介入放射学中的中药应用及药理学研究

刘骏方，胡金香

（武汉大学中南医院放射科，湖北 武汉 430071）

综述

介入放射学中的中药应用及药理学研究

刘骏方，胡金香

（武汉大学中南医院放射科，湖北 武汉 430071）

随着现代影像技术的不断发展，药物在医学影像学领域的应用越来越广泛，而中医中药发挥着西药不可替代的作用。长期以来，我国学者经过不懈努力，创造性地进行了一些传统中药与介入放射学结合方面的应用和研究工作，并取得了明显的效果。本文从药物实验学、药代动力学、毒理学、药物剂型、方法学、比较学、疗效学等方面对中药在介入放射学中的应用及药理学研究状况进行了较全面的综述。

放射学，介入性；中药；药理学

随着现代影像技术的不断发展，药物在医学影像学领域的应用越来越广泛，其药理学研究也越来越深入。药物的应用使现代医学影像学正朝着更清晰准确、更安全有效、不良反应更小，以及诊断与治疗相结合的方向发展［1］。作为中国传统医学的精髓——中医中药，在现代医学影像学，特别是介入放射学中的应用日益广泛，正发挥着西药不可替代的作用。我国学者经过长期不懈努力，创造性地进行了一些传统中药在介入放射学中的应用及药理学研究工作，并取得了一定的效果［2-4］，现介绍如下。

1 药物实验学研究

白及作为中药止血剂历史悠久，主要功能有收敛止血、消肿生肌，而作为血管内栓塞剂用于肝癌的介入治疗则开始于20世纪80年代中后期［5］。随后郑传胜等［6］对白及作为血管栓塞剂的有效性、安全性、相关特性、药理作用及治疗肿瘤的机制进行了实验性研究；动物实验显示，白及胶作为一种均质的胶冻物，具有一定的黏滞性、良好的血液相容性和组织相容性，无致热原和不良反应；其有效成分——黏液质，是一种由4分子甘露糖和1分子葡萄糖聚合而成的葡配甘露聚糖，不仅具有抗感染、抗肿瘤、促凝血等多种功能，作为肿瘤末梢血管栓塞剂，可有效抑制肿瘤生长和预防复发，且不易形成侧支循环；认为白及胶具有良好的血管栓塞作用、载体特性和缓释特性，使用方便、安全，是一种较理想的末梢型血管栓塞剂。

鸦胆子油是近年来研究较多的中药抗癌新药，不仅具有明显的抗癌、降压和降脂等功能，还具有明显的抗前列腺癌和前列腺增生的作用。陈志强等［7］采用Seldinger’s技术，对成年Beagle犬经股动脉插管至前列腺动脉进行莪术油、鸦胆子油、碘油栓塞剂灌注，以探讨其治疗前列腺增生症的有效性、安全性和可行性。实验显示，术后72 h各实验组前列腺组织均发生不同程度的缺血性改变，莪术油、鸦胆子油灌注侧前列腺组织均出现大片坏死，腺体结构消失，仅残存腺体轮廓。实验证明，莪术油、鸦胆子油经血管介入Beagle犬前列腺治疗前列腺增生症有效、安全和可行，其最大药物灌注量与前列腺体积存在直线回归关系。此结果对临床采用莪术油、鸦胆子油经血管介入栓塞治疗前列腺增生症提供了很好的实验基础。

去甲斑蝥素（norcantharidin，NCTD）是我国自行研制的新型抗癌中药，是斑蝥素的衍生品，因去除斑蝥素中1、2位2个甲基而具有显著的抗癌活性；其抗癌作用通过改变细胞骨架，造成细胞有丝分裂紊乱而死亡，抗癌机制独特。袁敏等［8］以健康杂种犬为实验动物，将NCTD明胶微球（直径200 μm）与60%泛影葡胺混合液作为栓塞剂行肝节段性栓塞，研究其栓塞术后肝脏的病理变化过程及此过程中肝肾功能的改变，为临床推广提供依据。结果显示，造影见靶血管均不同程度的闭塞，病理检查发现肝栓塞区小动脉血栓形成，1周后血栓机化，栓塞肝组织以灶性坏死为主，坏死肝细胞完全崩解，代之以纤维组织增生。实验证明，直径200 μm的NCTD明胶微球为一种有效的新型动脉栓塞剂。

