生活方式对阿尔茨海默病的影响

曹黎明

广东深圳市罗湖区人民医院(深圳518001)，E-mail：296124713@qq.com



生活方式对阿尔茨海默病的影响

曹黎明

广东深圳市罗湖区人民医院(深圳518001)，E-mail：296124713@qq.com

摘要：研究生活方式对阿尔茨海默病(AD)的影响，对AD的预防和延缓病程意义重大。本研究综述目前国内外关于生活方式(饮食、营养习惯等)对AD影响的相关研究，概述该研究领域的一些主要成果，供进一步研究及指导AD的预防。

关键词：阿尔茨海默病；生活方式；影响

绝大多数阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)病例是散发的，世界上有2 430万人患AD这种进展性神经退行性疾病[1]，一个世纪以前阿尔茨海默病的临床表现和病理特点已经明确，该病是多种基因和环境因素交互作用导致，但是至今都不完全清楚其发生机制。影响AD的因素很多，其中一些因素与AD的关系还不甚明确。一些AD的危险因素是遗传的、客观的(如apoE基因型[2]、年龄[3]等)，超过了调节、控制能力范围，但许多影响AD的生活方式方面因素是可以干预的，这是关注的重点。Small等[4]研究显示，健康行为(如规律的锻炼身体、营养饮食和不吸烟)与降低AD和痴呆风险有关。Small 等[4]进行一个美国随机抽取18 552名(年龄18岁～99岁)的日常电话问卷调查，分析健康行为与认知的关系，结果老年较年轻人和中年报告较多健康行为(用健康行为指数衡量)；

记忆障碍问题与健康行为指数成反比。健康饮食与更好的记忆相关；中年人和青年人报道不吸烟更好的记忆相关；中年和老年人的调查反映规律锻炼与更好记忆有关。

本研究就AD与生活方式的关系进行综述，以利于AD的一级和二级预防，理解、掌握AD的影响因素能有助于预防、延缓甚至避免AD。生活方式内容较多，现分述如下。

1饮食、营养与AD

营养是一个在AD发病中起保护作用的因素。许多研究提示氧化应激和自由基积累是AD的病理生理过程之一[5-6]。自由基过度释放引起脂质过氧化，后者加速神经元退变[5]。

1.1地中海饮食(Mediterranean diet)与AD地中海饮食是泛指希腊、西班牙、法国和意大利南部等处于地中海沿岸的南欧各国，以蔬菜水果、鱼类、五谷杂粮、豆类和橄榄油为主的饮食风格。现也用“地中海式饮食”代指有利于健康的、简单、清淡以及富含营养的饮食。Scarmeas等[7]在纽约进行一个多民族社区研究，使用Cox比例风险模型研究坚持地中海饮食和发生(MCI)的关系。结果1 393名认知正常参与者中有275名发展成MCI(平均随访4.5年)，其中106名发展成AD。同最低坚持地中海饮食的1/3人群比较，中度坚持地中海饮食的1/3MCI人群发展成AD的风险降低了45%，最严格坚持地中海饮食的1/3MCI人群发展成AD的风险降低了48%。该研究得出：坚持地中海饮食能减少发展成MCI的风险和减少MCI发展成AD的风险，严格坚持地中海饮食能预防发生AD。Singh等[8]进行一个关于地中海饮食的前瞻性队列研究荟萃分析研究结果，高度坚持地中海饮食与减少MCI和AD的风险有关。有最高坚持地中海饮食和1/3人群比最低坚持地中海饮食的1/3人群发生认知受损的风险下降33%。认知正常的人群高度坚持地中海饮食减少发生MCI(HR = 0.73； 95% CI，0.56～0.96；P= 0.02)和AD(HR=0.64； 95% CI，0.46～0.89； P= 0.007)风险研究得出，高度坚持地中海饮食能减少发生MCI和AD风险，减少MCI发展成AD的风险。大多数关于地中海饮食与AD关系研究的样本量较少，需要前瞻性队列研究，随访更长的时间和随机对照试验来验证该结论。

