新型N-取代苯基-苯磺酰脲类化合物的合成*

格根塔娜，王　敏，巴俊杰(内蒙古医科大学药学院，内蒙古呼和浩特　010110)



新型N-取代苯基-苯磺酰脲类化合物的合成*

格根塔娜，王敏，巴俊杰
(内蒙古医科大学药学院，内蒙古呼和浩特010110)

摘要:以4-氟苯磺酰氯或4-三氟甲基苯磺酰氯为原料，经氨化反应制得4-氟苯磺酰胺(2a)和4-三氟甲基苯磺酰胺(2n);不同取代苯胺分别与三光气(BTC)反应制得一系列取代苯基异氰酸酯(4a～4m，4t和4Ⅰ); 2分别与4经缩合反应合成了27个新型的N-取代苯基-4-氟(或三氟甲基)苯磺酰脲类化合物，其结构经1H NMR，IR 和ESI-MS表征。

关键词:苯磺酰氯;取代苯胺;苯磺酰脲衍生物;合成

磺酰脲类化合物具有生物活性高、毒性小及副作用低等优点。在医药领域，广泛用于非胰岛素依赖型糖尿病的治疗，如甲苯磺丁脲、格列美脲和格列吡嗪等［1］。在农药领域，其是一类高效的除草剂，并因具有低毒、高选择性、对环境友好等性质得到广泛应用［2］。一些磺酰脲类化合物还具有利尿、抗血栓、降血脂及抗中风等生物活性［3－4］。近年来，研究人员发现有些二芳基磺酰脲类化合物在治疗肿瘤方面，不论是在体外还是体内均能表现出良好的抗肿瘤活性，尤其用于治疗结肠癌、肺癌和卵巢癌等实体肿瘤，同时无明显的多药耐药性，已被确定为对实体肿瘤有显著抑制作用的一类新型的化疗药物［5－9］。

本文根据二芳基磺酰脲类化合物与二芳基磺酰胺类化合物的化学结构相似及抗肿瘤作用机制相同，均是抑制细胞有丝分裂的原理［10］，以具有抗肿瘤活性的E7010系列二芳基磺酰胺抗肿瘤有丝分裂抑制剂为参照物［11］，并根据N-取代芳环上连接中性的、亲脂性的且体积较小的基团，能增强抗肿瘤活性的文献报道［12］，设计并合成了系列苯磺酰脲衍生物。以4-氟苯磺酰氯(1a)或4-三氟甲基苯磺酰氯(1n)为原料，经氨化反应制得

Scheme 1

4-氟苯磺酰胺(2a)和4-三氟甲基苯磺酰胺(2n);不同取代苯胺分别与三光气(BTC)反应制得一系列取代苯基异氰酸酯(4a～4m，4t和4Ⅰ); 2分别与4经缩合反应合成了27个新型的N-取代苯基-4-氟(或三氟甲基)苯磺酰脲类化合物(5a～5z，5Ⅰ，Scheme 1)，其结构经1H NMR，IR和ESI-MS表征。

1　实验部分

1.1仪器与试剂

XT4A型数字显微熔点仪(温度未校正); ZF-1型紫外分析仪; Bruker AvanceⅢ500型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标); Affinity-1型红外光谱分析仪(KBr压片); Finnigan Lcq Advantage Max型质谱仪。

所用试剂均为分析纯。

1.2合成

(1)2a和2n的合成通法［13］

冰盐浴冷却下在反应瓶中加入氨水5 mL，搅拌下缓慢滴加1 3.58 mmol的THF(10 mL)溶液，滴毕，保持温度不高于0℃反应20 min;于室温反应1 h(TLC检测)。倒入冰水中，用稀盐酸调至中性，抽滤，滤饼真空干燥得白色粉末4-氟苯磺酰胺(2a)5.2 g，收率68.9%，m.p.124℃～127℃和4-三氟甲基苯磺酰胺(2n)6.6 g，收率73.3%，m.p.178.2℃～180.6℃。

