松弛素在心血管疾病中的研究进展

龙娇蓉 朱鸣 张红

综 述

松弛素在心血管疾病中的研究进展

龙娇蓉 朱鸣 张红

松弛素； 舒张性心衰； 房颤； 高血压

松弛素（relaxin，RLX）最初是 Frederick Hisaw在研究妊娠动物骨盆韧带变化时，发现将妊娠豚鼠或兔子的血清注入从未受孕过的豚鼠体内可引起耻骨韧带明显松弛，因此将这种激素命名为松弛素。随着研究的深入，目前已明确，松弛素除了对妊娠动物血管结构产生影响外，对非妊娠动物血管结构也有功能作用。更为重要的是，许多研究已经证实心脏和血管是松弛素的靶器官，主要表现在扩张血管、正性变时变力、利尿、抗心肌纤维化、抗炎作用及减弱氧化应激等方面。本文主要就RLX在心血管疾病中的研究进展进行综述。

1 RLX的基本生理特征

人体内有多种器官、组织可合成和分泌RLX，妊娠黄体和前列腺是RLX生成的主要部分。非生殖系统，如大脑、胃肠道、心房、心室也发现有RLX、RLX前体或RLX样活性物质的存在[1]。RLX是小分子肽类激素，其结构和胰岛素相似，都是由二硫键连接A、B两条链组成的双链蛋白，共含有56个氨基酸，其分子结构为C256H408N74O74S8。目前发现人类松弛素家族包含7种肽，分别为relaxin-1、relaxin-2、relaxin-3、胰岛素样肽 3（insulin-like peptide3，INSL3）、INSL4、INSL5 和 INSL6，而人体内最主要的循环形式是relaxin-2（简称relaxin）。它主要通过受体发挥作用，主要有两种类型受体分别为LGR-7和LGR-8（后来改名为RLXP1和RLXP2），均属于富含亮氨酸的G蛋白耦联受体家族。除生殖系统富含RLX受体外，中枢神经系统和心脏也密集分布高亲和力的RLX受体[1]。但是在心房和心室中仅发现高亲和力的LGR-7受体，提示RLX对心血管的作用是通过LGR-7实现的[2]。对RLX及其受体分布及功能的研究发现，松弛素对人体心血管有多种重要作用，总结如下：①扩张血管，RLX通过激活生成一氧化氮（NO）通路中各种酶活性及调节各种扩血管介质而发挥舒张血管作用[3-6]。②抗纤维化作用，RLX可以阻断胶原纤维生成、促进异常胶原纤维降解而发挥抗纤维化特性[2,7]。③抗炎作用，RLX通过减少炎细胞渗入及炎症介质释放等起到抗炎、保护血管内皮和减少组织损伤作用[8-10]。④正性变时和变力作用，体内和体外实验均发现，向心脏灌注RLX可以增加心率和心室收缩力，并呈浓度依赖性。⑤利尿作用，RLX可刺激尿钠排泄[11]，也可通过调节中枢机制控制水的摄入来调整血容量。⑥促进血管生成，有报道称RLX可以促进血管内皮生长因子（VEGF）和基础纤维母细胞生长因子的合成和表达而生成血管[10,12]。RLX的这些功能特性为心血管疾病的研究提供了一定的理论基础，从而激起国内外学者对RLX与心血管疾病的研究兴趣。

2 RLX在心血管疾病中的研究现况

RLX对生殖系统相关疾病的研究，在各国学者的努力下已取得长足进步，而RLX对心血管疾病的研究尚处于探索阶段，由RLX在急性心力衰竭的研究即著名的RELAX-AHF实验开始，逐渐拓展到房颤、高血压等疾病的研究领域，现分述如下。

