西洛他唑预防脑梗死的研究进展

程　欣，　林志坚综述，　吴　军审校



西洛他唑预防脑梗死的研究进展

程欣，林志坚综述，吴军审校

近30年来，脑血管疾病发病率持续偏高，具有高发病率、高死亡率、高致残率的特点，其中以脑梗死更为常见。而脑神经细胞难以再生性，因此脑梗死防治中，应以“防”为主。预防脑梗死主要包括抗血小板聚集、抑制并逆转动脉粥样硬化、控制血压、血糖和血脂等。西洛他唑作为选择性PDE III抑制剂，距1980年大冢在日本申请专利以来，至今已有25年研究历史，既往主要应用于周围动脉病变(Peripheral arterial disease，PAD)导致的间歇性跛行，近年来人们发现西洛他唑具有良好的抗血小板聚集和舒张血管等功能，逐渐将其应用于脑梗死的预防。现将西洛他唑在脑梗死的危险因素及主要病变方面的应用进展作一简要综述。

1　对脑梗死的相关危险因素的影响

脑梗死已知的主要危险因素包括高血压病、动脉粥样硬化、高脂血症、糖尿病、心脏病、血液动力学紊乱、吸烟、酗酒等，且多种危险因素之间均存在相关性，而西洛他唑可通过控制相关疾病及其导致的病理过程进而预防脑梗死。

1.1高血压及其导致的血管损伤虽然，现有临床研究并未发现西洛他唑可以降低血压，但西洛他唑可能在高血压病导致血管炎方面发挥重要作用，同时可以保护神经、促进血管生长。

一项动物实验[1]显示西洛他唑可保护高血压卒中大鼠的神经血管单位、减轻高血压导致的血管炎性反应、减轻动脉粥样硬化。给予具有卒中易感性的自发性高血压大鼠模型口服西洛他唑可通过避免胶质细胞终足和周皮细胞病理性分离、抑制基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase，MMP-9)的活性及表达进而保护神经血管单位。在梗死周围，西洛他唑通过增加血管内皮生长因子受体-2表达及周皮细胞增殖促进血管生长；通过抗氧化作用减少自发梗死体积，保护运动和认知功能。并且，西洛他唑可几乎彻底抑制醛固酮诱导的高血压大鼠一系列上调炎症因子表达的基因，如细胞间粘附分子-1、单核细胞趋化蛋白-1、血小板源性生长因子A、基质金属蛋白酶-2等，进而减轻血管炎和血管损伤，而不影响血压，即西洛他唑具有抗炎作用与血压高低无关[2]。但目前尚缺乏人体试验的研究进一步证实。

1.2高脂血症脑梗死发生主要与低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)相关，而西洛他唑在早期用于治疗周围动脉粥样硬化--间歇性跛行时，人们便已发现它的降脂作用。西洛他唑可明显减少载脂蛋白B和降低载脂蛋白B/A1的比率、增加高密度脂蛋白[3]。而载脂蛋白B与各种类型的动脉粥样硬化的产生有关，载脂蛋白B/A1的比率是心血管事件的独立危险因子[4]。但在血脂的降低情况中不同研究又有不同的研究结果，如有研究显示其可降低血浆甘油三脂平均水平约15%左右，增加高密度脂蛋白胆固醇平均水平约10%左右[5，6]。但也有研究[7]显示西洛他唑仅可导致总胆固醇和LDL-C降低，而对总甘油三脂仅有降低的趋势。现有研究均提示它可降低LDL-C，但目前西洛他唑对血脂影响的具体机制尚不能明确，有研究推测可能与肝细胞LDL受体相关蛋白1表达增强有关[8]，但仍待进一步研究。

1.3动脉粥样硬化动脉粥样硬化是脑梗死最常见的病因，因此防治动脉粥样硬化是预防脑梗死最重要的一项措施，临床研究中主要分为颅外段和颅内段动脉粥样硬化进行研究。

1.3.1颅外段颈动脉粥样硬化颅外段颈动脉粥样硬化的严重程度和进展主要靠颈动脉内中膜厚度(carotid intima-media thickness，CIMT)和踝臂指数(Ankle Brachial Index，ABI)进行评估，这也是预测未来心脑血管事件发生的重要的预测因子[9]。对动脉粥样硬化的预防及治疗的研究表明[10]，CIMT增加时患者发生卒中的危险增加73%。