2 药代动力学研究

榄香烯抗癌药的主要成分为β-榄香烯，其有关药代动力学的研究报道不多。吴琳华等［9］对β-榄香烯脂质体在大鼠体内的药动学进行了研究，采用经

鼠尾静脉注射β-榄香烯脂质体和榄香烯注射液后，运用反相高效液相色谱法测定血浆中药物浓度，并应用DAS软件计算药动学参数，结果显示，β-榄香烯脂质体在大鼠血浆中药时曲线下面积（AUC）及平均滞留时间（MRT）相对于榄香烯注射液有所增加，但差异不显著，过峰浓度（Cmax）有显著性差异。王堃等［10］采用GC法研究了β-榄香烯在大鼠体内的药代动力学及其体内过程，结果显示，β-榄香烯的平均血浆结合率为97.7%，β-榄香烯在大鼠体内吸收快、分布广、消除快，蛋白结合率高，经尿、粪、胆汁排泄不是主要消除途经。

鸦胆子油及薏苡仁油均在临床上广泛用于多种恶性肿瘤的治疗，在诱导肿瘤细胞凋亡、作用于肿瘤细胞周期、影响肿瘤细胞基因表达、调节机体免疫功能等诸多方面起到抗恶性肿瘤的作用。于叶玲等［11］通过大鼠静脉给药研究复方鸦胆子油亚微乳的药物动力学特征，并与其鸦胆子油和薏苡仁油单方乳剂进行比较。实验结果显示，3种乳剂在大鼠体内生物学过程主要以乳滴的分布、消除为主，三者的药物动力学参数之间无显著性差异。

3 药物毒理学研究

榄香烯是我国自行开发的抗癌新药，其主要成分为β-榄香烯，同时含有γ-榄香烯及其他萜烯类化合物，还使用对癌细胞亲和力强的乳化剂进行了处理。但肝癌患者行肝动脉注射榄香烯乳时，可出现不同程度的心慌、心悸、气短、面色潮红等，严重时影响治疗。为观察动脉榄香烯对心电图的影响，张旭光等［12］对34例术前心电图正常的患者行介入术时心电监护的观察研究发现，注射榄香烯后15 min内约半数出现心电图改变，主要表现为ST段降低和T波改变，或出现非窦性心律，患者多为窦房结功能受抑制，少数表现为兴奋，心室肌除极化电压下降，时间延长。此外，部分患者还出现严重反应（包括心慌、胸闷心前区压迫感）或有不同程度的上腹部凉、胀感及轻度胸闷等。榄香烯动脉内注射时确实对心脏产生不同程度、即时的不良反应，包括心率改变、心律不齐（房性、室性早搏、结性早搏）、S-T段下移、Q-T间期延长或缩短，推测榄香烯有1种以上的成分对心脏电活动、心肌供血有影响，但随时间延长，榄香烯进入全身循环，心脏内浓度降低，其不良反应逐步减轻至消失。具体预防措施：应选择心功能正常患者进行动脉内注射；注药应缓慢；准备抢救药品和用具，最好准备心电监护和心脏电复律设备；出现心脏反应立即停止注药，导管内注射地塞米松510 mg，或加用阿托品等。

植物毒素是另一种可靠的具有抗癌作用的药物，与其他类抗癌药物相比，其骨髓抑制的不良反应非常小。为了能将植物毒素用于介入治疗，龚承友等［13］进行了蓖麻蛋白乳化前后毒性的对比试验，以探索蓖麻蛋白碘化油乳剂的缓释作用，并进一步计算出在不增加不良反应的情况下可增加的毒素剂量。并将蓖麻蛋白水剂和碘化油蓖麻蛋白乳剂分别用不同剂量注入小鼠腹腔，观察即刻反应和死亡高峰期，以及大体尸检情况。结果显示，蓖麻蛋白水剂的LD50为12.78 μg/kg体质量，碘化油蓖麻蛋白乳剂的LD50为23.79 μg/kg体质量，两者差异有统计学意义（P＜0.05）。死亡高峰期后者比前者推迟2～3 d。实验结论为：蓖麻蛋白碘化油乳化后可达到缓释，在不增加不良反应的情况下，碘油乳化后用量可增加。