2.1 RLX与心力衰竭 RLX用于心力衰竭（HF）的研究，迎来了RLX在心血管疾病研究中的第一道曙光，大量的研究显示有效，主要针对有典型症状的急性心衰、稳定性心衰患者。Dschietzig等[13]学者发现，RLX可以减少急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）患者的右心房压力（RAP）、肺毛细血管楔压（PCWP）、全身血管阻力（SVR）及心房脑钠肽（BNP）水平，从而改善心衰患者的临床症状。Teerlink等[14]发现，RLX可以显著改善AHF患者呼吸困难症状，尤其是RLX剂量在30μg·kg-1·d-1时呼吸困难症状缓解最为明显。RLAX-AHFⅢ期[15]临床试验结果进一步说明，静脉注射RLX不但可以改善呼吸困难、减少住院期间心衰恶化率，还可降低院外HF患者180 d心血管及全因死亡率。而对RLX缓解心力衰竭患者临床症状，目前较为一致的看法是与RLX舒张血管、减轻压力负荷有关。其中RLX最主要的舒血管机制是通过激活内皮型一氧化氮合成酶（eNOS）[3,16]、神经型一氧化氮合成酶（nNOS）[4,5]、诱导型一氧化氮合成酶（iNOS）[6,17]生成NO而发挥扩张血管效应。另有学者[18]发现，RLX可介导NO扩血管，也可诱导舒张血管前列环素（PGI2）生成，这与之前Fisher等[19]的研究RLX舒张血管机制是一致的。此外，RLX扩血管其他可能机制包括减弱AngⅡ引起的缩血管效应[20,21]；降低对去甲肾上腺素的敏感性，同时降低血管加压素和去甲肾上腺素的含量[22]；上调ET-B受体，减弱ET-1的收缩作用从而加强ET-3的舒张效应[23]。除此之外，如前所述，RLX还具有正性肌力及利尿作用。因此，相比传统治疗急性心衰强心、利尿、扩血管三大类基础药物，单一的RLX就可弥补三大类药物的基本疗效，它不但减轻各种药物相互之间的不良反应，而且还可增强患者服药的依从性。因此，RLX作为替代心衰治疗的新药是值得期待的。但是目前RLX治疗AHF仅仅处在临床前期试验，针对它的安全性、有效性及改善远期预后尚需要更多的临床数据支持。

最近有学者发现舒张性心衰患者体内cGMP水平低下及蛋白激酶G（PKG）活性减退，诱发心肌细胞肥厚，导致舒张性心衰患者左室松弛性不良和顺应性降低[24]。有证据表明，RLX可通过生成iNOS提高cGMP水平从而激活PKG通路发挥抗心肌纤维化、心室重塑功能。这给我们一个启示，RLX具有潜在改善舒张性心衰心室肥厚的作用，对治疗舒张性心衰具有可行性、有效性的临床研究价值。

2.2 RLX与心房颤动 心房颤动是最常见心律失常疾病之一，且随着人口老龄化的增长，房颤的发病率也在逐年增加。目前房颤治疗包括药物和射频消融术，而临床实践表明药物治疗致心律失常副作用大，同时射频消融术复发率高，故亟待新的治疗方法来改善房颤患者的预后。近来研究发现RLX对房颤患者有一定的疗效。2013年，Parikh等[25]发现，RLX通过逆转心室重塑而抑制房颤的发生，其主要是通过增加INa（快钠通道）开放和提高心房肌纤维化与心肌肥厚连接处的传导速度，控制房颤发生。既往国内外研究数据提示，房颤的发病机制可能与炎症、氧化应激、心肌纤维化、心肌肥厚等相关。首先炎症反应在房颤发病机制中扮演很重要的角色。多数学者[26,27]研究发现，房颤患者体内炎症标记物水平升高，如C反应蛋白（CRP）、高敏C反应蛋白（hs-CRP）、白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等。而大量的动物研究表明RLX具有抗炎特性。Nistri等[10]学者观察到，RLX可以减少心肌梗死大鼠体内血清组胺水平，降低心肌组胺含量，抑制心肌肥大细胞脱颗粒；在大鼠心肌损伤模型[10]中，RLX可以减少损伤心肌处炎细胞渗入；同时在动物卒中模型[11]也可以观察到RLX减弱白细胞趋化作用的现象；RLX还可减少炎症介质TNF-α的释放。另外有学者[28]发现，房颤患者血清过氧化物总量显著升高，而RLX可以通过提高蛋白激酶B（Akt）含量和Bcl2/Bax比值，抑制由H2O2介导的氧化应激反应。其次心肌纤维化是房颤患者普遍特征。有报道称，心房纤维化程度与射频消融术后房颤再发率密切相关[29]。因此，抑制或逆转房颤患者心肌纤维化成为预防房颤患者术后复发的潜在治疗方法。大量的文献数据显示，RLX是体内外抗纤维化因子，RLX可以显著抑制新生大鼠心房和心室成纤维细胞中TGF-β1表达，抑制胶原生成[8]。同样在动物实验中也可观察到，RLX能够减少心梗后心肌重塑过程中TGF-β1表达而发挥抗纤维化作用。在体外实验中[9]，RLX还可抑制Smad转录因子减少ECM的合成，拮抗AngⅡ促纤维化功能，从而减少胶原纤维沉积。因此，结合房颤可能的发病机制，综合上述RLX抗炎、抗纤维化、逆转心肌重塑等特征，这在一定程度上表明RLX对房颤治疗具有一定的理论基础及潜在的临床价值。

