肺表面活性物质在新生儿危急重症的应用

李开云　(重庆市万州区妇幼保健院，重庆 万州 404000)



·综述·

肺表面活性物质在新生儿危急重症的应用

李开云(重庆市万州区妇幼保健院，重庆 万州 404000)

【摘要】肺表面活性物质是位于肺泡上皮细胞表面，由脂质和表面活性蛋白组成的复合物，其最早的临床应用是在上世纪90年代对新生儿呼吸窘迫综合征(NRDS)的有效治疗. 随着肺活性物质研究的深入和功能的揭示，以及相关制剂的改进，肺活性物质的临床应用范围越来越广泛，已被广泛应用于胎粪吸入综合征(MAS)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、早产儿NRDS的预防、重症肺炎、肺出血、支气管肺发育不良(BPD)和先天性膈疝等领域.

【关键词】肺表面活性物质；新生儿；呼吸窘迫综合征

0引言

肺表面活性物质(pulmonary surfactant，PS)是上世纪50年代初Macklin发现并由Pattle于1955年首次从动物肺中分离的分布于肺泡上皮细胞表面的一层薄膜[1]. 1959年，Avery和Mead首次发现新生儿呼吸窘迫综合征(neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)是由肺表面活性物质缺乏所致. 1980年Fujiwara首次将牛肺表面活性物质用于治疗NRDS[2]. 1989年诞生了第一个肺表面活性物质药品-Surfactant，第二年获得了美国食品与药品管理局(FDA)批准，应用于NRDS治疗. 进入21世纪，肺表面活性物质制剂开始在我国应用于NRDS患儿的治疗，常用药品为固尔苏，由意大利凯西制药公司生产[3].

近年来的临床研究表明，肺表面活性物质不仅可以用于治疗新生儿呼吸窘迫综合征，而且可用于治疗继发性PS缺乏疾病如胎粪吸入综合征(meconium aspiration syndrome，MAS)、急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)、早产儿NRDS的预防、重症肺炎、肺出血、支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)和先天性膈疝(congenital diaphragmatic hernia，CDH)等. 本研究对肺表面活性物质在新生儿危急重症方面的应用进行综述.

1肺表面活性物质成分、功能及制剂

肺表面活性物质是由肺泡上皮II型细胞粗面内质网合成，通过高尔基体运送到多泡体，最后在分泌前被板层小体包裹，并通过细胞外分泌作用将其分泌到肺泡表面的一种磷脂衍生物，其主要成分是二棕榈酰磷脂酰胆碱(dipalmitoylphosphatidylcholine，DPPC)和表面活性蛋白，其构成包括磷脂(80%以上)，蛋白(约10%)、中性脂肪(6%)和无机盐. 磷脂又可细分为二棕榈酰卵磷脂，不饱和磷脂酰胆碱和其他磷脂. 肺表面活性物质(pulmonary surfactant，PS)包含肺表面活性蛋白A(surfactant protein A, SP-A)、SP-B、SP-C、SP-D 4种辅酶蛋白，其中SP-A、SP-B、SP-C对PS发挥最佳功能起到至关重要的作用[4-5].

肺表面活性物质的主要功能是降低肺泡表面的两相张力、维持肺泡容积、减少液体向肺泡的渗出以及减低肺毛细血管张力的作用，防止肺泡萎陷和肺水肿. PS中的SP-A和SP-D能刺激免疫系统的活化，因此PS还具有增强免疫功能、减轻炎症反应、提高肺抗感染能力的作用[6-8].

肺表面活性物质主要分为天然PS制剂、半合成型PS制剂和合成PS制剂三大类. 天然PS制剂是从人羊水和牛、猪等动物的肺组织及支气管肺灌洗液中提取制备，纯化时去除其中的亲水蛋白，该天然PS制剂生物活性高，但产量少. 半合成制剂是在天然PS制剂的基础上进行加工，除去无关成分，并添加人工组分，既保持了天然PS制剂的活性，同时降低了副作用. 合成PS制剂主要成分是DPPC，添加少量SP-B和SP-C，并加入一些其他成分，如四丁酚醛、乳化剂等，促进DPPC的吸附和扩展. 与天然PS制剂相比，合成PS制剂不含表面活性蛋白，起效慢，临床疗效不如天然PS[9-10].

2肺表面活性物质在临床的应用

2.1新生儿呼吸窘迫综合征NRDS主要发生在新生儿时期，死亡率高. 研究证实PS能修复新生儿因肺部发育不成熟导致的肺功能不足，显著提高患儿的正常呼吸[11-12]. 多中心临床试验和药物试验表明，PS能够弥补肺泡细胞合成的缺陷，通过提高新生儿肺部扩张，改善新生儿呼吸状况，辅以主动吸氧和机械辅助，能够显著减少诸多并发症的发生，如肺出血、肠炎、视网膜病、感染、颅脑坏死等[13]. 欧洲多中心合作研究组的研究也表明与机械通气相比较，PS制剂可有效降低新生儿的死亡率和肺部并发症的发生[14-15]. Khammash等[16]使用天然PS制剂治疗对9例NRDS新生儿进行治疗，结果显示，患儿的氧合指数从用药前的30+/-17降至用药后的12+/-6(P=0.0001)，其中3例患儿获得体外膜肺氧合. 黄艳等[17]对72例NRDS患儿在给予相同综合治疗的基础上，对其中36例患儿使用固尔苏，另外36例不使用固尔苏，经比较，使用固尔苏的观察组临床有效率达到100%，并且相对于不使用固尔苏的对照组，观察组患儿的死亡率、呼吸机通气参数、机械通气时间和胸部X线严重性明显降低，差异具有统计学意义(P<0.05). 大规模临床对比试验均证明PS能够显著提高NRDS疗效，使用安全.