(2)4a～4m，4t和4Ⅰ的合成通法［14］

在三口烧瓶中分别加入BTC 6.00 g(0.02 mol)和甲苯30 mL，搅拌使其溶解;冰水浴冷却，于0℃～5℃缓慢滴加3 0.04 mol和三乙胺6滴的甲苯(15 mL)溶液，滴毕，移去冰水浴，于室温反应1 h;回流反应6 h至反应液澄清(TLC检测)。常压蒸出甲苯，残余物减压蒸馏得4a～4m，4t和4Ⅰ。3-氯苯基异氰酸酯(4a):无色透明液体，收率62.5%，b.p.105℃/6.0 KPa。3-甲基苯基异氰酸酯(4b):无色透明液体，收率30.0%，b.p.77℃/2.0 KPa。4-氟苯基异氰酸酯(4c):无色透明液体，收率65.2%，b.p.85℃/6.0 KPa。4-氯苯基异氰酸酯(4d):白色晶体，收率55.2%，b.p.100℃/4.0 KPa。4-溴苯基异氰酸酯(4e):白色晶体，收率64.0%，b.p.122℃/5.3 KPa。4-甲基苯基异氰酸酯(4f):无色透明液体，收率61.7%，b.p.108℃/4.7 KPa。4-甲氧基苯基异氰酸酯(4g):无色透明液体，收率55.2%，b.p.115℃/3.3 KPa。3，4-二氟甲基苯基异氰酸酯(4h):无色透明液体，收率52.7%，b.p.125℃/6.0 KPa。3-氟-4-氯苯基异氰酸酯(4i):白色晶体，收率45.6%，b.p.105℃/4.0 KPa。3，4-二氯苯基异氰酸酯(4j):白色晶体，收率62.6%，b.p.122℃/6.0 KPa。4-甲基-3-氯苯基异氰酸酯(4k):白色晶体，收率56.3%，b.p.112℃/2.7 KPa。3-甲基-4-氯苯基异氰酸酯(4l):无色透明液体，收率26.4%，b.p.120℃/3.3 KPa。3，4-二甲基苯基异氰酸酯(4m):无色透明液体，收率55.8%，b.p.145℃/4.0 KPa。4-三氟甲基苯基异氰酸酯(4t):无色透明液体，收率61.5%，b.p.82℃/4.7 KPa。3-三氟甲基-4-氯苯基异氰酸酯(4Ⅰ):白色晶体，收率54.6%，b.p.125℃/8.0 KPa。

(3)5a～5z，5Ⅰ的合成通法［15］

在三口瓶中加入2 3.0 mmol和乙腈30 mL，搅拌下于室温加入K2CO39.0 mmol，回流反应1 h。缓慢滴加4 4.5 mmol的乙腈(15 mL)溶液，滴毕(0.5 h)，回流反应6 h(TLC检测)。冷却，抽滤，滤饼用25 mL水溶解，抽滤，滤液在冰水冷却下用浓盐酸酸调至pH≈1，过滤，滤饼干燥得5a～5z，5Ⅰ。

5a:白色粉末，收率34.4%，m.p.136℃～138℃;1H NMR δ:10.05(s，1H)，8.86(s，1H)，7.99(s，3H)，7.48(s，2H)，7.50～7.41(m，2H)，7.32(t，J=7.5 Hz，1H)，7.25(s，1H); IR ν:3 338，2 936，1 721，1 595，1 537，1 476，1 327，1 165，1 065 cm－1; ESI-MS m/z:328.50［M+］。

5b:白色粉末，收率63.2%，m.p.241℃～243℃;1H NMR δ:9.95(s，1H)，8.84(s，1H)，7.98(s，2H)，7.42(s，1H)，7.40(s，2H)，7.31(t，J=7.5 Hz，1H)，7.21(s，1H)，6.96(s，2H)，2.31(s，3H); IR ν:3 341，2 922，1 621，1 595，1 537，1 476，1 427，1 119，1 063 cm－1; ESI-MS m/z:207.02{［M－H］－}。