但是我们应该注意，先前的研究发现RLX在抑制房颤发生时，也增加INa开放，这提示RLX可能还存有潜在的致心律失常风险。因此，未来需要更多的临床数据评估RLX用于房颤治疗的安全性，进而准确控制好RLX给药剂量，在治疗房颤的同时又不至于INa通道过多开放而诱发新的心律失常。同时也应该进一步探讨房颤的具体发病机制及RLX作用于房颤的离子通道机制、分子信号通路，从而使RLX成为继抗心律失常药物和射频消融术后最有前景、有希望的治疗手段。

2.3 RLX与高血压 高血压是一种常见的、多发的心血管疾病，常常引起严重的心、脑、肾等并发症，是目前造成人类心血管疾病死亡的主要原因之一。由于高血压病情复杂且对人体多种脏器损害较大，所以其治疗一直是临床重要的研究课题。在高血压的治疗领域里，除了常规的五类抗高血压药物之外，目前诸多研究显示RLX能够降低血压，对高血压有一定的疗效。Sasser等[30，31]发现，AngⅡ诱导的高血压大鼠，经过2周RLX治疗后，血压明显降低。Yoshida等[32]学者发现，短期内使用RLX可以降低高钠引起的血压上升，而长期使用（6周）则可以显著地降低收缩压。同样RLX对自发性高血压大鼠也有明显的降压作用[33]。此外，RLX除了降低血压，对靶器官损害也有一定的预防和逆转作用。Sasser等[31]发现，给予RLX 6周后，能够降低高血压大鼠的蛋白尿，保护肾功能。同时RLX能够增加高血压大鼠的心输出量，减少全身动脉负荷，减轻心脏做功。RLX还可减少自发性高血压大鼠左心室和肾脏的胶原纤维沉积。在已经形成心脏、肾脏纤维化的大鼠模型，给予 rhRLX（0.5 mg·kg-1·d-1）治疗14 d后，沉积在心、肾的胶原纤维浓度明显降低[34]。而对于RLX的降压作用机制主要是通过如前所述的抑制各种NOS、减弱氧化应激、降低去甲肾应激上腺素含量及上调ET-B受体等。传统的抗高血压心肌纤维化药物包括ACEI、ARB和醛固酮受体拮抗剂，它们通过阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统发挥抗纤维化作用，有一定的防治作用。但是效果仍不十分满意，而且对已经形成纤维化的脏器无明显逆转作用。而RLX作为内源性抗纤维化激素，能够弥补传统抗纤维化药物的不足，它不仅可通过阻断胶原纤维生成、促进异常胶原纤维降解，全方位发挥抗纤维化作用，而且对已经形成纤维化的脏器有一定的逆转作用。这表明RLX可能会成为未来研究抗高血压药物的主导方向。但目前研究尚未应用于临床，仅处在动物实验模型阶段。高血压患者一般伴有多脏器损害，故在使用前应准确评估RLX对高血压患者其他脏器的相互影响，以确保用药的安全性。因此，未来我们应从更多方面，更深入地研究RLX治疗高血压的安全性、有效性及改善患者预后等相关机制。

3 总结与展望

根据以上所提及的大量实验及临床研究结果，RLX对急性心力衰竭、高血压、房颤等患者具有多方面的心血管保护作用及潜在临床治疗价值。新近发现的舒张性心衰患者体内cGMP、PKG水平低下，导致心室肥厚引起舒张功能不全，而RLX可通过调节iNOS生成NO，上调NO-cGMP-PKG信号通道中cGMP水平，增强PKG活性，发挥拮抗心肌肥厚。这提示未来RLX可能是治疗舒张性心衰最具有潜力的药物。其次，RLX通过增加INa（快钠通道）开放和提高心房肌纤维化和心肌肥厚连接处的传导速度，控制房颤发生。这预示着RLX在心律失常方面有广阔的前景，但是应进一步研究RLX作用房颤的离子通道机制，以明确RLX引起增加的INa会不会诱发其他新的心律失常。因此，未来我们需要进一步研究它作用于心血管的其他可能潜在机制，从而使RLX真正成为临床心血管疾病的治疗药物。

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The research progress of relaxin in cardiovascular diseases

Relaxin； Diastolic heart failure； Atrial fibrillation； Hypertensive

全军医药卫生科研基金（项目编号：ZD07）

315000 浙江省宁波市，安徽医科大学解放军113临床学院（龙娇蓉、朱鸣）；中国人民解放军第113医院心内科（张红）

张红，E-mail：DHSpirit@yeah.net

10．3969/j．issn．1672－5301．2016．07．001

R54

A

1672-5301（2016）07-0577-05

2016-01-27）