碘催化的2，2，2-三氟-1-(1H-吲哚-3-基)-乙醇与取代苯胺的傅－克苄基化反应*

韩小瑜，项艳艳，金宁人，王永江(.浙江科技学院生物与化学工程学院/轻工学院，浙江杭州　3003; .浙江工业大学化学工程学院，浙江杭州　3004)



碘催化的2，2，2-三氟-1-(1H-吲哚-3-基)-乙醇与取代苯胺的傅－克苄基化反应*

韩小瑜1，项艳艳2，金宁人2，王永江1
(1.浙江科技学院生物与化学工程学院/轻工学院，浙江杭州310023; 2.浙江工业大学化学工程学院，浙江杭州310014)

摘要:首次报道了分子碘I2催化的吲哚衍生物与取代苯胺的傅－克苄基化反应，合成了8个新型的3-取代吲哚的苯胺类衍生物，收率65%～98%，其结构经1H NMR，13C NMR和HR-ESI-MS表征。

关键词:2，2，2-三氟-1-(1H-吲哚-3-基)-乙醇;碘催化;傅－克苄基化反应;合成

吲哚类化合物在自然界中广泛存在，且大多具有生物活性［1］。该类化合物不仅在杂环化学中占有重要地位，而且在农药、医药、染料、饲料、食品及添加剂等领域也有广泛应用，发展前景较为广阔［2］。在已知的3 000多种天然吲哚衍生物中，有40多种是治疗型药物［3］，其中，3-位取代吲哚衍生物占有一定比例［4］。近年来，随着生命科学的发展以及对用于调控生理病理的内源性小分子药物的需求，3-位取代吲哚衍生物的构建及合成引起了众多有机化学家的关注。

芳香族化合物的苄基化反应是高效制备药物中间体二芳基甲烷化合物的重要方法之一，已广泛应用于药物化学和农药化学等精细化工领域［5］。该反应通常由芳香化合物与苄基卤代或苄醇类化合物在路易斯酸或布朗斯特酸催化下通过傅－克烷基化反应进行［6］。然而，当用未保护苯胺作为反应底物参与该类反应时，通常只得到N-烷基化产物。原因是由于路易斯酸或布朗斯特酸与氨基的络合作用降低了苯环的亲核性［7－8］，从而阻止了傅－克苄基化反应的进一步发生，因而成为有机合成的难点之一。此外，在有机和药物化学中，有机氟化物也是一类重要的有机合成中间体，尤其是一些三氟甲基衍生物［8］。与不含氟的类似物相比，结构上引入强吸电子基团CF3，不仅提高了底物的化学活性，也改善了其生物亲脂性［9－12］。因此，研究苯胺类化合物的傅－克苄基化反应并合成含有三氟甲基的吲哚类衍生物具有十分重要的科学意义和应用价值。

本课题组采用2，2，2-三氟-1-(1H-吲哚-3-基)-乙醇(1)为底物，在路易斯酸的作用下先失去一分子水形成具有亲电能力的中间体，再与未保护苯胺反应生成含有三氟甲基的吲哚类苯胺衍生物。这类苯胺衍生物是一种非常重要的药物中间体，广泛运用于具有药物活性和生物活性的有机分子的合成［13－14］。而分子碘I2作为一种优良的Lewis酸催化剂，具有易得、催化活性高、用量少、反应条件温和、选择性好、操作简便、反应时间短等优点，已被广泛应用于有机合成，具有很好的应用前景。实验发现，在以I2(20 mol%)作为催化剂，乙腈为溶剂，在回流条件下1与苯胺发生反应时，并没有形成预期的N-烷基化产物，而是以较高的产率获得了苯胺对位发生傅－克苄基化反应的产物。

因此，本文继续以分子碘为反应催化剂，对该傅－克苄基化反应进行深入研究。以1为原料，分别与取代苯胺(2a～2h)反应以较高产率合成了一系列新型含有三氟甲基的吲哚类苯胺衍生物(3a～3h，Scheme 1)，其结构经1H NMR，13C NMR和HR-ESI-MS表征。并对反应条件进行了优化。