4 药物剂型研究

相对于口服制剂和注射针剂而言，栓塞剂的应用在肝癌等恶性肿瘤的介入性治疗中起着更大的作用。良好的介入血管栓塞剂不仅可通过栓塞肿瘤的营养血管直接导致肿瘤细胞缺血坏死，还可作为抗癌药物的载体在肿瘤局部缓慢释放药物，并延长药物作用时间。与西药比较，中药栓塞剂在提高疗效、保护肝功能、减少肝功能损害方面具有较大优势。目前已报道的中药栓塞剂主要有：①纯中药制剂白及粉和白及胶［5-6］。②中药油剂主要有莪术油、鸦胆子油等，可单独使用或与碘油混合制成混悬剂（乳剂），通过碘油的缓释作用及栓塞作用达到治疗肿瘤的目的。韩铭均等［14］使用油性中药抗癌剂OCC（莪术油、鸦胆子油和碘油混匀配制而成）肝动脉栓塞治疗肝癌，治疗后肿瘤平均缩小率39.2%，1、2年生存率分别为72%和29.4%，无肝功能恶化及骨髓抑制现象，部分患者治疗后肝功能明显改善，认为OCC具有抗癌、低毒和留滞于肿瘤局部的突出特点，是一种较为理想的栓塞剂。③中药微球制剂，如华蟾酥精微球、羟基喜树碱微球、白及微球、莪术油微球等。由于微球通过肝动脉给药能栓塞肝窦前微小动脉水平，与其他栓塞剂比较，栓塞更彻底，侧支循环不易形成，从而能很好地切断肿瘤的营养来源，且在栓塞肝动脉同时又能持续释放药物，继续起到靶向抗癌作用，具有控释、末梢栓塞、靶向等多重功效。施华平等［15］

采用莪术油和丝裂霉素2种药物制备复方莪术油微球，观察肝动脉栓塞对大鼠移植性肝癌的治疗作用，结果显示，复方莪术油微球灌注后肝肿瘤组织明显缩小，生长受到抑制，坏死程度高于其他组。

5 药物使用方法学研究

目前使用中药进行介入治疗的途径主要有：①瘤体内注射中药，达到促使肿瘤细胞坏死的目的；②使用中药进行动脉灌注，维持局部有效浓度而减少周围血、尿中的药物浓度；③中药作为栓塞剂经动脉栓塞治疗恶性肿瘤。中药制剂直接介入治疗较全身给药更具针对性。中晚期恶性肿瘤患者的一般情况较差，而动脉内药物灌注化疗可明显提高肿瘤内药物浓度、增加疗效、减小不良反应，故中药介入治疗在提高疗效和改善机体功能方面具有较大优势。

经动脉灌注化疗的药物主要有康莱特注射液和莪术油或榄香烯、华蟾素等。叶再元等［16］对81例胃癌患者行术前介入化疗，其中22例在介入化疗时加用康莱特注射液200 mL行胃十二指肠动脉或胃左动脉灌注，结果临床症状缓解61例，T淋巴细胞亚群T1、T4和T8在介入前后变化有显著性差异。程剑华等［17］应用莪术油或榄香烯肝动脉灌注治疗原发性肝癌16例，肿瘤部分缓解5例，瘤体缩小8例，AFP转阴4例，下降4例，在腹水改善、黄疸减轻、肝功能恢复等方面也有一定的效果。此外，丹参注射液、中药吗特灵等联合抗癌西药行肝动脉灌注治疗肝癌，亦取得了较好的效果，病情缓解率高，不良反应小，对西药抗癌有增效作用。

瘤体内注射中药制剂既可直接抑制肿瘤增殖、促使肿瘤细胞坏死、炎性细胞浸润，又可促进免疫活性物质生成。张礼宾等［18］用中药麝香、冰片、明矾等加微量甲醛制成无菌液，在超声引导下行肝脏瘤体内注射治疗11例晚期肝癌患者，有效率100%，1年生存率63.7%，与化疗对照组相比差异有统计学意义（P＜0.01）。冯晓灵等［19］用中药大蒜素、白花蛇舌草、半枝莲、葫芦素制成的肝复康注射液在超声引导下注入肝癌瘤体内，共治疗15例，肿块缩小率46.6%，优于丝裂霉素组，患者生存时间与丝裂霉素组相似。

6 药物比较学研究

白及作为中药中良好的血管内栓塞剂，具有抗感染、抗肿瘤、促凝血等多种功能，作为肿瘤末梢血管的永久栓塞剂，可有效抑制肿瘤生长和预防复发，且不易形成侧支循环。冯敢生等［20］对106患者采用白及永久性栓塞和明胶海绵暂时性栓塞，并对其疗效进行了客观比较，结果显示，白及除机械性阻塞作用外，还具有强烈的促凝血作用，既可阻塞动脉主干，又可阻塞肿瘤血管床的末梢血管，有效阻止侧支循环的形成；明胶海绵则因不能栓塞中间带血管，易导致肿瘤血管侧支循环的形成，难以使肿瘤彻底坏死。从碘油积聚和排空时间看，白及比明胶组在瘤内存留时间更长，更不易排空。冯敢生等［20］认为，只要采取慎重的栓塞技术，采用白及行肝动脉永久性栓塞治疗肝癌，不仅在疗效上具有明显优势，而且可因栓塞治疗次数的减少而减轻患者的经济负担和心理压力。

