培美曲塞联合奥沙利铂二线化疗治疗转移性去势抵抗性前列腺癌初步观察*

冯建勇 陶 晶 沈志远 吴建红 汪东亚 孙忠全

复旦大学附属华东医院泌尿外科（上海 200040）

培美曲塞联合奥沙利铂二线化疗治疗转移性去势抵抗性前列腺癌初步观察*

冯建勇 陶 晶 沈志远 吴建红 汪东亚 孙忠全**

复旦大学附属华东医院泌尿外科（上海 200040）

目的 观察培美曲塞联合奥沙利铂二线化疗治疗紫杉类药物（多西他赛、卡巴他赛）治疗后进展的去势抵抗性前列腺癌（Metastatic Castrate-Resistant Prostate Cancer， mCRPC）的疗效和安全性。方法 18例在多西他赛或卡巴他赛加泼尼松治疗过程中或治疗结束后疾病进展的mCRPC患者，用培美曲塞联合奥沙利铂方案二线治疗：第1天用培美曲塞 500mg/m2，奥沙利铂100mg/m2，21d为1周期。主要观察终点是PSA， PSA下降＞50%且维持超过1个周期为有效；次要观察终点包括可测量病灶有效率及毒副作用。结果 患者接受中位5（范围：1～11）个周期培美曲塞联合奥沙利铂方案化疗，18例患者共完成85个周期治疗。可评价疗效13例，PSA有效7例，有效率53.8%，其中1例可测量病灶达部分缓解。18例均可评价毒副作用，Ⅲ-Ⅳ度毒副作用包括腹泻1例（5.6%），乏力1例，中性粒细胞减少1例，贫血1例。2例因毒副作用退出治疗。 结论 对于多西他赛或卡巴他赛加泼尼松方案治疗后进展的mCRPC患者，用培美曲塞联合奥沙利铂二线治疗疗效较好，毒副反应可以耐受，值得进一步观察研究。

前列腺肿瘤； 药物疗法； 培美曲塞； 奥沙利铂

紫杉类药物多西他赛是转移性去势抵抗性前列腺癌（Metastatic Castrate-Resistant Prostate Cancer， mCRPC）的一线化疗药物，而多西他赛治疗后进展的mCRPC，国内可选择的治疗方法极其有限，且疗效不佳。我们从2014年3月至2016年3月对18例紫杉类药物（多西他赛、卡巴他赛）治疗后进展的mCRPC患者应用培美曲塞联合奥沙利铂二线化疗，取得较好疗效，报告如下。

资料与方法

一、临床资料

本组18例患者，中位年龄70（58～77）岁。均符合欧洲泌尿外科学会CRPC诊断标准［1］，17例多西他赛加泼尼松治疗后PSA进展，1例卡巴他赛加泼尼松治疗后PSA进展。其中2例多西他赛治疗后曾用阿比特龙治疗有效，后进展。入组时中位PSA 201（14.9～3618ng/mL）。17例有骨转移，4例有肺和（或）淋巴结转移灶，8例有骨痛，4例用药物止痛，美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group， ECOG）体力状态评分0分为6例；1分为6例；2分为6例。在多西他赛或卡巴他赛加泼尼松治疗前，所有患者都接受过全雄激素阻断及雄激素受体阻断剂撤除治疗。入组前17例患者接受中位7周期（范围：4～11周期）多西他赛为基础方案治疗，无效9例，有效8例（PSA下降≥50%）；1例卡巴他赛治疗有效。

入组患者骨髓、心、肝、肾等重要脏器功能正常，估计生存时间＞3个月，药物去势者继续用促黄体生成素释放激素类似物（LHRHa）维持去势水平，经患者知情同意，采用培美曲塞联合奥沙利铂进行二线化疗。

二、治疗方案

1. 治疗方案：第一天培美曲塞（江苏豪森药业集团有限公司 国药准字H20051288 规格：200mg） 500 mg/m2，奥沙利铂（江苏恒瑞医药股份有限公司 国药准字H20000337 规格：50mg） 100 mg/m2，均静脉给药，21d为1周期，并按常规用叶酸、VitB12和地塞米松预处理。

2. 停止治疗指征：疾病进展、毒副作用无法耐受或患者要求。

3. 治疗周期：完成≥8周期治疗，且停止治疗时仍有效者，视为完成治疗周期。

三、疗效及不良反应判断标准

1. 疗效判断标准：（1）主要观察终点：按照前列腺癌临床试验工作组2（Prostate Cancer Clinical Trials Working Group，PCWG2）制定的标准，PSA下降＞50%，且维持超过1周期为有效。完成4个周期可以评价疗效［2］。（2）次要观察终点包括：可测量病灶有效率和毒副作用。（3）可测量病灶按实体瘤治疗疗效评价标准（RECIST1.1）标准评价客观疗效［3］。