CIMT增加会导致卒中复发的机率升高，现有多项研究均证实西洛他唑在延缓CIMT进展中具有良好作用。一项包含698例患者的meta分析[7]显示，与对照组、仅服用阿司匹林组和服用标准双抗(阿司匹林+氯吡格雷)组相比，仅服用西洛他唑组或西洛他唑联合标准双抗组的患者CIMT进展速度被明显延缓。一项在东亚国家进行的多中心的随机双盲试验TOSS-2(Trial of Cilostazol in Symptomatic Intracranial Arterial Stenosis-2)的一个亚组分析[11]发现，对比西洛他唑、氯吡格雷对缺血性卒中患者CIMT的影响，西洛他唑组CIMT明显降低，而氯吡格雷组有增加。其中，女性、糖尿病、吸烟是CIMT进展的独立危险因素。Huh等人[12]随访2年发现对于无脑血管疾病史的2型糖尿病患者服用西洛他唑治疗与服用其他抗血小板药物及空白对照组相比，可明显抑制CIMT进展。结合Uchikawa等[13]多位学者对西洛他唑治疗糖尿病周围血管病变效果的研究，西洛他唑对糖尿病导致的血管病变可能有独特疗效。西洛他唑降低CIMT的机制主要有两方面：降低可以导致动脉粥样硬化的血脂水平及与其相关的炎性因子反应[14]，如白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，C反应蛋白(CRP)和脂联素等。

而ABI是识别患者是否有高危心血管病风险的重要指标，因其操作计算简便，在临床广泛应用。ABI正常范围为0.9～1.4，当ABI<0.9时，高度提示患者有发生心脑血管疾病的风险，可作为心血管疾病的有力独立标志物，而ABI增加同样也预示心脑血管疾病风险增加。现已有学者证实西洛他唑可减低ABI指数[15]。

1.3.2颅内动脉粥样硬化(intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS) ICAS是导致缺血性脑卒中的最直接的病因，其中症状性动脉粥样硬化性颅内动脉狭窄相较于无症状的患者更容易发生缺血性卒中并导致卒中复发，很早就有学者提出可将其作为卒中复发的一项预测指标[16]。在治疗方面，抗凝对症状性颅内动脉狭窄并没有明确的效果[17]，血管成形术、支架植入术的效果也仍需进一步临床研究的支持，目前抗血小板治疗仍是最常用的治疗方法。TOSS-2[3]通过比较有症状的大脑中动脉M1段或基底动脉严重狭窄、年龄不低于35岁的患者在发病后2 w内用药(西洛他唑组：西洛他唑联合阿司匹林，氯吡格雷组：氯吡格雷联合阿司匹林)，7 m后通过MRA对比治疗前后狭窄程度，发现西洛他唑组较氯吡格雷组在减少动脉粥样硬化进展上虽然没有明显差别，但有减少粥样硬化进展、促进斑块消退的趋势，这可能与西洛他唑改善血脂状况有关；而氯吡格雷组有减少新发缺血损伤的趋势。Kim等人进行荟萃分析[18]发现对于有症状的颅内动脉狭窄的患者服用西洛他唑、提高HDL水平可促使斑块退化、血管重塑，达到良好治疗效果；而对于无症状的颅内动脉狭窄患者则使用血管紧张素受体激动剂及降低空腹血糖可达到良好治疗效果。也有研究称西洛他唑虽然在减少冠脉支架植入术后[19]及颈动脉支架植入术后[20]预防再狭窄中有明显效果，却不能减少心血管事件的发生[19]。这也是西洛他唑的缺陷，虽然西洛他唑可延缓颅内动脉粥样硬化的进展、促进斑块的退化，但对心脑血管发病的风险及死亡率可能并无明显影响。

有学者[21]探讨了CIMT和ICAS反应之间的关系发现CIMT在ICAS进展组增加，而在ICAS减退组中减少，有序logistic回归分析显示CIMT-max与ICAS反应之间独立的，但是反过来，在调整混杂因素后使用协方差分析(ANCOVA )ICAS反应和CIMT之间并不是独立相关的。

