氢溴酸高乌甲素在镇痛的研究进展

黄维艳 欧珊

高乌甲素(lappaconitine,LA)又名刺乌头碱、拉巴乌头碱,是从毛茛科植物高乌头的根中提取分离的生物碱,属C18型二萜类,其临床应用的主要剂型是氢溴酸高乌甲素。研究表明,高乌甲素镇痛、抗炎、消肿、解热等作用显著,同时还具有无成瘾性和不良反应少等优点[1-4]。作为一种中药类的镇痛剂,随着对其药理机制和临床研究的日益深入高乌甲素受到了医药界越来越广泛地关注[5]。本文从来源、药理作用、基础与临床应用以及药物不良反应等方面对高乌甲素的研究进展进行综述。乌头是我国的传统中药,乌头根又称为炮附子,在中国和日本民间常将乌头根煎服用于祛风除湿、活血祛瘀、温里散寒、止痛[6]。1978年西北师范学院韦璧瑜发现高乌头有效成分为LA[7]。1980年,陈泗英等[8]率先从高乌头中单独分离出LA。唐希灿[9]、王锐[10]、马晓强[11]等又分别从赣乌头、甘肃狭盔髙乌头和滇西乌头中分离出LA。

一、药理作用

1.镇痛作用：LA是我国首创的非成瘾性、非阿片类镇痛药,在国内已被列为癌症患者“三阶梯”镇痛用药。LA的镇痛作用不及吗啡[12],但与哌替啶效果相当,更是解热镇痛药氨基比林镇痛效果的7倍[13]。LA镇痛起效慢但药效维持时间长,是曲马多的常用替代药物[14-16]。研究发现,LA能通过影响中枢神经系统电压依赖性钠离子和钙离子通道,来抑制轴突损伤引起的异位放电,发挥阻断神经传导的作用；通过抑制突触前膜对去甲肾上腺素和5-羟色胺的重摄取,增加二者在突触间隙的含量,从而抑制传入神经纤维P物质和生长抑素的释放,发挥强而持久的镇痛效应[17-18]；能通过抑制脑导水管周围灰质和皮质细胞的钙离子内流以及核因子κB的表达,发挥镇痛作用[4,19]。

2.类局部麻醉作用：LA被注射进入硬膜外间隙后,直接作用于神经根,使来自手术区段的有害刺激受到阻滞。渗入蛛网膜下腔,可作用于“吗啡样受体”而启动神经体液镇痛机制。另外,还可被硬膜外间隙的静脉丛直接吸收进入血液循环起效[20]。0.1% LA的角膜局部麻醉作用相当于0.84%可卡因的作用效果,对小鼠坐骨神经的传导阻滞作用分别是可卡因和普鲁卡因的5.25和13倍[21]；用于浸润麻醉的镇痛效果强于可卡因和普鲁卡因[9]。

3.抗炎消肿作用：LA对多种炎症模型导致的毛细血管通透性增高及渗出、肿胀等有明显的抑制作用,如可消除耳廓、足趾、关节、下肢肿胀，抑制球内芽肿形成[22]。皮下注射LA 1.5mg/kg的抗炎作用强度是阿司匹林的66倍。腹腔内注射LA 4 mg/kg所体现出的抗炎消肿作用强度相当于50 mg/kg 氨基比林[3,23]。

4.解热作用：LA主要通过阻滞钠离子通道、抑制神经传导和突触前膜对去甲肾上腺素的再摄取,增加突触间隙的去甲肾上腺素含量,从而抑制可刺激产热中枢的P物质释放,发挥退热作用[24]。

5.抗肿瘤作用：LA用于肿瘤患者的治疗,主要是利用其对癌痛的强烈抑制作用,但在一些基础研究中发现,LA对癌细胞还具有一定的抑制作用。如Solyanik等[25]报道,LA可以抑制肺癌原发灶和转移灶细胞的生长和增殖；对A549细胞的生长具有抑制作用,可使G0/G1期的细胞周期停滞、细胞周期蛋白E1基因表达下调、促进细胞凋亡[26]。但宁异真等[27]的一项体外实验研究发现,LA注射液对小鼠肝癌H22细胞株的增殖和凋亡无影响。

6.抗心律失常作用：研究发现,小剂量LA具有抗心律失常作用,而大剂量使用又可诱发心律失常[28]。其作用机制：通过调节电压依赖性钠/钾离子通道和通道上相关蛋白基因的表达,降低心肌收缩力、提高心肌兴奋阈,使心搏减缓或停止；直接或间接抑制心肌细胞的去极化,降低心脏传导系统的兴奋性以抗心律失常[2,29]。

7.对免疫、应激的影响：LA不仅可刺激网状内皮细胞增生,增强白细胞和单核巨噬细胞的吞噬能力。还能使患者食欲增加、精神好转、机体免疫指标提高；此外,LA对细胞和体液免疫均有调节作用,最终起到增强机体免疫力、改善免疫功能的作用[30]。LA还能通过降低交感神经兴奋性、减弱交感神经-肾上腺轴活动,而抑制应激反应[31]。