2. 不良反应：按美国国立癌症研究所（NCI）常见不良反应事件标准评价4.03版评价毒性反应。

四、剂量调整

为了保证足够的剂量强度，只有具备非血液学毒性0-Ⅰ、中性粒细胞绝对值≥1 500/ mm2和血小板计数≥100 000/ mm2的患者，才能开始新的治疗周期；否则，将治疗延后，直到上述指标达标。

结 果

患者接受中位5个周期（范围：1～11个周期）培美曲塞联合奥沙利铂方案化疗，18例患者共接受85个周期治疗，73%的治疗周期和方案一致，27%的治疗周期由于血液学、非血液学毒性、患者意愿或其他原因延迟。截止分析日（2016年3月30日），16例患者终止治疗，2例患者仍在继续治疗（分别已治疗5、7周期）。终止治疗的原因：疾病进展10例，完成治疗1例，患者要求退出3例，因毒性退出2例。

一、毒副作用

18例均评价毒副反应，严重毒副反应少见，包括：Ⅲ度贫血1例，Ⅲ度粒缺1例，Ⅳ度腹泻1例，Ⅲ度疲乏1例。其余均为Ⅰ～Ⅱ度血液及非血液学毒性，包括：贫血2例，粒细胞减少2例，呕吐1例，便秘2例，腹泻1例，疲乏2例，肝脏毒性1例，发热1例。

二、疗效

18例中5例1～2周期后退出治疗，不能评价疗效，这5例中4例是ECOG评分2分患者。13例可评价客观疗效（12例完成≥4周期化疗，1例完成2周期化疗，PSA及可测量病灶均进展）， PSA有效7例（53.8%），其中1例有肺转移者肺转移灶达部分缓解。18例中8例入组时有骨痛，其中客观有效3例，客观无效2例，不能评价客观疗效3例，结果在这3种患者中骨痛改善或消失分别为3例（100%），2例（100%），2例（66.7%），在骨痛改善的同时患者的体力状态均有一定程度改善。

讨 论

mCRPC是前列腺癌治疗的难点，是引起患者疾病特异性死亡的主要原因。2004年以来mCRPC治疗取得重大进展，多个不同作用机制的药物和治疗方案被证实可以延长mCRPC患者的生存期。这些药物包括紫杉类药物多西他赛、卡巴他赛，抑制雄激素信号通路的药物阿比特龙、恩杂鲁胺和免疫药物Sipuleucel-T，骨靶向药物镭223。但是，国内情况和欧美并不一致，在2016年之前国内只能得到多西他赛，因此，国内多西他赛治疗后进展的患者二线治疗面临巨大的困难和挑战。

神经内分泌化改变是mCRPC经紫杉类化疗和新一代内分泌治疗后产生耐药的原因之一［4］，而小细胞癌和分化不良的神经内分泌肿瘤对铂类为基础的化疗有一定疗效［5，6］，既往的研究也显示多西他赛治疗后进展的mCRPC患者应用以铂类为基础的化疗有一定疗效［7，8］。最新的研究提示，经标准治疗后耐药的mCRPC，DNA损伤修复基因缺陷的发生率约为33%，这些患者可能对铂类药物敏感［9］。

培美曲塞是一种多靶点抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。多项基础和临床研究均证实培美曲塞联合铂类药物对多种肿瘤有协同作用［10，11］。在mCRPC中也有研究显示培美曲塞单药或联合奥沙利铂有一定疗效，单药PSA有效率为8%，培美曲塞联合奥沙利铂总有效率可达30%，64%患者有PSA下降［12，13］。

本组18例中5例仅完成1～2周期化疗即退出治疗不能评价客观疗效，这5例中有4例为ECOG评分为2分的患者，提示培美曲塞联合奥沙利铂二线化疗更适合用于体力状态良好的mCRPC患者；13例可评价客观疗效患者中PSA下降＞50% 7例（53.8%），其中1例在PSA下降同时肺部转移灶缩小达部分缓解，优于文献报道结果［12，13］。2例曾用阿比特龙治疗者，1例有效，1例仅行1周期化疗即因Ⅳ度腹泻退出治疗。18例中8例有骨痛者疼痛改善或消失7例（87.5%），提示这一方案对骨痛改善效果明显。

培美曲塞联合奥沙利铂方案，耐受性较好，Ⅲ-Ⅳ度毒副反应发生率低，没有治疗相关死亡的报道。

本组研究结果表明，采用紫杉类药物（多西他赛、卡巴他赛）治疗的mCRPC患者，在疾病进展时，应用培美曲塞联合奥沙利铂方案二线化疗，近期疗效较好，毒副反应可以耐受，更适合用于体力状态良好的患者。在提倡精准医学的时代，今后的研究方向应是在目标人群（神经内分泌化改变者、DNA损伤修复基因缺陷者）中进一步开展研究，以期提高疗效。