1.4糖尿病西洛他唑对糖尿病患者的血糖控制无明显影响，有研究[22]显示西洛他唑可逆转过氧化氢(H2O2)有诱导的氧化应激反应导致的胰岛损伤、改善β细胞功能，但目前尚无关于大面积脑梗死导致的应激性一过性血糖升高的影响的研究。而西洛他唑主要通过改善糖尿病导致的动脉粥样硬化状况，对脑梗死起预防作用[7，23]。且近期有动物实验研究[24，25]显示西洛他唑可有效改善糖尿病引起的血管性痴呆患者的症状，提示西洛他唑可能对预防糖尿病导致的颅内小血管病有良好作用。

1.5脑血管痉挛脑血管痉挛(cerebral vasospasm，CVS)是继发于脑出血、蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)的常见脑梗死病因，对此类患者除传统使用尼莫地平舒张颅内动脉外，近期有学者[26]提出新的方法，即西洛他唑联合肠内和肠外营养防治动脉瘤破裂导致的SAH患者手术后血管痉挛，较传统治疗组、症状性及血管造影发现的血管痉挛发生率明显降低，相应脑梗死发生率也显著下降，临床预后得到显著改善。通过多因素回归分析[27]显示服用西洛他唑是血管痉挛的独立影响因子，可明显改善预后，且整个治疗期间无严重不良反应发生，但在住院时间长度上无明显差异。

1.6吸烟、饮酒吸烟、饮酒可导致血管炎、动脉硬化进而引起脑梗死，西洛他唑等药物可减缓其进展[28]，主要是通过抑制活性氧自由基(Reactive Oxygen Species，ROS)介导的MMP-9的活化，进而保护酒精诱导的内皮细胞损伤[29]。但长期吸烟、饮酒，即使使用药物及手术治疗效果亦不佳。尤其对于合并有其他危险因素的患者而言，戒烟、戒酒改善生活习惯是最好的预防方法。

2　脑梗死二级预防

脑梗死主要由动脉粥样硬化等血管损伤导致，因此对血管有改善作用的西洛他唑被推荐用于脑梗死的二级预防，相关的大型临床随机试验也较多。其中一项[30]关于亚洲血统患者对缺血性卒中二级预防中服用西洛他唑的有效性及可接受性的meta分析显示，对于缺血性卒中患者慢性期(卒中后1～6 m)服用西洛他唑可使脑梗死复发(recurrence of cerebral infarction，ROCI)率减少47%，出血性卒中或蛛网膜下腔出血(hemorrhage sroke or subarachnoid hemorrhage，HSSH)、各种原因导致的死亡(all-cause death，ACD)较对照组无明显差异；西洛他唑组与服用阿司匹林相比HSSH发生率减少71%，但对ROCI和ACD无明显影响。阿司匹林联合西洛他唑应用于非心源性栓塞的缺血性卒中的二级预防中较仅服用阿司匹林可减少神经功能恶化[31]。总之，西洛他唑与传统抗血小板聚集药物-阿司匹林相比，有类似的预防脑梗死复发效果，但西洛他唑可明显减少颅内出血风险。现在日本正在进行一项针对非心源性脑梗死患者二级预防的大规模随机非盲的平行试验-CSPS.com[32]，通过对比服用阿司匹林及氯吡格雷及分别联用西洛他唑的使用效果，待结果确定后可进一步明确西洛他唑的二级预防的临床效果及安全性。

西洛他唑可抑制ADP和胶原诱导的血小板聚集和因血流湍急而导致的聚集，在疗效方面，有学者认为西洛他唑的作用优于阿司匹林、潘生丁或噻氯匹定[33]。现缺血性脑卒中二级预防的应用研究(CASISP)中提出，在我国缺血性脑卒中患者服用西洛他唑进行二级预防可能有效和安全，并可能代替阿司匹林在二级预防中的应用，但仍需更大规模的3期临床试验进一步验证[34]。