Scheme 1

1　实验部分

1.1仪器与试剂

WRS-1B型数字熔点仪(温度未校正); AVANCE－500型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标); 2010-EV型质谱仪(APCI)。

1参考文献［13］方法合成［产率45%，m.p.111.1℃～111.4℃;1H NMR δ:8.25(s，1H)，7.74(d，J=8.0 Hz，1H)，7.40(d，J=8.1 Hz，1H)，7.34(d，J=2.3 Hz，1H)，7.25(dd，J=9.8 Hz，5.4 Hz，1H)，7.19(t，J=7.5 Hz，1H)，5.36(dd，J=6.4 Hz，4.0 Hz，1H)，2.40(d，J=4.4 Hz，1H);13C NMR δ:136.08，125.99，125.74，123.69，122.97，120.64，119.34，111.44，109.87，67.48(q); HR-ESI-MS m/z:Calcd for C10H9NOF3{［M +H］+}216.063 1，found 216.059 2］; 2a～2h，纯度＞98%，阿拉丁试剂化学品有限公司;其余所用试剂均为分析纯。

1.2合成

(1)3a～3h的合成(以3a为例)

在反应瓶中依次加入1 64.6 mg(0.3 mmol)，乙腈3 mL，邻碘苯胺(2a)73.8 mg(0.33 mmol)和I215.23 mg，搅拌下回流反应24 h。冷却至室温，减压浓缩后经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯=15∶1)纯化得2-碘-4-［2，2，2-三氟-1-(1H-吲哚-3-基)-乙基］-苯胺(3a)107 mg。

用类似方法合成3b～3h(3d～3g反应时间分别为5 d，4 d，4 d和5 d)。

3a:白色固体，产率86%，m.p.149.5℃～149.9℃;1H NMR δ:8.16(s，1H)，7.66(d，J=1.7 Hz，1H)，7.36(d，J=8.9 Hz，2H)，7.28(s，1H)，7.22～7.13(m，2H)，7.07(dd，J=11.2 Hz，4.2 Hz，1H)，6.66(dd，J=13.3 Hz，9.1 Hz，1H)，4.81(q，J=9.5 Hz，1H)，4.07(s，2H);13C NMR δ:146.52，139.50，135.92，130.28，127.63，126.69，126.58，122.67，122.56，120.00，118.81，114.37，111.21，110.03，83.82，46.37(q); HR-ESI-MS m/z:Calcd for C16H13N2F3I{［M +H］+}417.007 0，found 417.000 9。

3b:白色固体，产率98%，m.p.142.3℃～142.6℃;1H NMR δ:8.08(d，J=47.8 Hz，1H)，7.39～7.31(m，2H)，7.30～7.24(m，2H)，7.18(t，J=7.7 Hz，1H)，7.13～7.01(m，2H)，6.65(d，J=8.3 Hz，1H)，4.83(q，J=9.4 Hz，1H)，4.00(s，2H);13C NMR δ:142.62，135.91，128.63，127.63，126.55，125.94，125.41，122.67，122.54，119.97，119.13，118.78，115.64，111.23，109.94，46.68(q); HR-ESI-MS m/z:Calcd for C16H13N2F3Br{［M + H］+} 370.012 3，found 370.011 9。

3c:白色固体，产率95%，m.p.146.1℃～146.5℃;1H NMR δ:8.13(s，1H)，7.43(s，1H)，7.34(t，J=8.1 Hz，2H)，7.25(s，1H)，7.18(t，J=7.6 Hz，1H)，7.12(d，J=8.2 Hz，1H)，7.06(dd，J=7.9 Hz，7.1 Hz，1H)，6.65(d，J=8.3 Hz，1H)，4.83(q，J=9.4 Hz，1H)，4.04(s，2H);13C NMR δ:143.80，135.90，133.16，129.31，127.64，126.54，126.25，122.68，122.54，119.97，118.77，115.48，111.23，109.92，109.07，46.56(q); HR-ESI-MS m/z:Calcd for C16H13N2F3Cl{［M + H］+} 326.062 1，found 326.006 1。