5c:白色粉末，收率65.6%，m.p.182.2℃～184℃;1H NMR δ:9.29(s，1H)，8.03(d，J=7.5 Hz，2H)，7.47(m，4H)，7.41～7.39(m，2H)，7.15(t，J=7.5 Hz，1H); IR ν:3 372，3 326，1 703，1 348，1 157，1 604，1 501 cm－1; ESI-MS m/z:310.69{［M－H］－}。

5d:白色粉末，收率31.0%，m.p.167.2℃～168.8℃;1H NMR δ:9.29(s，1H)，8.03(d，J=7.5 Hz，2H)，7.49～7.46(m，2H)，7.32～7.30(m，2H)，7.15(s，1H); IR ν:3 375，3 325，1 703，1 348，1 157，1 602，1 500 cm－1; ESI-MS m/z:326.95{［M－H］－}。

5e:白色粉末，收率56.9%，m.p.168.2℃～169.8℃;1H NMR δ:7.98(s，2H)，7.87(s，1H)，7.47(d，J=7.5 Hz，1H)，7.39(s，2H)，7.35(t，J=7.5 Hz，1H)，7.15(s，1H); IR ν:3 355，2 935，1 643，1 588，1 457，1 392，1 062 cm－1; ESI-MS m/z:371.95{［M－H］－}。

5f:白色粉末，收率69.1%，m.p.170.1℃～172.9℃;1H NMR δ:8.23(s，1H)，7.80(d，J=7.5 Hz，2H)，7.29(d，J=7.5 Hz，2H)，7.23(t，J=7.5 Hz，1H)，7.16(t，J=7.5 Hz， 1H)，6.87(d，J=7.5 Hz，2H)，2.15(s，3H); IR ν:3 356，3 354，1 708，1 305，1 153，1 602，1 504 cm－1; ESI-MS m/z:306.99{［M－H］－}。

5g:白色粉末，收率22.8%，m.p.132.2℃～134.4℃;1H NMR δ:10.79(s，1H)，8.72(s，1H)，8.02(d，J=8.5 Hz，2H)，7.46(d，J=8.5 Hz，1H)，7.43(t，J=8.0 Hz，1H)，7.23(d，J=8.0 Hz，2H)，6.83(d，J=8.0 Hz，2H)，3.69(s，3H); IR ν:3 326，3 263，1 701，1 334，1 107，1 600，1 500 cm－1; ESI-MS m/z:322.90{［M－H］－}。

5h:白色粉末，收率43.9%，m.p.183.2℃～183.8℃;1H NMR δ:9.70(s，1H)，8.71(s，1H)，7.98(s，2H)，7.75(s，1H)，7.58(s，J=7.5 Hz，1H)，7.41(s，2H)，7.36(s，1H); IR ν:3 345，2 933，1 639，1 614，1 517，1 476，1 436，1 117，1 060 cm－1; ESI-MS m/z:329.76{［M－H］－}。

5i:白色粉末，收率30.6%，m.p.172.7℃～173.7℃;1H NMR δ:10.99(s，1H)，9.09(s，1H)，8.03(d，J=7.5 Hz，2H)，7.48(m，2H)，7.34(m，4H); IR ν:3 381，3 359，1 703，1 328，1 139，1 604，1 500 cm－1; ESI-MS m/z:345.00{［M－H］－}。

5j:白色粉末，收率40.9%，m.p.168.2℃～169.8℃;1H NMR δ:10.15(s，1H)，8.51(s，1H)，8.08(s，2H)，7.97(s，1H)，7.54(s，J=7.5 Hz，1H)，7.40(s，2H)，7.37(s，1H); IR ν:3 375，3 335，2 933，1 633，1 584，1 517，1 475，1 286，1 117，1 060 cm－1; ESI-MS m/z:362.75{［M－H］－}。