二、基础研究与临床应用

(一)基础研究

通过对大量文献的筛查和归纳发现,与LA有关的基础研究主要围绕其镇痛、抗炎作用,目的在于探讨其用于镇痛的量效关系、给药时机。也有一部分,是探讨将LA用于非临床适应症疾病的疗效和作用机制的相关基础研究。

最早关于LA的研究报道见于1983年唐希灿等[13]的研究,腹腔注射LA可明显提高小鼠的痛阈、抑制光辐射所致的甩尾反应。林密迦等[32]发现,LA通过阻断手术致痛大鼠的末梢伤害性感受器,使P物质和谷氨酸等兴奋神经递质无法有效作用于感受器、痛觉信息无法被传入、一氧化氮生成减少,从而发挥其镇痛作用。研究发现,LA可抑制坐骨神经慢性缩窄性损伤(chronic constriction injury,CCI)所致的大鼠机械和热痛觉过敏[4]。其作用机制是抑制了坐骨神经CCI所致大鼠背根神经节神经元的P2X3受体表达的增高和由该受体介导的内向电流的增加。经过鞘内注射P2X3受体反义寡核苷酸,降低背根神经节神经元的P2X3受体的表达后,LA对坐骨神经CCI所致痛觉过敏的抑制作用减弱[4]。

其他相关基础研究还显示，LA可抑制福尔马林致膀胱痛引起的脊髓和肾上腺Fos过度表达[33]；可降低脑外伤大鼠白细胞介素-1(interleukin-1,IL-1)、IL-2和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor,TNF-α)的表达[34]；可抑制大鼠肾缺血再灌注损伤后炎症因子的释放、下调环氧合酶-2的表达,同时降低在转录阶段上调基质金属蛋白酶-2能力从而下调基质金属蛋白酶-2的表达,使前列腺素合成减少、肾毛细血管损伤及炎细胞浸润减轻[35]。

(二)临床应用

通过对有关文献的筛查及归纳发现,LA在妇产科、普外科、骨科、泌尿外科疾病等的临床应用和研究较多。主要用于镇痛、抗炎和免疫调节,其中以镇痛治疗最为多见。

1.镇痛治疗:LA有良好的镇痛效果,但起效较慢,故临床上常将LA与其他药物配伍使用：与局部麻醉药物联合使用,如布比卡因[36]、罗哌卡因[37-38]、利多卡因[39]等；与麻醉镇痛药联合使用,如吗啡[40]、芬太尼[41]、舒芬太尼[42]、曲马多[43]等；与静脉全身麻醉药联合使用,如丙泊酚[44]、氯胺酮[45]等。

通过联合配伍,LA的镇痛强度和持续时间均较单一用药大有改善,同时还能减少麻醉药物的使用剂量、减轻其不良反应。(1)超前镇痛:张小艳等[46]发现,将0.15 mg/kg的LA用于扁桃体腺样体切除患儿术前的超前镇痛,可抑制苏醒期躁动,并产生较好的术后镇痛效果。LA还可在不影响拔管时间的前提下,降低拔管期的不良反应和躁动的发生率,维持患者呼吸循环的稳定[47]。(2)术中镇痛及门诊短时手术镇痛:LA可在不引起产妇感觉、运动障碍的前提下,有效减轻分娩痛。在无痛人工流产术[44]、无痛清宫术[39]和无痛胃肠镜检查[48]等门诊短时手术中也得到广泛应用。(3)术后镇痛:在所有应用中,将LA用于术后镇痛最为常见。LA与局部麻醉药物的联合使用主要用于剖宫产术后,通常采用硬膜外隙自控给药模式,可取得良好的镇痛效果,并有效缩短产程活跃期、降低剖宫产率。同时,麻醉用药量减少,降低了麻醉药物副反应的发生,提高了产妇合作满意度和配合度,胎儿和产妇的安全得以保障[49]。此外,应用LA后,由于产妇交感兴奋性被显著抑制,使催乳素分泌明显增加,初乳时间也明显提前[50]。LA与麻醉镇痛药物的联合使用[40-41,51-53],能减少多种手术术后患者麻醉和镇痛药物的使用量,减轻药物不良反应,稳定性和安全性高。(4)癌性镇痛:晚期癌症患者出现持续、顽固性疼痛,常需要长期、大量地使用镇痛剂,由此引起的副作用往往较多且严重,某些还可能导致药物成瘾。LA镇痛效力强、副作用少且无药物成瘾性的特点,使其被列为国内癌症患者“三阶梯”镇痛用药之一[4]。(5)缓解神经病理性疼痛:徐联光等[54]发现LA与更昔洛韦或泼尼松联合用于老年性带状疱疹,可以快速控制带状疱疹神经痛,对后遗神经痛也有较好的预防作用。孙文澜等[55]发现,脑心通联合LA治疗糖尿病周围神经病变,能够明显改善周围神经病变症状,缓解患者急性疼痛。(6)其他镇痛:与阿片类药物的相比,LA的镇痛作用与之相当,但镇痛效果维持时间更长、药物耐受性更佳,且不良反应少,更无药物成瘾性。联合安定肌肉注射,对结石引起的腹绞痛患者,可以起到镇痛、镇静的作用[56],加用黄体酮还可起到松弛、扩张输尿管的作用,利于结石排出[57]。在抗感染药物的支持下,LA的解痉作用同山莨菪碱相当,但避免了后者可能致腹胀、肠蠕动减慢,甚至不完全肠梗阻等副作用的发生,即使合并有青光眼、前列腺肥大等老年患者也可使用[58-59]。LA对烧伤后疼痛[60]、软组织劳损性腰背痛[61-62]、多发肋骨骨折胸痛[63]等均有较好的镇痛作用。

