基于中医传承辅助平台分析丁元庆教授治疗焦虑性失眠的用药规律

陈玉状　丁元庆

基于中医传承辅助平台分析丁元庆教授治疗焦虑性失眠的用药规律

陈玉状丁元庆

【摘要】目的基于中医传承辅助系统软件，分析丁元庆教授治疗焦虑性失眠的用药经验。方法采用关联规则apriori算法、复杂系统熵聚类等无监督数据挖掘方法，分析丁元庆教授治疗焦虑性失眠的处方，确定处方中各种药物的使用频次及药物之间的关联规则，探析丁元庆教授治疗焦虑性失眠的用药规律。结果对筛选出的329首处方进行分析，确定处方中药物的使用频次，药物之间的关联规则，挖掘出90个核心组合和14组药队。结论丁元庆教授治疗焦虑性失眠独居匠心，经验颇丰，善用清热开郁、养阴安神之品。

【关键词】丁元庆；焦虑性失眠；关联规则；聚类算法

Analysis of Apriori and Clustering Algorithm on Traditional Chinese Medicine Master Ding Yuanqing's Medication Rule in Prescriptions for Anxiety Insomnia

CHEN Yuzhuang，DING Yuanqing.Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Jinan 250014，China

Corresponding author：DING Yuanqing，E-mail：dingtcm@126.com

【Abstract】ObjectiveTo analyze the composing experience of professor Ding Yuanqing for treating anxiety insomnia by Traditional Chinese Medicine(TCM)inheritance support system.MethodsEntered the data of prescriptions for anxiety insomnia by DING Yuan-qing into TCM inheritance support system and analyzed the composing principles by using datamining methods such as revised mutual information，complex system entropy cluster and unsupervised hierarchical cluster.ResultBased on the analysis of 329 prescriptions,the frequency of each herb and association rules among the herbs were computed,90 core combinations and 14 new medicine teams were mined from the database.ConclusionProfessor DING Yuan-qing has great originality and plenty of experience to make good use of herbs of qing re kai yu，yang yin an shen to treat anxiety insomnia.

【Key Words】Ding Yuanqing; Anxiety insomnia; Association rules; Clustering algorithm

丁元庆教授是首批全国优秀中医临床人才、山东省名中医药专家、齐鲁伤寒流派代表性传承人、国家级名中医药专家卢尚岭教授学术继承人、山东中医药大学中医内科教研室教授、山东省中医院脑病科主任医师、山东省中医药重点学科伤寒学学科带头人。本研究收集、整理丁元庆教授治疗焦虑性失眠验案处方，借助中医传承辅助系统软件，采用关联规则Apriori算法、复杂系统熵聚类等无监督数据挖掘方法，分析处方中药物的使用频次及药物之间的关联规则、处方规律，探讨丁元庆教授治疗焦虑性失眠的用药经验，希冀为阐明丁元庆教授治疗焦虑性失眠的用药规律提供参考。

1资料与方法

1.1处方来源与筛选本研究以2007至2014年丁元庆教授在山东中医药大学附属医院脑病科门诊出诊处方为来源进行筛选，共得处方329首。

1.2诊断标准焦虑障碍诊断依据CCMD-3[1](《中国精神障碍分类与诊断标准》第3版)。失眠症诊断参照ICD-10[2]关于非器质性失眠症诊断要点。

1.3纳入标准凡同时符合焦虑障碍和失眠诊断标准，均纳入收集范围，对于职业、居住地、个人嗜好等不作特殊要求。

1.4排除标准排除合并诊断为高血压、冠心病、糖尿病、甲状腺疾病等可能诱发器质性精神障碍的疾病；排除合并诊断其他精神障碍如抑郁、精神分裂等；排除成瘾类物质戒断后导致的焦虑性失眠。

1.5分析软件“中医传承辅助系统(V2.0)”软件，由中国中医科学院中药研究所提供。

1.5.1处方的录入和核对将上述筛选后的处方录入“中医传承辅助系统(V2.0)”。录入完成后，由双人负责数据的审核，以确保数据的准确性。

1.5.2分析方法本研究主要应用“中医传承辅助系统(V2.0)”软件中“统计报表”和“数据分析”模块中的相关功能，进行信息挖掘。

1.5.3统计报表模块录入完成后，进入统计报表系统中“医案统计”依次统计出“证候统计”“四气”“五味”“归经”“归类”，并以EXCEL形式导出统计。

1.5.4数据分析模块1)药频统计：将焦虑性失眠方剂中药物“频次统计”结果导出，并按照的频次从大到小排序。2)组方规律：将“支持度个数”(表示在所有药物中同时出现的次数)分别设为66(支持度为20%)、“置信度”设为0.95，按药物组合出现频次从大到小进行排序；通过“规则分析”获得药物组合规则并输出；调整支持度个数获得药物基本组合进行网络展示。3)新方分析：首先进行聚类分析(核心算法包括改进的互信息法[3]、复杂系统熵聚类[4])，在聚类分析前，设置相关度为8和惩罚度为2，然后点击“提取组合”，系统自动生成新组方(药队)(基本算法是无监督的熵层次的聚类[4])，并进行网络展示。