3　脑小血管疾病中的应用

目前，脑小血管疾病发生机制上仍存在争议，临床主要包括小穿支动脉闭塞导致的腔隙性脑梗死、长期慢性低灌注导致的脑白质病，临床表现为认知功能障碍、运动障碍等。而西洛他唑对血管炎症反应、舒张血管、抑制血小板聚集等方面有良好作用，因此近年来也有学者提出西洛他唑可能对预防脑小血管疾病也有良好作用。如有研究[35]发现腔隙性脑梗死患者服用西洛他唑90 d后，当脑白质低密度(white matter hyperintensities，WMH)容量<4.9 cm3时，TCD提示搏动指数(pulsatility index，PI)明显下降，提示西洛他唑可能对小血管疾病具有独特效果。常染色体显性遗传病合并皮质下梗死和白质脑病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and Leukoencephalopathy，CADASL)是一种典型的小动脉血管病，黄立等人[36]研究发现服用西洛他唑(25mg bid)能有效提高CADASIL患者脑血流量和脑血管舒缩反应性，干预缺血性卒中的发生和发展，并且在治疗期间监测凝血时间均未延长，未见颅内出血、消化道出血、皮下出血、心衰等证据。

动脉粥样硬化是小穿通动脉闭塞的主要原因，而西洛他唑改善小动脉粥样硬化的作用可能也与血管的部位有关。日本一项研究[37]豆状核纹状体(lenticulostriate，LSA)及前脑桥动脉区(anterior pontine arteries，APA)的穿通动脉疾病患者评估运动功能缺损进展(progressive motor deficits，PMD)的预测因子发现：男性、糖尿病、颅内动脉粥样硬化在APA组明显高于LSA组，女性、初期运动功能缺损严重程度是两组的共同预测因子，在LSA组，没有伴随无症状性腔梗和腔隙性TIA的单个梗死是PMD的对立预测因子，在APA组，糖尿病是独立预测因子，包括达比加群、西洛他唑、依达拉奉在内的联合治疗方式可明显提高由分支动脉硬化疾病(branch atheromatous disease，BAD)患者的神经功能。

4　探索与展望

脑梗死近年来已逐渐趋于年轻化，作为高致残率的疾病，将给个人和家庭、社会带来更大的负担和压力，且一旦发病，几乎不可逆转，因此，脑梗死防大于治。在脑梗死预防措施中，抗血小板聚集为其重要一环，而西洛他唑作为选择性PDE-III抑制剂，药物效果稳定，无明显蓄积作用，不仅可抑制第一次和第二次血小板聚集，同时可保护血管、改善动脉硬化作用，也有降血脂、舒张血管、抗炎、抗氧化、增加颅内血流量、神经保护等多种作用。因此，近年来西洛他唑在脑梗死预防中的研究越来越多，现有研究均为良性结果，但仍有需进一步研究的方向：(1)通过全国多中心前瞻性随机对照研究进一步评估西洛他唑与阿司匹林等其他抗血小板药物的预防脑梗死的效果差异；(2)西洛他唑出现副作用的几率相比其他抗血小板聚集药物较多，尤其是头痛的发生率偏高，因此，减少药物副作用也是以后研究的一项课题；(3)阿司匹林、氯吡格雷等药物有药物抵抗现象，西洛他唑是否存在药物抵抗及其相关危险因素也需进一步研究；(4)西洛他唑预防脑梗死是否与梗死位置有关也需进一步验证。

[1]Omote Y，Deguchi K，Kono S，et al. Neurovascular protection of cilostazol in stroke-prone spontaneous hypertensive rats associated with angiogenesis and pericyte proliferation [J]. Neurosci Res Mar，2014，92(3)：369-374.

[2]Sakurada M，Yoshimoto T，Sekizawa N，et al. Vasculoprotective effect of cilostazol in aldosterone-induced hypertensive rats[J]. Hypertens Res，2010，33(3)：229-235.

[3]Kwon SU，Hong KS，Kang DW，et al. Efficacy and safety of combination antiplatelet therapies in patients with symptomatic intracranial atherosclerotic stenosis[J]. Stroke，2011，42(10)：2883-2890.

[4]Van der Steeg WA，Boekholdt SM，Stein EA，et al. Role of the apolipoprotein B-apolipoprotein A-I ratio in cardiovascular risk assessment：A case-control analysis in EPIC-Norfolk[J]. Ann Intern Med，2007，146(9)：640-648.