2.局部麻醉作用:局部麻醉药联合LA或吗啡均能在臂丛神经阻滞术后取得良好的镇痛效果,但2种联合用药镇痛方案所致的不良反应发生率高于单纯使用局部麻醉药；而与联合使用吗啡相比,加入LA的局部麻醉方案的不良反应发生率更低[64]。在颈丛阻滞液中加入一定量的LA,能够通过减少中枢及外周交感神经的神经冲动,维持儿茶酚胺水平和血浆内皮素/一氧化氮的相对稳定,有效地减弱患者术中血流动力学的波动[65-66]。LA仅有很弱的局部麻醉作用,在正常治疗量内,硬膜外麻醉可以不考虑其局部麻醉的作用,但在蛛网膜下腔麻醉中则应提高警惕,加强对患者生命征的监测,密切观察患者体征的变化[24]。

3.抗炎治疗:民间常使用髙乌头根治疗风湿性和类风湿性关节炎。岳建华[67]将LA与阿米替林联合应用于尿路综合征的治疗,发现患者尿频、尿急、尿痛及排尿不适的症状可基本消失或得到明显缓解。LA口服或关节腔阻滞,对膝关节骨性关节炎也有确切的疗效[68]。此外,LA痛点封闭治疗肩周炎也有较好的疗效[69-70]。

4.脓毒症的治疗:脓毒症是常见的急危重症之一[71],其病情凶险,在急危重症患者救治过程中的发生率和病死率一直居高不下[72],成为当前卫生应急救援和重症监护治疗面临的棘手问题。目前临床以及时识别诊断、积极控制感染、早期复苏和维持生命体征为目标[73],进行西医治疗、中医治疗和中西医结合治疗[74]等综合手段,以期达到控制并发症和降低病死率的目的。LA对脓毒症发病中可能起到重要作用的调节性T细胞、辅助性T细胞17有调节作用,可改善患者的细胞免疫状态,并上调HLA-DR表达[75]。郭鸿等[76]发现,在常规集束化治疗的基础上肌肉注射LA,可通过降低TNF-α、IL-6水平,升高IL-4、IL-10水平和调节T细胞亚群,改善脓毒症患者免疫功能、减轻炎症反应。

5.其他:陈文冶等[77]发现,LA有较强的中枢性产热抑制功能,其对发热症状的缓解速度,比通过加速散热以退热的阿司匹林类药物更为迅速,且患者满意度更高。LA通过降低交感神经的兴奋性,使交感神经-肾上腺轴活动减弱,从而抑制应激反应[31]；抑制应激激素(皮质醇、胰岛素、β-内啡肽)水平的升高[78-79]。LA还可抑制细胞因子的产生,在一定程度上稳定血浆CD3、CD4及自然杀伤细胞水平[75]。

三、药物不良反应

虽LA引起的不良反应少、发生率低,但仍有少量关于其不良反应的相关研究和报道。如LA可引起严重过敏反应,诱发紫癜,致唾液腺肿大[80]；可致耳乳突部肿块或耳鸣、听力下降等耳毒性[81]；有导致心律不齐、传导阻滞、心室颤动等心律失常可能,甚至诱发小儿呼吸停止[82]等。这些都值得在临床应用LA中予以重视。

四、总结及展望

LA因其特有的药理作用备受关注,随着研究的深入相继发现了其大量的药理作用,为其临床运用提供了理论依据。当前,在各专业临床诊疗活动中,主要利用其强镇痛和免疫调节作用,广泛用于癌症的晚期镇痛和围术期镇痛,同时也为严重创伤和危重脓毒症患者的治疗提供新的思路。LA的运用不是某项单一的药理作用,而是多机制的协同作用,这也是其主要的效用优势。需要在更多临床应用和基础研究中,不断挖掘LA更全面的作用效能,扩大其应用范围。在临床应用中,更需时刻注意其可能带来的不良反应,在尽可能降低伤害的同时,减轻或治愈患者疾病。

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