辛开苦降法防治化疗所致消化道黏膜炎应用浅析

陈赐慧

辛开苦降法防治化疗所致消化道黏膜炎应用浅析

陈赐慧

消化道黏膜炎；化学疗法；辛开苦降法

恶性肿瘤是人类生存的严重威胁，根据《2015年中国肿瘤登记年报》，我国恶性肿瘤的发病率与死亡率均处于世界较高水平，并且呈加速发展的趋势。目前对于肿瘤治疗较为有效的方法仍然以手术、放疗和化疗为主，部分肿瘤尚对靶向治疗等具有较高敏感性。其中化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时，也会损伤正常人体的细胞，造成一定的不良反应，如消化道反应、骨髓抑制、心脏毒性、肝毒性、肾毒性和神经毒性等等，尤其是代谢较为旺盛的骨髓组织和黏膜上皮。经过数十年的临床与基础研究，大量新药的出现，使大部分的化疗相关不良反应达到比较好的控制，然而仍有部分不良反应如消化道黏膜炎目前治疗效果欠佳，困扰着临床。

1 不同化疗药物所致的消化道黏膜炎

肿瘤患者在接受放化疗后通常会出现治疗相关的黏膜炎，ESMO（european society for medical oncology，欧洲肿瘤内科学会）将其定义为由肿瘤治疗引起的口腔和/或胃肠道的炎性病变和/或溃疡性病变，放化疗可以导致从口腔、食管、胃到肛门整个消化道黏膜的黏膜炎[1]。据统计，接受标准剂量化疗的患者中黏膜炎的发生率达到40%，而接受大剂量化疗和干细胞移植的患者其发生率可以达到80%[2]。不同的肿瘤及化疗药物其黏膜炎的发生率不完全相同，目前临床上5-Fu、氨甲喋呤、伊立替康的黏膜炎发生率较高。在众多的化疗药物中，氟尿嘧啶（5-Fu）及其前体物质卡培他滨、替吉奥、替加氟、优福定等是上皮恶性肿瘤化疗的核心药物，尤其是在乳腺癌、头颈部肿瘤和胃肠道肿瘤的治疗中更是如此。它们和其他细胞毒性药物如顺铂、奥沙利铂或放射治疗联用时有协同作用，在目前的恶性肿瘤治疗中具有重要的地位。根据临床报道，单药或联合应用5-Fu类药物3或4度消化道黏膜炎的症状发生率达到20%～50%[1]。伊立替康目前广泛应用于大肠癌、广泛期小细胞肺癌、非小细胞肺癌等恶性肿瘤，其主要不良反应为急性胆碱能综合征和迟发性腹泻。氨甲喋呤主要应用于骨肉瘤、急性白血病、非霍奇金淋巴瘤等恶性肿瘤，主要不良反应为口腔溃疡等消化道黏膜炎及骨髓抑制。这些化疗药物引起的黏膜炎可出现口腔溃疡、疼痛、恶心、呕吐、腹泻、食欲减退等一系列消化道症状；严重时可出现厌食、水电解质及酸碱平衡失调、贫血等反应，甚至导致化疗相关性死亡。上述反应致使临床中相当一部分患者不得不减量或停止化疗，并延长治疗时间，从而加重经济负担，甚至降低生存率。

2 消化道黏膜炎的分子机制及临床治疗

黏膜炎的病理学比较复杂，涉及消化道黏膜多层的细胞和分子途径。由于从口腔到肛门整个消化道的黏膜从胚胎学上均来源于同一个结构，因此，有学者认为对于口腔黏膜炎和胃肠道黏膜炎的研究应被整合为消化道黏膜炎的研究[3]。对于5-Fu化疗所致消化道黏膜炎的机制研究，目前尚不完全明确，然而既有的大量研究均表明TLR-NF-κB相关的炎性信号通路在黏膜炎的发生发展中具有非常重要的作用[3]。Sonis等[4]运用基因芯片分析放化疗导致消化道黏膜炎的患者的外周血单核细胞，发现与黏膜炎最相关的信号通路就是TLR及NF-κB信号通路。NF-κB的激活可以引起一系列炎性因子的表达，其中最主要的是TNF-α、IL-1β和IL-6。化疗相关消化道黏膜炎的产生也与消化道菌群失调密切相关。化疗药物的刺激及菌群的失调还能进一步破坏消化道黏膜屏障。