3d:黄色固体，产率30%，m.p.157.5℃～158.1℃;1H NMR δ:8.21(t，J=10.8 Hz，2H)，7.38(dd，J=14.7 Hz，6.3 Hz，3H)，7.33(d，J=8.0 Hz，1H)，7.21(t，J=7.6 Hz，1H)，7.07(t，J=7.5 Hz，1H)，6.74(d，J=8.7 Hz，1H)，6.05(s，2H)，4.91(q，J=9.3 Hz，1H);13C NMR δ:144.24，136.80，136.31，135.97，130.64，126.88，126.37，122.78，122.69，121.47，120.17，119.07，118.55，116.69，111.37，46.46(q); HR-ESI-MS m/z:Calcd for C16H13N3O2F3{［M +H］+}334.080 9，found 334.088 5。

3e:白色固体，产率83%，m.p.164.4℃～165.0℃;1H NMR δ:8.23(s，1H)，7.74(d，J=1.6 Hz，1H)，7.37(t，J=8.1 Hz，2H)，7.32～7.25(m，2H)，7.21～7.17(m，1H)，7.09～7.03(m，1H)，6.58(d，J=8.6 Hz，1H)，6.26(s，2H)，4.88(q，J=9.5 Hz，1H)，2.52(s，3H);13C NMR δ:200.43，149.89，136.01，135.03，132.77，127.76，126.55，125.53，122.61，122.31，120.02，118.89，118.01，117.51，111.27，110.06，46.96(q)，27.73; HR-ESI-MS m/z:Calcd for C18H16N2OF3{［M + H］+} 333.120 9，found 333.116 9。

3f:白色固体，产率65%; m.p.144.8℃～146.4℃;1H NMR δ:8.12(s，1H)，7.40(d，J=8.0 Hz，1H)，7.36～7.29(m，2H)，7.21～7.13(m，1H)，7.10～7.03(m，2H)，6.39(dd，J=11.8 Hz，2.3 Hz，1H)，6.32(dd，J=8.4 Hz， 2.3 Hz，1H)，5.31(q，J=9.5 Hz，1H)，3.71(s，2H);13C NMR δ:162.57，160.61，147.95，147.86，135.83，130.97，126.61，122.64，122.55，119.97，118.70，111.14，111.01，101.77，101.56，38.72(q); HR-ESI-MS m/z:Calcd for C16H13N2F4{［M +H］+}309.100 9，found 309.095 2。

3g:黏稠液体，产率75%;1H NMR δ:8.12(s，1H)，7.40(d，J=8.0 Hz，1H)，7.30(d，J=8.2 Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.16(dd，J=14.1 Hz，7.3 Hz，2H)，7.05(t，J=7.5 Hz，1H)，6.70(d，J=2.4 Hz，1H)，6.41(dd，J=8.5 Hz，2.4 Hz，1H)，5.57(q，J=9.4 Hz，1H)，3.64(s，2H);13C NMR δ:146.99，135.79，135.06，131.03，127.79，126.66，125.56，122.52，122.47，119.96，118.85，115.24，113.93，111.14，110.46，42.43(q); HR-ESI-MS m/z:Calcd for C16H13N2F3Cl{［M +H］+}326.062 2，found 326.062 6。

3h:白色固体，产率70%，m.p.190.1℃～191.2℃;1H NMR δ:8.16(s，1H)，7.41～7.31(m，3H)，7.26～7.16(m，2H)，7.10～7.06(m，1H)，6.82(s，1H)，5.54(q，J=9.3 Hz，1H)，4.08(s，2H);13C NMR δ:143.44，135.82，133.37，130.88，126.58，125.31，123.35，122.75，122.35，120.14，118.67，118.04，115.55，111.21，110.08，42.50(q); HR-ESI-MS m/z:Calcd for C16H12N2F3Cl2{［M +H］+}359.032 4，found 359.026 0。