1.2维生素、叶酸与AD的关系Nourhashemi等[9]研究显示，认知功能情况和叶酸、维生素B12、维生素B6和高同型半胱氨酸的血清浓度有关系。

1.2.1维生素B1与ADBlass等[10]进行一个双盲安慰剂对照交叉门诊试点研究比较口服3 g/d维生素B1服用3个月，对照组服用尼克酰胺安慰剂。所有病人均给予充分营养，没有饮食方面的维生素B1缺乏。口服维生素B1较服用安慰剂组在3个月后的MMSE量表得分显著要高，该研究显示硫胺素(维生素B1)缺乏与发生AD有关。

1.2.2维生素E与ADPetersen等[11]实施一个有769名受试者入选的双盲研究，受试者随机分配接受每天2 000 IU维生素E，10 mg 多奈哌齐或安慰剂，治疗3年，有212名发展成AD。从MCI进展成AD的每年发生率是16%。经过3年治疗，维生素E组同安慰剂组比较在延缓AD进展方面没有显著差异。维生素E对MCI病人无获益。但是Larrieu等[12]实施在法国西南部的一项2 950名65岁以上最初非痴呆老年人的队列研究。结果在调整混杂因素后，最低浓度维生素E比最高浓度维生素E发生痴呆的风险显著增加(RR=0.66)。这些结果支持富含多不饱和脂肪酸和抗氧化剂成分的饮食具有AD保护作用。

1.2.3维生素B12、叶酸和AD 低的血叶酸浓度和血高同型半胱氨酸血症是发生AD和痴呆的危险因素。高同型半胱氨酸(HHcy)是心脑血管疾病的危险因素，其也被当做是痴呆和AD的独立危险因素。但是Sala等[13]研究不完全支持该意见，其显示SMC，MCI，AD 或VD组的HHcy没有不同，只是高HHcy与画几何图形和画钟测验表现差有关。老年人常见脑萎缩加速，尤其是在MCI人群，MCI发展成AD的特点之一是脑萎缩加速，更大脑萎缩率越大认知测试得分越低[14]。Smith 等[14]用叶酸，维生素B6和维生素B12治疗271名60岁以上受试者单中心随机双盲对照研究，其中亚组(187名)在研究前和研究结束时分别给予头MRI检查。参与者随机分为等样本数量的两组，治疗组给予叶酸(0.8 mg/d)，维生素 B120.5 mg/d和维生素B620 mg/d，另一组给予安慰剂，治疗两年。一共168例参与者(治疗组85例，安慰剂组83例)给予MRI检查。积极治疗组和安慰剂组平均脑萎缩率分别是0.76%[95% CI，0.63～0.90]和1.08%[0.94～1.22，(P=0.001)]。两类治疗在不良反应方面无统计学意义，轻度认知受损的老年人用B族维生素治疗降低同型半胱氨酸延缓脑萎缩。

认知功能表现和维生素B血清浓度有关系[15]。Ikeda等[16]研究显示，AD病人脑脊液中(不是血清中)维生素B12浓度较其他类型痴呆病人低。维生素B12缺乏引起AD发生的机制还不清楚，维生素B12、叶酸缺乏，或两者均缺乏可导致蛋氨酸和s-腺苷甲硫氨酸合成减少，这会限制甲基的利用，后者是髓鞘和神经递质(如乙酰胆碱、磷脂膜)代谢的必须物[17]。甲基利用减少能干扰脑代谢，引起脑认知受损[15]。Riggs等[18]对70例54岁～81岁男性进行研究发现，血清中维生素B12(P=0.04)和叶酸浓度低(P=0.003)和血同型半胱氨酸浓度高(P=0.000 9)与较差的空间复写功能相关。高同型半胱氨酸血症较维生素B12和叶酸浓度是预测空间复写功能更强的指标，高同型半胱氨酸血症与空间复写功能之间的关系不能被临床诊断的血管疾病解释。维生素B6浓度更高与两个测量记忆的结果更好有关(P=0.03，P=0.05)。