根据MASCC/ISOO（Multinational Association of Supportive Care in Cancer/International Society of Oral Oncology，癌症支持治疗多国协会/国际口腔肿瘤学会）防治黏膜炎的2014年最新指南，针对不同的症状对口腔和胃肠道黏膜炎进行分别处理，口腔黏膜炎的防治以口腔护理、口腔冷冻、角质细胞生长因子（KGF-1）、低剂量激光疗法、局部止痛为主，胃肠道黏膜炎则以奥曲肽、氨磷丁及益生菌为主[2]。该指南近几年更新幅度不大，其药物大多以局部干预为主，在临床应用中均有一定的局限性。黏膜炎的病理学比较复杂，涉及消化道黏膜多层的细胞和分子途径。中医历来讲究整体观念和辨证论治，对于局部疾病的治疗往往顾及全身，因此，从中医角度探讨化疗所致消化道黏膜炎的病因病机和防治化疗所致消化道黏膜炎的有效方法具有重要的现实意义。

3 消化道黏膜炎的病因病机

消化道黏膜包括口腔、食管、胃、小肠、大肠和肛门黏膜，其中《素问·金匮真言论》云：“脾开窍于口唇，其华在唇”，而肛门在中医学被称为“魄门”，高士宗《素问直解》：“魄门，大肠之肛门也。大肠为肺腑，故名魄门。”因此，消化道黏膜疾病的病因病机基本归属于中医“脾胃病”范畴。根据患者体质的不同及对药物的反应的不同，可表现为口腔溃疡、呕吐、脘腹痞胀、腹泻等症状，分别对应于中医“口疮”、“呕吐”、“痞满”、“泄泻”等疾病。目前多认为肿瘤的发生基于“内虚”的基础，如《医宗必读》所述“正气不足，而后邪气踞之”。由于虚的存在，六邪及癌毒乘虚而入，导致机体脏腑气血阴阳失调，出现气滞血瘀、痰湿结聚、热毒内蕴等病理变化，日久而成积块。而在“内虚”的诸多因素中，脾胃虚弱引起的气虚血亏是重要的病理基础。李东垣在《脾胃论》中提到：“百病皆由脾胃盛衰而生也”。“脾胃弱则百病即生，脾胃足则外邪皆息”。而化疗药物作用于人体，可直接或间接刺激脾胃，进一步损伤脾胃功能。中焦乃脾胃所居，是气机升降之枢纽。脾胃虚弱不能燮理上下，升清降浊之力减弱，清气不升，浊阴不降，气机阻滞故而出现上热之口疮，下寒之泄泻，中焦之痞满。这一症状群类似于中医“上热下寒”的证候表现。中医治疗以辛开苦降，调和寒热为主。

4 辛开苦降法的源流

辛开苦降法的理论源自于《黄帝内经》，最初主要用来阐释中药性味功用及配伍。《素问·阴阳应象大论》云：“…气味辛甘发散为阳，酸苦涌泄为阴”。其中辛味药属阳，主升发、宣散；苦味药属阴，具有泄热、沉降之用。阐明了辛味药与苦味药不同的阴阳属性及对应的功用。同时认为“湿淫所胜，平以苦热，佐以甘辛，以苦燥之…”，提出“辛而散之，苦以泻之”的治则，此乃辛开苦降法的雏形。另外，《灵枢·师传》提到“胃中寒，肠中热，则胀而且泄；胃中热，肠中寒，则疾饥…”，描述的是胃肠道疾病寒热错杂证的表现。这些对于病证、药性和治法的记载为辛开苦降法的创立奠定了理论基础。《伤寒杂病论》里记载了20余首融辛开苦降于一体的方剂，其中既有以黄芩、黄连和半夏、干姜为配伍的泻心汤类，也有以黄连、黄柏和花椒、桂枝、附子等为配伍的乌梅丸，这些组方虽未言法名，却从临床上开创了辛开苦降法治疗寒热错杂病证的先河，使临床用药升中有降，泄中寓开，寒温平调。朱丹溪在《丹溪心法》中指出：“古方治痞用黄连、黄芩、枳实之苦泄之，厚朴、生姜、半夏之辛以散之…即痞同湿治，惟宜上下分消其气。”朱丹溪还将苦寒之黄连与辛热之吴茱英相配伍，创制了左金丸，用以治疗肝郁化火犯胃证。明代医家张秉承明确指出“半夏泻心汤”中“黄芩、黄连与干姜”的配伍为“一升一降，一苦一辛”，已论及辛开苦降法的实质。叶天士根据温病的特点，将辛开苦降理论与“轻可去实”理论相结合，创轻苦微辛法用于温病治疗中，具有宣通及泄降肺气之功。《临证指南医案·卷二·咳嗽》有云：“肺气不和，则上焦不肃，用微苦辛以宣通”。“辛以散邪，佐微苦以降气为治”、“微苦微辛之属，能开上痹”。《温病条辨》中提出“非苦无能胜湿，非辛无能通利邪气”、“苦与辛合能降能通”，拓展了辛开苦降法的运用范围。