2结果

2.1用药分析

2.1.1性味归经归类收录处方329首，共使用192味药，4 062味次，平均每方12.35味次。对所用4 062味次药物进行性味归经归类频次统计，见表1。

表1　处方中药物性味归经归类情况

表2　处方中使用频率20%以上的药物情况表

表3　处方中支持度≥20%的2药对情况(前21位)

表4　处方中支持度≥20%的3、4药对情况(前13位)

表5　处方中药物组合关联规则分析(置信度≥0.8)

2.1.2用药频次对处方中所涉及的192味药物进行频次统计，使用频率高于20%(频次66)的药味有15味，前二位分别是郁金、川贝母，见表2。

2.2基于关联规则的组方规律分析设置支持度为20%，置信度为0.95时得到常用药对90个，涉及药物13味。其中2味药的药对有55个，前4位依次为“川贝母、郁金”“郁金、酸枣仁”“丹参、郁金”“丹参、酸枣仁”，见表3；3味药药物组合34个；4味药药物组合1个，见表4。设置支持度为20%，置信度为0.8对得到药对及药物组合间关联规则，见表5。调整支持度分别为20%、40%时获得药物核心组合，并进行网络展示，见图1、2。

图1　支持度为20%时网络展示图

图2　支持度为40%时网络展示图

2.3基于熵聚类组合规律分析

2.3.1基于改进的互信息法的药物间关联度分析依据方剂数量，结合经验判断和不同参数提取数据的预读，设置相关度为8、惩罚度为2，进行聚类分析，得到方剂中两两药物之间的关联度，将关联系数为0.013 6以上的药对列表，见表6。

2.3.2基于复杂系统熵聚类的药物核心组合分析在以上药物间关联度分析的基础上，按照相关度与惩罚度的相互约束原理，应用复杂系统熵聚类的层次聚类分析，演化出潜在的新药物组合3-4味，见表7。得到14个候选新药队，见表8，并进行网络展示，见图3。

表6　基于改进的互信息法的药物间关联度情况

表7　治疗焦虑性失眠潜在的新药物组合

表8　基于熵层次聚类的治疗焦虑性失眠候选新药队

图3　候选新药队网络展示图

3讨论

借助中医传承辅助平台所得结果相对符合丁元庆教授对焦虑性失眠的病机认识[6]。焦虑性失眠患者日间表现为心烦意乱、烦燥、易激惹、紧张和恐惧不安，以及头痛、头晕、无力、恶心、厌食、尿频、面红、出汗、心悸、胸闷、气短和颤抖等躯体症状；夜间则表现为入睡困难或易醒，常从梦中惊醒出现恐惧感，使患者无法入睡或不能持续睡眠。昼日形神不安，夜间心神不宁是焦虑性失眠的临床特点。丁元庆教授认为焦虑性失眠病位在心，伤在神明。身形裹于外，五志藏于内，虽躁扰不寐，实本于心烦。焦虑性失眠为形神兼病，但重在神病，五脏病损，气机失调，神机失常。软件通过关联规则分析得出支持度为20%时基本处方的药物组成为：郁金、川贝母、酸枣仁、麦冬、丹参、炙甘草、桔梗、天麻、竹叶、茯苓、百合、夏枯草、竹茹13味药。提高支持度个数，设置支持度为40%时得到核心基本处方组成：郁金、川贝母、丹参、酸枣仁。现对丁元庆教授治疗焦虑性失眠的常用药物分析如下。