[5]Thompson PD，Zimet R，Forbes WP，et al. Meta-analysis of results from eight randomized，placebo-controlled trials on the effect of cilostazol on patients with intermittent claudication[J]. Am J Cardiol，2002，90(12)：1314-1319.

[6]Koh JS，Kim IS，Tantry US，et al. Pharmacodynamic efficacy and safety of adjunctive cilostazol loading to clopidogrel and aspirin loading：The results of the ACCEL-LOADING (Accelerated Platelet Inhibition by Cilostazol Loading) study[J]. Int J Cardiol，2014，174(1)：129-132.

[7]Geng DF，Deng J，Jin DM，et al. Effect of cilostazol on the progression of carotid intima-media thickness：a meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Atherosclerosis，2012，220(1)：177-183.

[8]Kim HJ，Moon JH，Kim HM，et al. The hypolipidemic effect of cilostazol can be mediated by regulation of hepatic low-density lipoprotein receptor-related protein 1 (LRP1) expression[J]. Metabolism，2014，63(1)：112-119.

[9]Lorenz MW，Markus HS，Bots ML，et al. Prediction of clinical cardiovascular events with carotid intima-media thickness：a systematic review and meta-analysis[J]. Circulation，2007，115(1)：459-467.

[10]Shino-Tagawa T，Yamasaki Y，Yoshida S，et al. A phosphodiesterase inhibitor，cilostazol，prevents the onset of silent brain infarction in Japanese subjects with Type II diabetes [J]. Diabetologia，2002，5(2)：188-194.

[11]Kim BJ，Rha JH，Kim SR，et al. The effect of cilostazol on carotid intima-media thickness progression in patients with symptomatic intracranial atherosclerotic stenosis[J]. Stroke Cerebrovasc Dis，2014，23(5)：1164-1170.

[12]Huh JH，Seok H，Lee BW，et al. Effect of cilostazol on carotid intima-media thickness in type 2 diabetic patients without cardiovascular event[J]. Endocrine，2014，47(1)：138-145.

[13]Uchikawa T，Murakami T，Furukawa H. Effects of the anti-platelet agent cilostazol on peripheral vascular disease in patients with diabetes mellitus[J]. Arzneimittelforschung，1992，42(3)：322-324.

[14]Ahn CM，Hong SJ，Park JH，et al. Cilostazol reduces the progression of carotid intima-media thickness without increasing the risk of bleeding in patients with acute coronary syndrome during a 2-year follow-up[J]. Heart Vessels，2011，26(5)：502-510.

[15]Bedenis R，Stewart M，Cleanthis M，et al. Cilostazol for intermittent claudication[J] Cochrane Database Syst Rev，2014，10：CD003748.

[16]Arenillas JF，Molina CA，Montaner J，et al. Progression and clinical recurrence of symptomatic middle cerebral artery stenosis：A long-term follow-up transcranial doppler ultrasound study[J]. Stroke，2001，32(12)：2898-2904.

[17]Chimowitz MI，Lynn MJ，Howlett-Smith H，et al. Comparison of warfarin and aspirin for symptomatic intracranial arterial stenosis[J]. N Engl J Med，2005，352(13)：1305-1316.

[18]Kim BJ，Hong KS，Cho YJ，et al. Predictors of symptomatic and asymptomatic intracranial atherosclerosis：what is different and why[J]? Atheroscler Thromb，2014，21(6)：605-617.

[19]Douglas JS Jr，Holmes DR Jr，Kereiakes DJ，et al. Coronary stent restenosis in patients treated with cilostazol[J]. Circulation，2005，112(18)：2826-2832.

[20]Takayama K，Taoka T，Nakagawa H，et al. Effect of cilostazol in preventing restenosis after carotid artery stenting using the carotid wallstent：a multicenter retrospective study[J]. AJNR Am J Neuroradiol，2012，33(11)：2167-2170.

[21]Kwon SU，Kim BJ，Kim SR，et al. The response of carotid intima-media thickness to medical treatment is correlated with that of intracranial atherosclerosis[J]. Clin Neurol，2013，9(4)：231-236.