5k:白色粉末，收率71.4%，m.p.194.2℃～195.6℃;1H NMR δ:10.05(s，1H)，8.86(s，1H)，7.95(s，2H)，7.85(s，1H)，7.45(s，1H)，7.41(s，2H)，7.16(s，2H)，2.36(s，3H); IR ν:3 338，2 926，1 621，1 595，1 507，1 476，1 377，1 125，1 065 cm－1; ESI-MS m/z:342.50［M+］。

5l:白色粉末，收率71.9%，m.p.263.2℃～264℃;1H NMR δ:9.75(s，1H)，8.76(s，1H)，7.98(s，2H)，7.85(s，1H)，7.65(s，1H)，7.56(s，J=7.5 Hz，1H)，7.26(s，2H)，2.36(s，3H); IR ν:3 348，2 931，1 630，1 585，1 527，1 476，1 406，1 317，1 125，1 060 cm－1; ESI-MS m/z:342.46［M+］。

5m:白色粉末，收率51.9%，m.p.209.2℃～221.8℃;1H NMR δ:8.54(s，1H)，8.18(s，1H)，7.98(s，2H)，7.39(s，4H)，7.09(s，1H)，2.41～2.32(m，6H); IR ν:3 515，3 285，2 921，1 617，1 592，1 506，1 476，1 385，1 127，1 067 cm－1; ESI-MS m/z:321.91{［M－H］－}。

5n:白色粉末，收率51.8%，m.p.173.0℃～175℃;1H NMR δ:10.60(s，1H)，9.29(s，1H)，8.01(s，J=7.5 Hz，1H)，7.91(d，J=7.5 Hz，2H)，7.79(d，J=7.5 Hz，2H)，7.49(s，J=7.5 Hz，1H)，7.38～7.35(m，2H); IR ν:3 337，2 978，1 637，1 584，1 518，1 477，1 326，1 122，1 062 cm－1; ESI-MS m/z:378.46［M+］。

5o:白色粉末，收率56.8%，m.p.171.0℃～171.9℃;1H NMR δ:10.21(s，1H)，9.18(s，1H)，7.90(d，J=7.5 Hz，2H)，7.79(d，J=7.5 Hz，2H)，7.70(t，J=7.5 Hz，1H)，7.60(d，J=7.5 Hz，2H)，7.23(t，J=7.5Hz，1H); IR ν:3 355，3 135，1 632，1 607，1 565，1 518，1 326，1 124，1 085 cm－1; ESI-MS m/z:361.04{［M－H］－}。

5p:白色粉末，收率58.8%，m.p.170.0℃～171.6℃;1H NMR δ:11.23(s，1H)，9.20(s，1H)，8.17(d，J=7.5 Hz，2H)，8.03(d，J=7.5 Hz，2H)，7.37(d，J=7.5 Hz，2H)，7.30(d，J=7.5 Hz，2H); IR ν:3 285，3 135，1 680，1 327，1 155，1 598，1 500 cm－1; ESI-MS m/z:377.04{［M－H］－}。

5q:白色粉末，收率80.2%，m.p.161.3℃～162.9℃;1H NMR δ:11.21(s，1H)，9.18(s，1H)，7.90(d，J=8.0 Hz，1H)，7.79(d，J=8.0 Hz，2H)，7.68(d，J=8.0 Hz，2H)，7.62(d，J=8.0 Hz，1H)，7.53(d，J=8.0 Hz，2H); IR ν:3 351，2 985，1 625，1 597，1 535，1 498，1 321，1 126，1 095 cm－1; ESI-MS m/z:422.91{［M－H］－}。

5r:白色粉末，收率59.6%，m.p.160.2℃～161.7℃;1H NMR δ:1.08(s，1H)，8.92(s，1H)，8.17(d，J=8.0 Hz，2H)，8.03(d，J=8.0 Hz，2H)，7.21(d，J=8.0 Hz，2H)，7.06(d，J=8.0 Hz，2H)，2.21(m，3H); IR ν:3 345，3 255，1 650，1 335，1 140，1 605，1 502 cm－1; ESI-MS m/z:356.90［M－H］－}。