常用药对：1)郁金与川贝母：为治疗焦虑性失眠的核心药对。其中川贝母味苦、辛、平，主入肺、心。偏于气分，善开郁散结、清热化痰。川贝清热化痰、润肺止咳之功力广为人知，而鲜知其能治疗伤寒烦热，亦可治疗内伤郁热之证。《药鉴》中言其：“气寒，味苦辛。辛能散郁，苦能降火，故凡心中不和而生诸疾者，皆当用之。”《别说》谓其“能散心胸郁结之气”，《本草备要》：“宣散结泻热，润肺清火”，《本草求真》谓其“清肺心痰热”，于心胸郁热之证尤为适宜。郁金味辛、苦、寒，入肝、胆、心经。主入血分，兼入气分，善行气解郁、清热凉血。《本草备要》曰：“行气，解郁，泄血，破瘀。凉心热，散肝郁，治妇人经脉逆行。”《本草汇言》：“郁金，清气化痰，散瘀血之药也。其性轻扬，能散郁滞，顺逆气……。”二者配伍能够开郁化痰，清心散瘀，降气化浊。丁元庆教授善二者配伍应用治疗焦虑患者之郁热、痰热、瘀热诸证，无不适宜，疗效颇佳。2)丹参与酸枣仁：丹参味苦，微寒。入心、心包、肝经。既能清热凉血，又可除烦安神，既能活血又能养血以安神定志。《重庆堂随笔》：“心藏神而主血，心火太动则神不安，丹参清血中之火，故能安神定志，神志安则心得其益矣。”为治疗营血有热，瘀热内结，心神不宁之必用之品。酸枣仁味甘、酸、平，入心、肝、胆经。能养心益肝，安神，敛汗，生津，为失眠证治之要药。《名医别录》谓其“主治烦心不得眠……补中，益肝气，坚筋骨，助阴气，令人肥健。”其味酸甘化阴以补阴纳阳，助阴气以补五脏。故二者配伍能够活血安神，养心亦能安神。与郁金配伍又能清心凉血安神。为丁元庆教授治疗焦虑障碍之瘀热证候常用药对。3)桔梗：味苦、辛，性平，归肺经。《神农本草经》载其“主治胸胁痛如刀刺，腹满，肠鸣幽幽，惊恐悸气。”《本草崇源》“桔梗得少阴之火化。故治惊恐悸气。”《本草正》谓桔梗“亦治惊痫怔忡”。故桔梗不但能行气以除瘀血，治疗瘀血之证，又有止惊悸、安心神之功。丁元庆教授认为其在天王补心丹中的功用即在于此。又《重庆堂随笔》言：“桔梗开肺气之郁,宣心气之结。”气血汇聚胸中,心肺同居上焦,肺主气而朝百脉,心主脉而行血,心肺气行则血脉流畅[7]。丁元庆教授善用其配伍郁金、丹参行气以活血，配伍川贝开心肺之郁结，配伍炙甘草止惊悸、安心神，配伍麦冬、酸枣仁养阴安神。气郁、郁热、血瘀、痰热之证均可配伍应用。4)麦冬：甘、微苦，微寒。入胃、肺、心经。《药鉴》言其“气微寒，味甘平，无毒，降也，阳中微阴也。阴乃肺药，微阴去肺中之伏火，火去则肺金生，金生则烦渴止，而心亦清矣，心清而神亦保安矣。……心清而肺润，则心统气行，而郁结之患可释矣。”丁元庆教授认为麦冬甘寒，既能养阴生津，复具益气补虚之功，又善清热宁神[8]。尤适用于焦虑障碍气虚、阴虚之证，而郁热、痰热、瘀热等邪气伤阴，清热、开郁、化痰、活血药皆可伤阴，故于诸证药中随证配伍，无不适宜。5)炙甘草：味甘，性温，入心、肺、脾、胃经。能补益心气，益气复脉。丁元庆教授取炙甘草汤、甘麦大枣汤之意用其益气、宁心、安神。炙甘草与桔梗相配取义桔梗汤以调畅气血，与人参相配以益气复脉、止惊悸安心神，与麦冬相配以益气养阴安神复脉。