[22]Ahangarpour A，Heidari H，Mard SA，et al. Progesterone and cilostazol protect mice pancreatic islets from oxidative stress induced by hydrogen peroxide[J]. Iran J Pharm Res，2014，13(3)：937-944.

[23]Liu JS，Chuang TJ，Chen JH，et al. Cilostazol attenuates the severity of peripheral arterial occlusive disease in patients with type 2 diabetes：the role of plasma soluble receptor for advanced glycation end-products[J]. Endocrine，2015，49(3)：703-710.

[24]Kwon KJ，Lee EJ，Kim MK，et al. Diabetes augments cognitive dysfunction in chronic cerebral hypoperfusion by increasing neuronal cell death：implication of cilostazol for diabetes mellitus-induced dementia[J]. Neurobiol Dis，2015，73：12-23.

[25]Kumar A，Kumar A，Jaggi AS，et al. Efficacy of Cilostazol a selective phosphodiesterase-3 inhibitor in rat model of Streptozotocin diabetes induced vascular dementia[J]. Pharmacol Biochem Behav，2015，135：20-30.

[26]Kimura H，Okamura Y，Chiba Y，et al. Cilostazol administration with combination enteral and parenteral nutrition therapy remarkably improves outcome after subarachnoid hemorrhage[J]. Acta Neurochir Suppl，2015，120：147-152.

[27]Senbokuya N，Kinouchi H，Kanemaru K，et al. Effects of cilostazol on cerebral vasospasm after aneurysmal subarachnoid hemorrhage：a multicenter prospective，randomized，open-label blinded end point trial[J]. J Neurosurg，2013，118(1)：121-130.

[28]Vijayakumar A，Tiwari R，Kumar Prabhuswamy V. Thromboangiitis Obliterans (Buerger’s Disease)-Current Practices[J]. Int J Inflam，2013，2013：156905.

[29]Takagi T，Mishiro K，Shimazawa M，et al. The phosphodiesterase III inhibitor cilostazol ameliorates ethanolinduced endothelial dysfunction[J]. Curr Neurovasc Res，2014，11(4)：302-311.

[30]Shi LG，Pu JL，Xu L，et al. The efficacy and safety of cilostazol for the secondary prevention of ischemic stroke in acute and chronic phases in Asian population-an updated meta-analysis[J]. BMC Neurology，2014，14：251.

[31]Nakamura T，Tsuruta S，Uchliyama S. Cilostazol combined with aspirin prevents early neurological deterioration in patients with acute ischemic stroke：a pilot strudy[J]. Neurol Sci，2012，313(1-2)：22-26.

[32]Toyoda K，Uchiyama S，Hoshino H，et al. Protocol for Cilostazol Stroke Prevention Study for Antiplatelet Combination (CSPS.com)：a randomized，open-label，parallel-group trial[J]. Int J Stroke，2015，10(2)：253-258.

[33]Kimura Y，Tani T，Kanbe T，et al. Effect of cilostazol on platelet aggregation and experimental thrombosis [J]. Arzneimittelforschung，1985，35(7)：1144-1149.

[34]中华医学会神经病学分会脑血管病学组缺血性脑卒中二级预防指南撰写组. 中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南[J]. 中国临床医生，2010，43(2)：154-160.

[35]Han SW，Song TJ，Bushnell CD，et al. Cilostazol decreases cerebral arterial pulsatility in patients with mild white matter hyperintensities：subgroup analysis from the Effect of Cilostazol in Acute Lacunar Infarction Based on Pulsatility Index of Transcranial Doppler (ECLIPse) study [J]. Cerebrovasc Dis，2014，38(3)：197-203.

[36]黄立，杨期东，陈璇. 西洛他唑治疗CADASIL临床研究[J]. 中风与神经疾病杂志，2010，27(3)：263-265.

[37]Yamamoto Y，Ohara T，Nagakane Y，et al. Concept of branch atheromatous disease (BAD) and its clinical significance[J]. Rinsho Shinkeigaku，2010，50(11)：914-917.

1003-2754(2016)01-0475-04

R743.3

2016-01-20；

2016-03-09

深圳市科技研发资金项目(No. JCYJ20120830161804255)

(安徽医科大学北京大学深圳医院，广东 深圳 518000)

吴军，E-mail：13510331566@163.com