5s:白色粉末，收率78.8%，m.p.170.0℃～173.0℃;1H NMR δ:9.41(s，1H)，8.18(s，1H)，7.91(d，J=8.0 Hz，2H)，7.77(d，J=8.0 Hz，2H)，7.51(d，J=8.0 Hz，2H)，6.96(d，J=8.0 Hz，2H)，3.84～3.75(m，3H); IR ν:3 335，2 975，1 624，1 597，1 525，1 478，1 325，1 131，1 065 cm－1; ESI-MS m/z:374.01［M+］。

5t:白色粉末，收率54.6%，m.p.162.7℃～164.4℃;1H NMR δ:9.44(s，1H)，8.17(d，J=7.5 Hz，2H)，8.02(d，J=7.5 Hz，2H)，7.61(d，J=7.5 Hz，2H)，7.56(d，J=7.5 Hz，2H); IR ν:3 315，3 225，1 702，1 328，1 162，1 605，1 478 cm－1; ESI-MS m/z:411.20［M－H］－}。

5u:白色粉末，收率49.8%，m.p.165.0℃～166.9℃;1H NMR δ:10.65(s，1H)，9.32(s，1H)，7.91(d，J=7.5 Hz，2H)，7.79(d，J=7.5 Hz，2H)，7.74(s，1H)，7.57(s，J=7.5 Hz，1H)，7.37(s，1H); IR ν:3 350，2 976，1 621，1 594，1 539，1 475，1 384，1 126，1 085 cm－1; ESI-MS m/z:379.78［M－H］－}。

5v:白色粉末，收率81.1%，m.p.173.0℃～173.5℃;1H NMR δ:8.75(s，1H)，8.51(s，1H)，7.92～7.90(m，2H)，7.75(d，J=7.5 Hz，2H)，7.69(s，1H)，7.52(s，1H)，7.46(s，1H); IR ν:3 340，2 982，1 637，1 594，1 509，1 478，1 376，1 116，1 065 cm－1; ESI-MS m/z:396.34{［M－H］－}。

5w:白色粉末，收率64.8%，m.p.172.0℃～173.9℃;1H NMR δ:10.35(s，1H)，9.21(s，1H)，7.94(s，1H)，7.89(d，J=7.5 Hz，2H)，7.75(d，J=7.5 Hz，2H)，7.54(s，1H)，7.36(s，1H); IR ν:3 340，2 982，1 637，1 594，1 509，1 478，1 376，1 116，1 065 cm－1; ESI-MS m/z:412.8［M－H］－}。

5x:白色粉末，收率37.8%，m.p.161.0℃～163.1℃;1H NMR δ:9.13(s，1H)，8.16(d，J=8.0 Hz，2H)，8.03(d，J=8.0 Hz，2H)，7.51(s，J=8.0 Hz，1H)，7.36(m，2H)，2.23(s，3H); IR ν:3 285，3 225，1 687，1 328，1 140，1 597，1 500 cm－1; ESI-MS m/z:390.86 ［M－H］－}。

5y:白色粉末，收率65.8%，m.p.173.1℃～174.9℃;1H NMR δ:9.65(s，1H)，8.42(s，1H)，7.91(d，J=7.5 Hz，2H)，7.84(s，1H)，7.78(d，J=7.5 Hz，2H)，7.64(s，1H)，7.56(s，1H)，1.93(t，J=7.0 Hz，3H); IR ν:3 336，2 977，1 637，1 624，1 593，1 485，1 476，1 381，1 126，1 065 cm－1; ESI-MS m/z:392.35［M+］。