基于无监督熵层次聚类的算法得出14个新药队，分析其潜在规律，其中部分药队符合临床辨证规律及症状用药规律，具有临床参考价值。白茅根、栀子、茯苓、炙甘草、人参药队：白茅根长于清透散热，凉血清心，栀子清热除烦，二者配伍用于郁热之证适宜。人参、炙甘草、茯苓益气复脉，振奋心阳，为气虚、阴虚之证常用配伍。竹叶、当归、竹茹、炙甘草、茯苓药队：丁元庆教授善用竹叶、竹茹等禾本科药物清心经郁热，其气味轻清，适于饮服，且性味甘寒，能清心安神，利水而不伤阴。竹茹甘寒，寓意“以竹之络以通人之络”，能够化痰通络，清心胃之郁热。郁热证常用药队。石膏、白薇相伍，仿《金匮要略》“竹皮大丸”意，二者既能清透虚热，又能益阴除热以安神。石膏辛甘大寒，清热生津而不燥，不若苦寒有伤阴之弊。白薇味苦、咸，性寒。归胃、肝、肾经。经曰：“热淫于内，治以咸寒。”白薇透热于外，石膏清热于内，治疗郁热证之虚烦尤为适宜。有痰者加竹茹化痰通络。苦参、白鲜皮、白头翁、牵牛子、防己药队中：为焦虑之烦躁重者常用配伍。白头翁为名医卢尚岭教授常用药物，卢老认为[9]白头翁以清肝为专长，清肝又能达郁，虽苦泄寒凉，却无凝滞之弊，亦无伤阴之虞。能够清肝泻火、凉血熄风、除烦安神。牵牛子味苦、辛，性寒。归肺、肾、大肠。能够大泄元气，祛湿热浊气。防己味苦、辛，性寒。归膀胱、肾、脾经。能降气下痰，利九窍，《本经》谓其可治“热气诸痫”。苦参味苦性寒，能清热燥湿，凉肝熄风，养阴利窍。《肘后备急方》用苦参丸“治狂邪发无时，披头大叫，欲杀人，不避水火。”苦龙汤以苦参、地龙配伍治疗烦躁发狂之重症。诸药相合既能清热凉肝泻火，又能燥湿利水。青礞石味甘咸平，归心、肝、肺经。能坠痰下气，平肝定惊。缪希雍谓：“礞石禀石中刚猛之性，体重而降，能消一切积聚痰结”，烦躁发狂之人尤为适宜。白矾之用取义《医方考》“白金丸”，白矾味咸寒，可以软顽痰，郁金苦辛，可以开结气，二者配伍去郁结之痰，可治痰涎阻塞包络、心窍所致烦躁甚至癫狂之证。白矾只可少量暂用，不可久服。痰热证常用药，瓜蒌味甘，微苦，性寒；归肺、胃、大肠经；功能清热涤痰、宽胸散结、润燥滑肠。《重庆堂随笔》谓其“疏肝郁、润肝燥、平肝逆、缓肝急”，且善祛心肺、心胃的痰气郁热。与川贝母配伍能宽胸散结，宣肺利气，为丁元庆教授常用配伍。泽泻味甘，性寒。归肾、膀胱经。其性下降，又能利水，善除脾胃、下焦之湿热浊气，为痰热证常用组合。清热滋阴、宁心安神为阴虚证候常用药。丁元庆教授秉缪仲醇先生“治痰先清火，清火先养阴，最忌燥剂”的用药原则，善于养阴安神。天冬、麦冬、北沙参、生地黄配伍系仿“天王补心丹”，生地黄、百合之配伍取义“百合地黄汤”清心以安神。柴胡、龙骨、牡蛎、珍珠母、黄芩配伍系仿“柴胡加龙骨牡蛎汤”意，为治疗焦虑障碍之易惊善恐，失眠多梦,舌淡脉沉细者常用组合。

综上所述，本研究应用数据挖掘方法总结探讨丁元庆教授治疗焦虑性失眠的用药规律，获得了既往传统医案整理和统计学研究未获得的新知识、新信息，为名中医经验的总结和传承提供了借鉴。当然，“老中医的智慧是无法复制的”，应用关联规则和聚类研究得到的配伍、新方还需进一步的临床验证，数据挖掘方法亦具有其局限性，需结合中医药理论、名医学术思想以及临床实践综合分析、评价。

参考文献

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[3]杨洪军,赵亚丽,唐仕欢,等.基于熵方法分析中风病方剂中药物之间的关联度[J].中国中医基础医学杂志,2005,11(9):706-709.

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[5]Yang Hongjun，Chen jianxin，Tang Shihuan，et al.New drug R&D of Traditional Chinese medicine-Role of data mining approaches[J].Journal of Biological Systems,2009,17(3):329-347.

[6]陈玉状.焦虑障碍性失眠病机探讨与常见证候分析[J].辽宁中医杂志2014,10:2104-2105.

[7]丁元庆.桔梗的功效与应用述要[J].中国中药杂志,1998,5:52-53.

[8]丁元庆.麦冬治疗血证的应用与机理探讨[J].时珍国医国药,1998,4:7-8.

[9]丁元庆.卢尚岭教授用白头翁经验[J].河南中医,1997,3:32-33.

·基础研究·

作者单位：212001镇江，解放军第359医院(易虹、徐状、沈翔、许朱定、戴煌、刘永义)；210016南京海军指挥学院门诊部(丁军)

通信作者：戴煌，E-mail：soldierdh@sohu.com

基金项目：国家自然科学基金资助项目(编号：10272112)