1 Mottet N， Bellmunt J， Briers E， et al. EAU guidelines on prostate cancer 2015： 90-97

2 Scher HI， Halabi S， Tannock I， et al. Design and end points of clinical trials for patients with progressive prostate cancer and castrate levels of testosterone：recommendations of the Prostate Cancer Clinical Trials Working Group. J Clin Oncol 2008； 26（7）： 1148-1159

3 Eisenhauer EA， Therasse P， Bogaerts J， et al. New response evaluation criteria in solid tumours： revised RECIST guideline （version 1.1）. Eur J Cancer 2009；45（2）： 228-247

4 Nelson PS. Molecular states underlying androgen receptor activation： a framework for therapeutics targeting androgen signaling in prostate cancer. J Clin Oncol 2012；30（6）： 644-646

5 Mackey JR， Au HJ， Hugh J， et al. Genitourinary small cell carcinoma： determination of clinical and therapeutic factors associated with survival. J Urol 1998； 159（5）：1624-1629

6 Papandreou CN， Daliani DD， Thall PF， et al. Results of a phase II study with doxorubicin， etoposide， and cisplatin in patients with fully characterized small-cell carcinoma of the prostate. J Clin Oncol 2002； 20（14）： 3072-3080

7 Ross RW， Beer TM， Jacobus S， et al. A phase II study of carboplatin plus docetaxel in men with metastatic hormone-refractory prostate cancer who are refractory to docetaxel. Cancer 2008； 112（3）： 521-526

8 Armstrong AJ， George DJ. Satraplatin in the treatment of hormone-refractory metastatic prostate cancer. Ther Clin Risk Manag 2007； 3（5）： 877-883

9 Mateo J， Carreira S， Sandhu S， et al. DNA-Repair Defects and Olaparib in Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med 2015； 373（18）： 1697-1708

10 Rossi A， Ricciardi S， Maione P， et al. Pemetrexed in the treatment of advanced non-squamous lung cancer. Lung Cancer 2009； 66（2）： 141-149

11 Tomao F， Panici PB， Frati L， et al. Emerging role of pemetrexed in ovarian cancer. Expert Rev Anticancer Ther 2009； 9（12）： 1727-1735

12 Hahn NM， Zon RT， Yu M， et al. A phase II study of pemetrexed as second-line chemotherapy for the treatmentof metastatic castrate-resistant prostate cancer （CRPC）；Hoosier Oncology Group GU03-67， Ann Oncol 2009；20（12）： 1971-1976

13 Dorff TB， Tsao-Wei DD， Groshen S， et al. Efficacy of oxaliplatin plus pemetrexed in chemotherapy pretreated metastatic castration-resistant prostate cancer. Clin Genitourin Cancer 2013； 11（4）： 416-422

（2016-06-15收稿）

A preliminary study on Pemetrexed combined with Oxaliplatin as second line therapy for patients with metastatic castration-resistant prostate cancer resistant to docetaxel or cabazitaxel plus prednisone*

Feng Jingyong， Tao Jing， Shen zhiyuan， Wu Jianhong， Wang Dongya， Sun Zhongquan**
Department of Urology， Huadong Hospital， Fu Dan University， Shanghai 20040， China
Corresponding author： Sun Zhongquan， Email： drzhongquan@sina.com

Objectivvee To assess the efficacy and safety of the pemetrexed combined with oxaliplatin as secondline chemotherapy for patients with metastatic castration-resistant prostate cancer resistant to docetaxel plus prednisone or cabazitaxel plus prednisone. Metthhooddss Patients with mCRPC who had progressed after docetaxel plus prednisone or cabazitaxel plus prednisone treatment were enrolled in the study， and the patients were further treated with intravenous pemetrexed 500mg/m2 on day 1 and intravenous oxaliplatin 100mg/m2on day 1， every 3 weeks. The primary endpoint was a ＞50% decrease in PSA level. Second endpoint included the objective response rate and toxicity. Russuullttss Total of 18 patients were enrolled， and curative effects of 13 cases were evaluated. The patients with PSA level below ＞50% accounted for 53.8% . One patient had partial remission in measurable foci. Side effects of 18 cases were all evaluated. Grade 3/4 toxic side effects included neutropenia （5.6%）， anemia （5.6%）， diarrhea （5.6%） and fatigue （5.6%）. Conclussiioonn For patients with mCRPC who had progressed after treatment with docetaxel plus prednisone or cabazitaxel plus prednisone， pemetrexed combined with oxaliplatin shows good outcomes， and toxic side effects can be tolerated well.

prostatic neoplasms； drug therapy； chemotherapy； Pemetrexed； Oxaliplatin

10.3969/j.issn.1008-0848.2016.07.002

R 737.25

资助： 上海市卫生计生系统重要薄弱学科建设-老年医学（2015ZB0501）；上海市老年医学临床重点实验室（建设项目编号为：13dz2260700）

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，E-mail：drzhongquan@sina.com