La等[15]对137例66岁～90岁受过良好教育的营养充分社区居民研究，显示既往服用较多维生素E、维生素A，维生素B6和维生素B12与视空间回忆较好和/或归纳测试结果较好有关(rs= 0.19～0.28)。自由基在脑老化过程中起作用，故有老年人的血清抗氧化作用维生素水平与认知表现有关的假说。Perrig等[19]在瑞士巴塞尔城市随机选取的442名65岁～94岁老年人研究结果，在65岁以上老年人，血清维生素C和beta-胡萝卜水平越高，记忆表现越好。这些结果提示维生素C在脑老化和预防认知进行性受损过程中扮演重要角色。低脂、少饱和脂肪酸、低胆固醇、多碳水化合物、多纤维和维生素(特别是维生素C、E和beta-胡萝卜素)和矿物质(铁和锌)可能不仅改善老年人整体健康状态，也能改善认知功能[20]。

1.3高糖饮食与AD现代生活甜食较多。最近的研究提示高糖饮食能导致认知受损及患神经退变性疾病(如AD)。2型糖尿病(T2DM)与AD有关的证据逐渐增多[21]。随着年龄增长发生AD的风险呈倍数增加。主要因为西式生活方式(如缺乏锻炼和高能量饮食)，导致在过去几十年T2DM发生率显著增加，T2MD也增加发生AD的风险。高糖饮食是通过促进体重增加和胰岛素抵抗导致T2DM，高糖饮食造成认知损害与胰岛素抵抗有关。低糖饮食能显著减少T2D和AD的风险，从而改善生活质量和延长寿命[22]。

1.4吸烟与AD吸烟是几个致命性疾病的危险因素，但是吸烟同痴呆的关系长期存在争议。吸烟可能是AD的一个危险因素，但是吸烟者在发展到有症状AD之前死于吸烟引起的其他疾病(如肺癌)，吸烟相关疾病引起的死亡率掩盖吸烟和AD的关系[22]。几个较早的研究[23-24](包括横断面和纵向研究)报道，吸烟不增加AD发病风险，甚至吸烟可能是一个对抗发展成AD的保护性因素。Hillier等[24]的一个病例对照研究，AD病人吸烟优势比是0.68 (95% CI 0.47～0.98)。这负相关关系只存在男性(OR 0.45 95% CI 0.23～0.87，P<0.05)，有痴呆家族史的病人群体也存在吸烟与AD负相关关系(OR 0.34 95% CI0.12～0.92，P<0.05)。该研究支持吸烟和AD之间成反比关系。然而，不建议吸烟是AD的一个保护性措施[5]。

但是，最新大样本前瞻性队列研究报道[25]，中年人吸烟显著增加晚年发生AD，该研究包含21 123例的多民族前瞻性队列研究中，在平均随访23年，一共5 367例(25.4%)被诊断有痴呆(包括1 136例AD和416例血管性痴呆)，同非吸烟者比较，吸烟超过2包/天者痴呆发生风险升高(HR，2.14； 95% CI，1.65～2.78)，AD风险 (HR，2.57； 95% CI，1.63～4.03)，血管性痴呆风险 (HR，2.72； 95% CI1.20～6.18)。在这大样本队列研究，中年人严重吸烟明显增加在20年后发生痴呆、AD和血管性痴呆的风险。这结果提示脑也难免受严重吸烟危害波及。以前吸烟与痴呆风险的研究结果不一致是限于随访的时间短、基线和随访评估间隔长、痴呆诊断标准不一致，这些影响研究的效度。Reitz等[26]对6 868例55岁以上研究初期非痴呆人群前瞻性队列进行研究，平均7.1年随访，结果当前吸烟增加发生痴呆(HR 1.47，95% CI 1.18 to 1.86)和AD(HR 1.56，95% CI 1.21～2.02)的风险。当前吸烟与血管性痴呆风险无关，既往吸烟与痴呆、AD或血管性痴呆均无关。当前吸烟能增加痴呆发生的风险。没有APOEepsilon4等位基因者吸烟患痴呆的风险较APOEepsilon4携带者大。