孙立哲等［21］采用中药方剂（主要成分赤芍、当归、桂枝、茯苓、桃仁、甘草、莪术、三棱、丹参）辅助介入性再通术治疗输卵管阻塞症，结果显示再通术结合中药治疗输卵管阻塞性不孕症疗效确切，术后再粘连率低，近段阻塞治疗效果更好。其主要治疗原理：此类药物具有活血化瘀、抗菌消炎作用，能够松解粘连，消除水肿，抑制胶原纤维渗出及结缔组织增生，改善输卵管周围病变，在一定程度上可治疗及预防输卵管阻塞，提高患者受孕率，起到标本兼治的目的。

介入治疗后，患者最常见的不良反应是恶心呕吐、食欲不振等胃肠道反应，以及骨髓抑制、发热、头晕头痛、尿频尿痛、尿血等，影响机体营养状态，降低疗效。在介入治疗围术期使用中医中药扶正祛邪，有助于增强治疗效果，提高机体免疫力，减少不良反应。

常用的辅助介入治疗中药药物种类包括化瘀散结、健脾益气、疏肝理气、清热利湿、养阴清热制剂等。王成红等［22］采用康莱特注射液（中药薏苡仁提取物）联合介入治疗肝癌30例，与单纯介入治疗的20例比较，在临床症状改善、肿瘤体积缩小、机体免疫力增强和骨髓抑制作用等方面，治疗组均显著优于对照组。陈连起［23］应用清热解毒、活血化瘀和益气养阴的中药治疗介入治疗引起发热的肝癌患者150例，与西药治疗组100例对照，发现中药组和西药组均可退热，但前者在退热时间和消除症状方面均显著优于后者。此类中药的共同作用和药用机制是化瘀散结、健脾益气、疏肝理气、清热利湿、养阴清热等。

7 药物疗效学研究

介入治疗股骨头缺血性坏死病变，除罂粟碱、尿

激酶、低分子右旋糖苷等常用西药外，配合中药治疗也能起到良好的效果。股骨头无菌坏死病因复杂，中医认为根本的病机在于“气滞血瘀，瘀而致痹”，治疗的关键是活血化瘀。

丹参、川芎嗪及脉络宁具有活血化瘀、通络之功效，将大剂量溶栓药物、扩血管药与具有活血化瘀作用的中药联合，有取“补阳还五汤”之意，有益气、活血、通络、增加活血化瘀之功效，促进侧支循环的建立，疏通股骨头营养血管，加速新生骨的生长与修复。李士光等［24］采用介入插管并持续1周注入五联药物（尿激酶、复方丹参注射液、川芎嗪、脉络宁、山莨菪碱）治疗股骨头缺血坏死，观察并分析中西医结合介入方法治疗股骨头缺血坏死的临床应用效果，经6个月至9年的随访观察，股骨头缺血坏死Ⅰ～Ⅱ期的治疗效果最明显，血供改善率100%，Ⅲ期次之，Ⅳ期疼痛减轻。1个疗程的治疗效果，等同单次介入疗法46次，可避免多次穿刺给患者造成的痛苦和经济负担。

黄芪为补气要药，现代科学研究发现，黄芪中的糖、苷、生物碱、黄酮类、氨基酸、微量元素等成分可产生多种生物学活性，具有抗病毒、调节免疫反应、促进干扰素系统的功能及延长细胞体外存活时间的作用。熊建群等［25］对慢性乙肝患者经门静脉置管配合注射中药黄芪注射液，比较治疗前后T淋巴细胞及其亚群、自然杀伤细胞（NK）绝对计数，并观察其不良反应。结果表明，胸腺肽与黄芪合用可增强慢性乙肝患者的细胞免疫功能，无明显不良反应，为经门脉注射药物治疗乙肝提供了新途径。

综上所述，传统中医中药在介入放射学中的应用越来越多，作用越来越重要，同时也面临着许多问题。如目前中药介入治疗肿瘤尚处于研究起步阶段，受到很多因素的制约，其中最关键的是中药制剂的有效性或剂型对介入的适应性等方面，有很多问题亟待解决。因此，加强对中医药治疗肿瘤的研究，开发有效的中药制剂；开展中药剂型改革，使中药制剂与介入疗法相适应；在介入方法上实行定期灌注中药（植入式导管药盒系统的应用）；进一步研究开发中药微球等均十分重要。

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2016-07-31）

10.3969/j.issn.1672-0512.2016.06.041

刘骏方，E-mail：ljf58xh@sohu.com。