2.2胎粪吸入综合征MAS是指新生儿在宫内或娩出过程中吸入胎粪导致的严重疾病，危害极大. 胎粪是指新生儿的第一次大便，成分复杂. 胎粪的吸入会导致化学性肺炎和支气管的机械性阻塞. 由于新生儿的胎粪不能有效稀释，颗粒粘稠，很容易引起呼吸道梗塞. 并且胎粪吸入可造成肺组织多方面损伤，肺不张、肺气肿，化学性炎症及肺动脉高压，反复炎症进而导致肺纤维化[18]. Findlay等[19]对20例MAS患儿进行PS治疗，相对于对照组20例MAS患儿，PS多次治疗显著提高了患儿肺功能，加强了呼吸功能，治疗组患儿的机械通气、氧疗及住院时间均明显缩短，尤其是第3次治疗后6 h平均血氧分压/肺泡氧分压(a/APO2)增加至0.31，而氧合指数降至5.9. Lam等[20]对6例MAS患儿进行气管支气管PS灌洗，同时使用呼吸机或人工气囊保持血氧饱和度>90%，48 h后，PS治疗组的MAS患儿吸入氧指数、平均气道压、氧合指数，动脉/肺泡分压比值与对照组有明显差异(P<0.05). Halliday等[21]应用PS治疗54例严重MAS新生儿，对其中18例患儿接受重复剂量. 治疗前吸入氧浓度为100%，治疗后1～2 h a/APO2平均增加50%，并保持极高存活率(44例存活，存活率81%). 大量证据表明，大剂量重复给药或PS溶液肺灌洗效果更好，显著降低MAS患儿的治疗痛苦和周期.

2.3急性呼吸窘迫综合征ARDS是在1989年由Faix首先报道的. ARDS以顽固性低氧血症为显著特征，临床表现多呈急性起病、呼吸窘迫、以及难以用常规氧疗纠正的低氧血症，因50%的高病死率受到医学界高度重视. 先天性或继发性肺表面活性物质或量的异常是ARDS主要的原因. 急性呼吸窘迫综合征的诱因包括肺内原因和肺外原因两大类. 肺内诱因包括：肺炎、误吸、肺挫伤、淹溺和有毒物质吸入；肺外诱因包括：全身严重感染、严重多发伤、休克、高危手术、胰腺炎和心肺转流术后等. 研究表明，外源性PS是治疗ARDS的有效制剂. 美国在2005年进行了一项多中心随机双盲对照研究，将152例ARDS患儿随机分配到PS治疗组和无PS治疗组，结果显示PS治疗组患儿的氧合改善明显提高，并且病死率显著低于无PS治疗组[22]. Moller等报道，使用100 mg/kg的PS治疗39例ARDS患儿，患儿的血气分析、呼吸机参数、病死率显著好转. 2001年Gunther等[23]也报道使用PS可以治疗ARDS，对于特殊患儿，如严重缺氧和感染，需尽早给药，PS对新生儿ARDS的疗效好于儿童和成人.

2.4早产儿NRDS的预防NRDS多见于早产儿，胎龄28周以下的早产儿发病率>80%，28～34周者约30%发病，>34周者约为5%，其发病率及病死率均居新生儿期疾病首位. 2008年欧洲新生儿NRDS防治共识指出，预防性应用PS是对早产儿的有效保护. 初桂兰等[25]对100例出生体重<1500 g，胎龄<32周，无NRDS临床及胸片表现，出生后0.5 h内高危早产儿应用PS预防NRDS. 与给药前相比，50例早产儿在给药后1 h PaO2、a/APO2、pH、PaO2/FiO2明显上升，而PaCO2明显下降；给药后6 h胸部X线片表现也有明显改善. 接受机械通气的患儿在给药后FiO2及平均气道压均较用药前明显下降. 预防组发生NRDS的发生率(30%)较非预防组(64%)明显降低,差异有统计学意义(P<0.01). 预防组早产儿的总机械通气时间、需氧时间及住院时间也均明显短于非预防组. 所以，PS可显著预防早产儿NRDS发生率、减轻NRDS的严重程度，降低死亡率，减少并发症.