5z:白色粉末，收率69.8%，m.p.159.0℃～161.0℃;1H NMR δ:10.68(s，1H)，9.41(s，1H)，7.98(d，J=7.5 Hz，2H)，7.78(d，J=7.5 Hz，2H)，7.44(s，J=7.5 Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.06(s，1H)，2.35(s，6H); IR ν:3 340，2 982，1 637，1 594，1 509，1 478，1 376，1 116，1 065 cm－1; ESI-MS m/z:370.89{［M－H］－}。

5Ⅰ:白色粉末，收率34.0%，m.p.175.0℃～177℃;1H NMR δ:9.45(s，1H)，8.21(s，1H)，8.11～8.06(m，1H)，7.15～7.09(m，3H)，7.79～7.76(d，J=7.5 Hz，2H)，7.75(s，1H); IR ν:3 331，2 981，2 937，1 624，1 593，1 518，1 490，1 475，1 326，1 126，1 064 cm－1; ESI-MS m/z:446.21［M+］。

2　结果与讨论

在4的合成中，该反应分两个阶段:第一阶段为冷光气化反应阶段，取代苯胺与三光气反应生成取代苯基氨基甲酰氯和氯化氢，并有光气生成，释放出的光气也可与胺继续同样的反应，反应放出大量的热，因此，要求反应在低温(0℃～5℃)下进行;第二阶段为热光气化反应阶段，主要的反应为取代苯基氨基甲酰氯分解生成异氰酸酯和氯化氢，为吸热反应，所以，要求反应在加热回流下进行。期间滴液方式有两种，一种是三光气滴加到取代苯胺中，另一种则相反。按前者操作，异氰酸酯的收率低，产生大量不溶性的副产物取代二苯脲。因此本实验采用了后一种滴液方式，保证苯胺始终以稀浓度参与反应，从而减少二苯脲的生成。

在5的合成中，发现K2CO3和异氰酸酯的用量对首率影响较大。经多次试验，最后确定反应物磺酰胺、异氰酸酯和K2CO3的摩尔比为1∶1.5∶3时收率最高。在产物纯化时，曾采用酸碱纯化法，即将所得固体用稀碱溶解，抽滤，除去不溶性杂质，滤液用酸调至酸性，析出晶体。但此法不但没有达到纯化作用，反而有磺酰胺和其他杂质产生，这可能是磺酰脲在碱性条件下水解所至。我们采用水溶解产物固体，过滤，酸析的方法，虽然收率受到影响，但得到了好的纯化产物。

化合物对Cdc25B的抑制活性和体外抗肿瘤细胞活性试验正在国家新药筛选中心进行。

参考文献

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Synthesis of Novel N-substituted Phenyl Benzenesulfonylureas

GEGEN Ta-na，WANG Min，BA Jun-jie
(School of pharmacy，Inner Mongolia Medical University，Hohhot 010110，China)

Abstract:4-Fluoride benzenesulfonamide(2a)and 4-trifluoromethyl benzenesulfonamide(2n)were synthesized by ammonifination from corresponding benzenesulfonyl chloride.A series of substituted phenylisocyanates(4a～4m，4t，4Ⅰ)were obtained by reaction of substituted anilines with triphosgene.Finally，twenty-seven novel N-substituted phenyl-4-fluoride(or trifluoromethyl)benzenesulfonylureas were synthesized by condensation of 2 with 4，respectively.The structures were characterized by1H NMR，IR and ESI-MS.

Keywords:benzenesulfonyl chloride; substituted aniline; benzenesulfonylurea derivative; synthesis

作者简介:格根塔娜(1976－)，女，蒙古族，内蒙古兴安盟人，博士，主要从事药物合成的研究。

基金项目:内蒙古自治区自然科学基金资助项目(2013MS1210);内蒙古医科大学博士启动基金(bsjj201301)

收稿日期:2015-07-21

DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005－1511.2015.11.1040 *

文献标识码:A

中图分类号:O625; O621.3

通信联系人:巴俊杰，教授，E-mail:bajunjie1982@ sina.com