1.5喝咖啡与AD中年人咖啡消耗量与降低痴呆/AD风险有关[27]。为评估喝咖啡与AD发生的风险。从1990年—2002年的4个研究：2个病例对照研究和个队列研究。喝咖啡有明显保护性效果混合估计：风险估计是0.73 (95% CI0.58～0.92)。尽管混合性估计显示喝咖啡和AD风险成反比。但是需要进一步的关于喝咖啡与AD之间关系的前瞻性研究验证。

1.6饮酒与ADLarrieu等[28]实施在法国西南部的一个2 950例65岁以上最初非痴呆老年人队列研究。适量饮酒者比非饮酒者在随访8年中降低发展成痴呆的相关风险(RR=0.56)，适当饮红酒(250～500 mL/d)与降低AD (RR，0.53)和各种原因的痴呆(RR，0.56)风险有关[28]。但是该研究可能涉及混杂因素如教育和生活方式，故需要进一步探索验证。Orgogozzo[29]对3 777例居住在法国西南部地区>65岁的老年人进行一个前瞻性研究。用问卷调查平均每天饮酒量，适度饮酒250 mL/d和500 mL/d (3～4 杯/日)的人比没有饮酒者的AD发生率更低，但是缺乏进一步详细信息，适度饮酒作为AD的预防性措施需要进一步证实。酗酒会增加发生AD的风险[30]。

2休闲活动与AD

Scarmeas等[31]进行一项1 772例居住在纽约北曼哈顿65岁及以上老年人群的队列研究，每年进行标准的神经和精神状态评估痴呆发生情况，最长随访7年(平均2.9年)，结果1 772例有207例发生痴呆，有较多休闲活动的人群发生痴呆的风险降低(RR，0.62； 95% CI 0.46～0.83)。参加休闲活动减少发生痴呆的风险，这可能与提高认知储备延缓AD临床症状发生有关。休闲活动如阅读、访友或亲属，去看电影或去餐馆，散步游览与减少痴呆风险明显相关。休闲活动是否降低发生痴呆的风险或降低痴呆前期阶段出现还不清楚。Verghese 等[32]研究一个75岁以上社区的非痴呆469例老年人，检查休闲活动和痴呆风险的关系。调查参与休闲活动的频率(活动天数/周)。用Coxv比例风险模型评估痴呆风险。结果中位随访时间是5.1年，124例发生痴呆(61例AD型痴呆、30例血管性痴呆、25例混合性痴呆，8例其他类型痴呆)，得出结论：休闲活动，如阅读、打桌球、演奏乐器、跳舞能降低痴呆风险。

3运动锻炼与AD关系

以前的研究显示规律的体育锻炼与降低AD和痴呆疾病风险有关。在成年人，健康行为联系更好的自我感知记忆能力。但是较少知道健康行为和轻度记忆症状之间的潜在关系。Baker等[33]对33例年龄55岁～85岁的遗忘型MCI成年人随机干预性研究，随机给予受试者干预性措施(给予高强度的有氧锻炼或给予伸展运动)，有氧运动锻炼组在健身教练指导下，每天锻炼45 min～60 min，坚持6个月，干预3个月、6个月时测试认知功能。有氧锻炼改善女性的执行功能测验结果，增加了糖代谢，减少了空腹血浆的胰岛素、皮质醇和脑源性神经生长因子水平。有氧锻炼能增加男性血浆中胰岛素样生长因子1水平和改善连尾试验B(Trails B)的表现。该研究支持有氧锻炼能改善认知下降风险老年妇女的执行功能。该研究还提示男、女有氧锻炼效果不同，这可能与男女的糖代谢和下丘脑-垂体-肾上腺轴对有氧锻炼反应不同有关。Small等[4]研究，记忆问题随着年龄增加(年轻人组14%，中年组22%，老年组26%)，记忆问题发生率与健康行为指数成反比。中年和老年人的调查反映规律锻炼与更好记忆有关。该研究提示锻炼身体等好的生活方式可保护脑的健康和可能延迟发生记忆问题。Sattler等[34]的一个前瞻性研究证实身体锻炼作为预防认知障碍发展的一个保护性因素。Sattler 认为技能相关的身体锻炼减少了心血管病危险因素，这可能与改善认知有关。