2.5重症肺炎肺炎是指终末气道、肺泡和肺间质的炎症. 肺炎过程中的3大因素会导致PS分泌障碍或降解，分别为血浆蛋白、缺氧和炎症、细菌感染，从而导致PS不足. 而重症肺炎伴随的呼吸衰竭进一步导致低氧、高碳酸，极大的抑制了PS的合成. 余卫红等[26]报告对32例新生儿大量羊水吸入所致重症肺炎合并呼吸衰竭病例应用气管插管、机械通气及常规治疗. 对其中16例，在对照治疗基础上加用PS辅助治疗. 治疗组给予PS气管滴入后，呼吸机参数明显下调，OI明显降低，a/APO2明显升高，肺氧合功能明显改善(P<0.05). 治疗组上机时间、用氧时间、住院天数均少于对照组(P<0.05). Herting等[27]回顾分析118例给予PS治疗的非NRDS重症肺炎早产儿，PS治疗显著降低了FiO2. 宋国维等用PS治疗6例重症肺炎合并呼吸衰竭的新生儿. 治疗后低氧血症明显改善，15 min内血氧分压、血氧分压与吸入氧浓度比值及动脉肺泡氧分压比值均较治疗前有显著升高[28].

2.6肺出血肺出血时肺泡Ⅱ型上皮细胞部分绒毛功能缺陷，并且其中部分成分如红细胞、血红蛋白和细胞脂质引起PS分泌和活性时常导致肺泡体积缩小，影响呼吸功能. 孙玲玲等[29]针对6例新生儿肺出血病例，应用正压呼吸配合气管内滴入PS和肾上腺素治疗方法. 5例肺出血停止，2 h后皮测SaO2回升至85%以上，其他各项检测指标均有明显好转. Pandit[30]和Neumayr[31]也相继报道使用PS成功治愈肺出血新生儿，肺氧合功能得到明显改善. 这些证据表明PS可治疗肺出血患儿，提高肺顺应性，提高挽救成功率.

2.7支气管肺发育不良BPD常见于患呼吸窘迫综合征或肺透明膜病变且长期高压机械通气及高浓度用氧治疗的早产儿. BPD患儿的抗氧化能力差，如果给与长时间高氧条件，会导致患儿肺泡损伤，抑制PS合成，并导致肺部有害物质渗出，进一步导致PS活性时常，形成负反馈，继而导致严重的呼吸障碍[32]. Laughon等[33]通过多中心、多国、随机、对照试验研究表明，外源性PS可减少BPD发病率或降低严重程度. 王焕焕等[34]对20例胎龄32周，体重1500 g，出院诊断为BPD的早产儿应用PS治疗. 动态监测结果显示，使用PS治疗的患儿相对于无使用PS治疗的患儿，2岁及3岁时的各项肺功能参数、身高、体重均明显改善(P<0.05).

2.8先天性膈疝CDH患儿PS合成分泌障碍，导致肺水肿，呼吸功能异常. Zurawski等[35]的研究表明，PS治疗可有效降低肺泡气液两相表面张力，促进肺部血液流动和呼吸功能. 张坤尧等[36]对8例重症新生儿先天性膈疝病例术前给予PS，以其他11例急诊手术作为对照. PS治疗组在应用PS后，血气都有明显改善，术后治疗组恢复理想. PS治疗组6例存活，2例死亡，而对照组5例存活，5例死亡，1例因无法离开呼吸机而放弃，说明PS能显著降低先天性膈疝的病死率.

3结语

肺表面活性物质作为治疗新生儿NRDS的有效药物，取得了巨大成功. 随着PS认识的深入和临床的探索，其对各种继发性PS缺乏相关疾病的临床应用也逐步揭示，扩大了临床应用范围，确立了PS替代疗法在新生儿重症治疗中的重要地位，是过去30年里新生儿用药的一个主要突破. 由于不同疾病间的差异性和复杂性，PS针对不同疾病的使用剂量、使用时机、给药方法、投药次数、使用效果及其是否存在副作用尚需进一步的临床研究.

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Application of pulmonary surfactant in treatment of neonatal critical illness

LIKai-Yun

Maternal and Child Health Care Hospital of Chongqing Wanzhou District, Chongqing 404000, China

【Abstract】Pulmonary surfactant is a complex composed of lipids and surfactant protein that is found in the alveolar surface of the lung. More than 30 years ago, pulmonary surfactant was first used to treat newborn with neonatal respiratory distress syndrome (NRDS) and it made a great success. With the in-depth study on lung active substances and its functions, and also the improvement of manufacturing process, pulmonary surfactant plays an important part in a wide range of neonatal critical illness, including meconium aspiration syndrome (MAS), acute respiratory distress syndrome (ARDS), prevention of neonatal respiratory distress syndrome(NRDS), severe pneumonia, pulmonary hemorrhage, bronchial lung development adverse (BPD) and congenital diaphragmatic hernia.

【Keywords】pulmonary surfactant; neonatal; respiratory distress syndrome

【中图分类号】R720.597

【文献标识码】A

作者简介：李开云. 本科，副主任医师. 研究方向：儿童重症抢救、新生儿急救. Tel：023-58122693E-mail：lkytxt@sina.com

收稿日期：2015-09-07；接受日期：2015-09-25

文章编号：2095-6894(2016)01-68-04