5 辛开苦降法的作用

5.1 调整脾胃气机升降 脾胃疾病的基本病理在于气机升降失调，清气不升，浊气不降，从而使斡旋失司。辛开苦降法的配伍中辛温药物属阳，可发散，使清气上升，恢复脾气主升的功能，苦寒药物属阴，可沉降，使浊气下降，恢复胃气主降的功能，辛苦同用，可使脾升胃降功能恢复，各司其职。

5.2 互相制约药物偏性 脾喜燥恶湿，单一应用苦寒药物，容易损伤脾阳，伍以辛温药物，可制苦寒偏性，使“清热不冰伏”；胃喜湿恶燥，单一应用辛温药物，容易损伤胃阴，伍以适量苦寒之品，则可免辛燥助热生火，使“散寒不助焰”。

5.3 反佐药物从治病性 当病邪亢进时，往往会出现格局现象，导致病不纳药，为了避免此类现象，可反佐少许药性相反的寒药或热药作为引导，使药物发挥应有的作用。

6 辛开苦降法在消化道黏膜炎中的临床应用

6.1 辛开苦降，治疗痞满 应用5-Fu类药物等化疗药物导致的消化道黏膜炎中，相当一部分患者以恶心、呕吐、脘腹痞胀为主，病理表现则以胃和小肠黏膜炎症、溃疡等病变为主，病机为寒热错杂，脾胃气机升降失常，斡旋失司而成痞证。治疗以寒热同调、消痞除满为主。临床常用半夏、甘草、生姜三个泻心汤进行加减。这三个方剂均出自于《伤寒论》，为辛开苦降之代表方剂，均为针对证属寒热错杂的“心下痞”而设。临床表现以心下痞为辨证要点。

6.2 辛开苦降，治疗口疮 应用5-Fu类药物及氨甲喋呤等化疗时，患者可出现以口腔溃疡为主要表现的消化道黏膜炎症状，中医辨病属“口疮”范畴，部分病人可合并恶心、呕吐、脘腹痞胀及肠鸣下利，病机为上热下寒。治疗以清上温下为主，临床常选用甘草泻心汤、乌梅丸、三才封髓丹等等，此类方剂往往集大寒大热于一身，清上热，温下寒，燮理阴阳，交通上下，以恢复寒热失调的病理表现。

6.3 辛开苦降，治疗泄泻 应用5-Fu类药物及伊立替康等化疗时，患者可出现以腹痛、下利为主要表现的消化道黏膜炎症状，中医辨病属“泄泻”范畴，部分患者可合并口腔溃疡、恶心、呕吐、脘腹痞胀等症状，病机为湿热内蕴。治疗以清热利湿为主，临床常选用三泻心汤、黄芩汤、王氏连朴饮等，此类处方寒温同调，清中焦之热，燥氤氲之湿，如此则湿热自去，脾升胃降，清浊复归其本位，枢机运转如常而诸证自消。

总之，化疗药物引起的消化道黏膜炎可表现为口疮、恶心、呕吐、脘腹痞胀及泄泻等消化道症状的某一种或几种，目前的指南治疗仍以局部治疗为主，在中医整体辨证的基础上，从脾胃病入手，运用辛开苦降法为主，对于临床具有重要的指导意义。

［1］Peterson DE，Bensadoun RJ，Roila F.Management of oral and gastrointestinal mucositis：ESMO Clinical Practice Guidelines［J］.Ann Oncol，2011，22（6）：78-84.

［2］Lalla RV，Bowen J，Barasch A，et al.MASCC/ISOO clinical practice guidelines for the management of mucositis secondary to cancer therapy［J］.Cancer，2014，120（10）：1453-1461.

［3］Stringer AM，Gibson RJ，Bowen JM，et al.Chemotherapy-induced modifications to gastrointestinal microflora：evidence and implications of change［J］.Curr Drug Metab，2009，10 （1）：79-83.

［4］Sonis S，Haddad R，Posner M，et al.Gene expression changes in peripheral blood cells provide insight into the biological mechanisms associated with regimen-related toxicities in patients being treated for head and neck cancers［J］.Oral Oncol，2007，43（3）：289-300.

（收稿：2015-12-01 修回：2016-02-20）

浙江省自然科学基金青年基金项目（No.LQ14H270001）、浙江省中医药科技计划科研基金项目（No.2016ZA055）

浙江省中医院肿瘤二区（杭州 310006）