呈显著正相关。提示检测血浆HMGB-1浓度可为脓毒症的诊断及病情评估提供依据。Ali等[30]在大鼠饲料中加入腺嘌呤(0.75%)，饲养大鼠4周测定大鼠血浆和尿液，结果发现，血浆中硫酸吲哚酚、尿素和肌酸酐浓度显著增加，并且肌酐清除显著降低。在大鼠饮水中加入阿拉伯树胶多糖(15%)的实验组，可显著减轻腺嘌呤对肾功能的影响，治疗开始时所有大鼠血和尿中HMGB-1浓度无明显差异，治疗24h后，实验组血中HMGB-1明显下降，尿中HMGB-1明显升高，提示HMGB-1可作为慢性肾功能衰竭及其治疗效果的一种生物学标志物。将重症肺炎并发急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者分为存活和死亡两组，检测患者血清HMGB-1水平，探讨HMGB-1与患者病情严重程度的关系，死亡组在第1、3及死亡当天HMGB-1水平及APACHEⅡ评分呈逐渐升高趋势；存活组却呈逐渐降低趋势(P均<0.01)；结论为血清HMGB-1水平与重症肺炎并发ARDS患者病情程度呈正相关，可以作为协助评价病情和判断预后的指标[31]。有报道急性胰腺炎患者HMGB-1水平明显升高，血清HMGB-1水平测定可作为评价胰腺炎病变和炎症反应程度的有效指标[32]。

6HMGB-1与重症炎症的治疗

HMGB-1是炎症级联反应中重要的启动和促进者。因此，低调和阻断其生成和释放是否可达到减轻和治疗炎症的目的正引起人们的重视。HMGB-1可以磷酸化MAPK家族成员(如P38 MAKP、P44/42 MAKP/SAPK/JNK)，活化NF-κ B诱导多种细胞产生致炎因子。丙酮酸乙脂能特异性抑制P38 MAKP和NF-κ B信号传导通路，使血清中HMGB-1的水平显著降低。在内毒素血症和脓毒症的小鼠模型中，实验组的生存率相比对照组明显提高[33]。HMGB-1在诱导巨噬细胞及中性粒细胞NF-κB 活化过程中的主要受体是TLR2和TLR4，HMGB-1与TLR2、TLR4 的结合产物可表达在脓毒症模型的巨噬细胞表面，抗TLR2抗体可抑制巨噬细胞活化及致炎细胞因子的释放，从而阻断脓毒症性休克的发生和发展[34]。Hasegawa 等[35]通过对LPS诱导的系统性炎症模型的研究发现，HMGB-1的表达可以利用热休克蛋白72进行负性调节，从而减轻动物模型的炎症反应。熊申明等[36]将脓毒症休克患者分为两组，传统西医治疗组为对照组，加用中药制剂血必净注射液治疗组为实验组，于入住ICU后1、3、5、7d的相同时间点采集患者静脉血，测定患者外周血中HMGB-1含量，对HMGB-1在脓毒症休克患者体内的变化情况及患者的转归进行了观察。结果显示，28d后实验组脓毒症休克患者不同时间点外周血中中HMGB-1浓度均有所下降，生化指标明显改善和脏器病变明显减轻，实验组的死亡率及APACHEⅡ评分明显低于对照组(P<0.05)，且实验组的HMGB-1下降比对照组更明显(P<0.05)。认为外周血中HMGB-1的浓度可作为脓毒症患者休克程度的评估指标之一；在常规西医疗法的基础上加用中药制剂血必净注射液治疗脓毒症休克患者，可降低入院3d后患者外周血中HMGB-1浓度，提高患者的存活率。认为降低外周血中HMGB-1浓度是脓毒症休克患者存活的关键。用酵母多糖刺激BALB/c小鼠建立腹膜炎动物模型，并在酵母多糖刺激的不同时间给维生素B2，测定小鼠外周血和腹腔巨噬细胞HMGB-1的量和相应mRNA，结果显示维生素B2可显著抑制HMGB-1的释放[37]。HMGB-1可通过调控细胞自噬和线粒体自噬来稳定线粒体内环境和维持细胞的正常生理功能[38]。近期孙健等[39]用LPS诱导大鼠脓毒症模型研究HMGB-1对肝细胞的作用时，发现LPS可使肝细胞中HMGB-1发生明显迁移，同时肝细胞自噬显著增加，脓毒血症时LPS通过促使细胞核内的HMGB-1向胞质转运，诱导肝细胞自噬。自噬是通过抑制IL-1炎症因子释放，从而在肝细胞损伤过程中起保护作用，为脓毒血症的防治提供新思路。Hwang等[40]在用沉默信息调节因子2相关酶1(SIRT1，为腺嘌呤二核苷酸(NAD+)依赖性去乙酰化酶)治疗内毒素血症小鼠，因SIRT1可与巨噬细胞的HMGB-1形成稳定的复合物，从而抑制巨噬细胞释放HMGB-1到胞外，通过SIRT1-HMGB-1的相互作用，可明显提高内毒素血症小鼠模型生存率。作者认为抑制HMGB-1的致炎作用，可达到治疗重症炎症的目的。

7展望

HMGB-1可直接充当炎性因子参与固有免疫应答，亦可作为内源性危险因子，经“病原相关分子模式” (pathogen associated molecular pattern, PAMP) 激活抗原递呈细胞，启动和增强获得性免疫应答，参与炎症，特别是重症炎症的发生和发展，并与重症炎症及炎症的慢性化病理进程密切相关，但其详细机制有待探讨。因此，HMGB-1可能成为干预炎性疾病的重要靶标。监测HMGB-1水平有助判断病人病情及临床治疗效果；阻断HMGB-1的作用、下调其基因表达或降低其合成和/或分泌，似可降低炎症反应的级联放大效应而缓解炎症疾病的严重程度，尽管其确切机制与应用效果尚待深入研究，但HMGB-1作为晚期致炎因子为临床干预重症炎症及炎症的慢性化提供了新思路和新靶点。

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[收稿2016-02-01;修回2016-03-10]

(编辑：王福军)

Research advances of HMGB-1 in inflammation

JiangYang,LiuQingmeng

(Department of Microbiology, Zunyi Medical University, Zunyi Guizhou，563099，China)

[Abstract]HMGB1 is a highly conserved DNA binding protein and closely related to gene repairment and transcription regulation. But the extracellular HMGB1 secreted actively and released passively by the HMGB-1-producing cells is an important terminal inflammatory mediator with strong inflammatory activity. Studies have shown that the extracellular HMGB-1 plays an important role in the process of the pathological physiology in the inflammation, especially in severe and chronic inflammation. Inhibiting its activity and secretion and cutting their gene expression are used to investigate the cascade effects of suppressing inflammatory reaction. Detecting HMGB-1 provides a new target for clinical diagnosis, treatment and prognosis judgment of severe inflammation. This review briefly summarized the advanced studies about HMGB-1 as an inflammatory mediator in recent years.

[Key words]high mobility group box 1; inflammation; advanced studies

[中图法分类号]R364.5

[文献标志码]A

[文章编号]1000-2715(2016)02-0211-06

[通信作者]刘清蒙，男，教授，硕士生导师，研究方向：病原微生物与疾病发病机制及治疗， E-mail:qingmengliu@zmc.edu.cn。

[基金项目]贵州省科技厅资助项目(NO：LKZ，2012-42)。