综上所述，饮食中和生活方式与AD有密切关系，多数研究支持，高度坚持地中海饮食能减少发生MCI和AD风险，减少MCI发展成AD的风险。补充维生素B1、B12、维生素E预防AD有保护作用；低糖饮食能显著减少发生AD的风险；吸烟能增加痴呆发生的风险；酗酒会增加发生AD的风险。喝咖啡对发生AD有明显保护性效果。休闲活动，如阅读、打桌球、演奏乐器、跳舞能降低痴呆风险。身体锻炼作为预防认知障碍发展的一个保护性因素。良好生活方式习惯可能保护脑健康和可能延迟年龄相关的记忆障碍症状发生。鉴于我国已经进入老年社会，AD发生率逐步增加，生活方式在防范和延缓发生AD有重要意义和社会价值，该领域也有必要进一步深入研究。

参考文献：

[2]Ohm TG，Scharnagl H，März W，et al.Apolipoprotein E isoforms and the development of low and high Braak stages of Alzheimer’s disease-related lesions[J].Acta Neuropathol，1999，98(3)：273-280.

[3]Schedin-Weiss S，Winblad B，Tjernberg LO.The role of protein glycosylation in Alzheimer disease[J].FEBS J，2014，281(1)：46-62.

[4]Small GW，Siddarth P，Ercoli LM，et al.Healthy behavior and memory self reports in young，middle aged，and older adults[J].Int Psychogeriatr，2013，25： 981-989.

[5]Jaendel C，Nicolas MB，Dubois F，et al.Lipid peroxidation and free radical scavengers in Alzheimer’s disease[J].Gerontology，1989，35：275-282.

[6]Frey WH，Najarian MM，Kumar KS.Endogenous Alzheimer’s brain factor and oxidised glutathione inhibit antagonist binding to the muscarinic receptor[J].Brain Res，1996，714：87-94.

[7]Scarmeas N，Stern Y，Mayeux R，et al.Mediterranean diet and mild cognitive impairment[J].Arch Neurol，2009，66(2)：216-225.

[8]Singh B，Parsaik AK，Mielke MM，et al.Association of mediterranean diet with mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease： a systematic review and meta-analysis[J].J Alzheimers Dis，2014，39(2)：271-282.

[9]Nourhashemi F，Gillette-Guyonnet S，Andrieu S，et al.Alzheimer disease： protective factors[J].Am J Clin Nutr，2000，71(2)：643s-649s.

[10]Blass JP，Gleason P，Brush D，et al.Thiamine and Alzheimer’s disease： a pilot study[J].Arch Neurol，1988，45(8)：833-835.

[11]Petersen RC，Thomas RG，Grundman M，et al.Donepezil and vitamin E in the treatment of mild cognitive impairment[J].N Engl J Med，2005，352：2379-2388.

[12]Larrieu S，Letenneur L，Helmer C，et al.Nutritional factors and risk of incident dementia in the PAQUID longitudinal cohort[J].J Nutr Health Aging，2004，8(3)：150-154.

[13]Sala I，Belen Sanchez，Saudinos，et al.Homocysteine and cognitive impairment.Relation with diagnosis and neuropsychological performance[J].Dement Geriatr Cogn Disord，2008，26(6)：506-512.

[14]Smith AD，Smith SM，de Jager CA，et al.Homocysteine-lowering by B vitamins slows the rate of accelerated brain atrophy in mild cognitive impairment： a randomized controlled trial[J].PLoS One，2010，5(9)：e12244.