2　结果与讨论

2.1反应条件优化

以3a的合成为模板反应，1 0.2 mmol，其余

反应条件同1.2(1)，分别考察溶剂和催化剂(20 mmol%)对反应的影响，以寻找最佳反应条件，结果分别见表1和表2。

表1　溶剂对反应的影响*Table 1　Effect of the solvent on the reaction

由表1可见，以乙腈为溶剂，反应时间为24 h时，3a产率高达88%;氯仿为溶剂时，产率85%，但反应时间较长(48 h);甲苯和THF为溶剂时，产率中等，而乙醇为溶剂时，产率仅25%。故该反应以乙腈为溶剂较佳。

表2　催化剂对反应的影响*Table 2　Effect of the catalyst on the reaction

由表2可见，I2为最优催化剂，3a产率88%，而其他路易斯酸如Zn(OTf)2，Yb(OTf)3，InCl3及FeCl3等为催化剂时，反应时间较长，且产率均较低。

2.2底物结构

由Scheme 1可以看出，所选底物2a～2h均能在碘的催化下很好地与1发生反应，且产率较高(高达98%)。2-卤代苯胺(2a～2c)为底物时，反应时间较短(24 h)，产率高(88%～98%);当底物的苯环上连有强吸电子取代基(硝基，2d)时，反应时间较长，产率较低(30%)，可能是由于硝基降低了苯环的亲核性。2-乙酰基取代苯胺为底物时，产率83%。此外，3-F(2f)和3-Cl(2g)取代苯胺为底物时，产率也较高(65%和75%);二氯取代苯胺(2h)为底物时，反应进行良好，反应3 h产率为70%。

3　结论

报道了分子碘I2催化的吲哚衍生物与取代苯胺的傅－克苄基化反应，合成了一系列3-位取代吲哚的苯胺类衍生物。该反应条件温和、操作简单、底物适用范围较广、产率高，且后处理容易，是一种新型的合成二芳基甲烷化合物的方法。所合成的含有CF3的3-吲哚产物，对于进一步研究其潜在的生物活性具有重要的价值。

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Iodine-catalyzed Friedel－Crafts Benzylation of 2，2，2-Trifluoro-1-(1H-indol-3-yl)-ethanol with Substituted Anilines

HAN Xiao-yu1，XIANG Yan-yan2，JIN Ning-ren2，WANG Yong-jiang1
(1.School of Biological and Chemical Engineering/School of Light Industry，Zhejiang University of Science Technology，Hangzhou 310023，China; 2.College of Chemical Engineering，Zhejiang University of Technology，Hangzhou 310014，China)

Abstract:Eight novel 3-substituted indole-derived anilines were firstly synthesized by Friedel－Crafts benzylation of 2，2，2-trifluoro-1-(1H-indol-3-yl)-ethanol with substituted anilines using iodine as the efficient catalyst.The yields were 65%～98%.The structures were characterized by1H NMR，13C NMR and HR-ESI-MS.

Keywords:2，2，2-trifluoro-1-(1H-indol-3-yl)-ethanol; iodine catalysis; Friedel－Crafts benzylation; synthesis

作者简介:韩小瑜(1981－)，女，汉族，山西灵石人，博士，主要从事有机合成研究。E-mail:chemhanxy@ zust.edu.cn 王永江，教授，E-mail:yjwang@ zusst.edu.cn

基金项目:国家自然青年科学基金资助项目(21402177);浙江科技学院科研启动金(F701103E02)

收稿日期:2014-11-18;

修订日期:2015-10-30

DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005－1511.2015.11.1022 *

文献标识码:A

中图分类号:O625; O621.3