[15]La Rue A，Koehler KM，Wayne SJ，et al.Nutritional status and cognitive functioning in a normally aging sample：a 6 y reassessment[J].Am J Clin Nutr，1997，65：20-29.

[16]Ikeda T，Furukawa Y，Mashimoto S，et al.Vitamin B12levels in serum and cerebrospinal fluid of people with Alzheimer’s disease[J].Acta Psychiatr Scand，1990，82：327-329.

[17]McCaddon A，Kelly CL.Familial Alzheimer’s disease and vitamin B12deficiency[J].Age Ageing，1994，23：334-337.

[18]Riggs KM，Spiro A，Tucker K，et al.Relations of vitamin B-12，vitamin B-6，folate，and homocysteine to cognitive performance in the Normative Aging Study[J].Am J Clin Nutr，1996，63：306-314.

[19]Perrig WJ，Perrig P，Stèhelin B.The relation between antioxidants andmemory performance in the old and very old[J].J Am Geriatr Soc，1997，45：718-724.

[20]Ortega RM，Requejo AM，Andres P，et al.Dietary intake and cognitivefunction in a group of elderly people[J].Am J Clin Nutr，1997，66：803-809.

[21]Moreira PI.High-sugar diets，type 2 diabetes and Alzheimer’s disease[J].Curr Opin Clin Nutr Metab Care，2013，16(4)：440-445.

[22]Chang CC，Zhao Y，Lee CW，et al.Smoking，death，and Alzheimer disease： a case of competing risks[J].Alzheimer Dis Assoc Disord，2012，26 (4)：300-306.

[23]Hebert LE，Scherr PA，Beckett LA，et al.Relation of smoking and alcohol consumption to incident Alzheimer’s disease[J].Am J Epidemiol，1992，135：347-355.

[24]Hillier V，Salib E.A case-control study of smoking and Alzheimer’s disease[J].Int J Geriatr Psychiatry，1997，12：295-300.

[25]Rusanen M，Kivipelto M，Quesenberry CP，et al.Heavy smoking in midlife and long-term risk of Alzheimer disease and vascular dementia[J].Arch Inern Med，2011，171：333-339.

[26]Reitz C，den Heijer T，van Duijn C，et al.Relation between smoking and risk of dementia and Alzheimer disease： the Rotterdam study[J].Neurology，2007，69(10)： 998-1005.

[27]Barranco Quintana JL，Allam MF，Serrano Del Castillo A，et al.Alzheimer’s disease and coffee： a quantitative review[J].Neurol Res，2007，29(1)：91-95.

[28]Larrieu S，Letenneur L，Helmer C,et al.Nuritional factors and risk of incident dementia in the PAQUID Longitudinal Cohort[J].J Nutr Health Aging,2014，8(3)：150-154.

[29]Orgogozzo JM，Dartigues JF，Lafont S，et al.Wine consumption anddementia in the elderly： a prospective community study in the borde auxarea[J].Rev Neurol，1997，153：185-192.

[30]Campdelacreu J.Parkinson disease and Alzheimer disease： environmental risk factors[J].Neurologia，2012，13：1-5.

[31] Scarmeas N.Influence of leisure activity on the incidence of Alzheimer’s disease[J].Neurology，2001，57(12)：2236-2242.

[32]Verghese JL，Lipton RB，Katz MJ，et al.Leisure activities and the risk of dementia in the elderly[J].N Engl J Med，2003，348(25)：2508-2516.

[33]Baker LD，Frank LL，Foster-Schubert K，et al.Effects of aerobic exercise on mild cognitive impairment[J].Arch Neurol，2010：6771-6779.

[34]Sattler C，Erickson KI，Toro P.Physical fitness as a protective factor for cognitive impairment in a prospective population-based study in Germany[J].J Alzheimers Dis，2011，26(4)：709-718.

(本文编辑王雅洁)

(收稿日期：2014-12-17)

中图分类号：R749R255

文献标识码：A

doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2016.07.018

文章编号：1672-1349(2016)07-0725-05