糖尿病足定量感觉检查研究进展

陈海萍，李璇，孙锦文，张威

糖尿病感觉神经病变是糖尿病的常见并发症，糖尿病患者的很多足部并发症起自感觉性神经病变及轻度的自主与运动神经病变。感觉神经病变足部缺乏正常的神经保护机制合并过高的机械应力，是引起足部溃疡和感染的主要因素。我国约15%的糖尿病患者最终会发生足溃疡，糖尿病足致残率高，需行截肢手术者约占5%～10%，占所有非创伤性截肢的50%以上,糖尿病患者下肢截肢的相对危险是非糖尿病患者的40倍[1]。25%的糖尿病患者周围神经可能受累，远端对称性多发性神经病变是糖尿病周围神经病变中最常见的类型，在糖尿病周围神经病中占95%，是发生足溃疡和截肢的最强危险因素，但是高达50%的患者无自觉症状[2]。神经病变早期是可逆的[3]，早期诊断意义重大。美国糖尿病协会强调糖尿病患者每年必须进行保护性感觉丢失的相关检查[4]。

根据神经纤维兴奋传导速度和粗细及有无髓鞘的差异，将周围神经纤维分为A、B、C三类，其中A类纤维又分为α、β、γ、δ四个亚类。感觉神经纤维通常包括三种主要亚群：粗有髓鞘的神经纤维(Aβ)，传导皮肤触觉和压力觉；细有髓鞘的神经纤维(Aδ)，传导温度觉、压力觉、快痛觉和其它机械性感受；无髓鞘的神经纤维(C)，占所有神经纤维总数的90%以上，传导温度觉、慢痛觉和各种形式的伤害性感受。本文综述的各种检查方法所检测的感觉纤维亚群是不同的，有传统的简单的筛查方法、也有现代的复杂的定量检查方法。不同目的采用的方法不同，每种方法也有各自的优缺点。本文就此综述如下。

1 临床筛查方法

简单临床筛查方法，易行、价廉，目前临床上用于筛查糖尿病周围神经病变；缺点： 特异度和精确度低、缺乏客观性。主要有刺痛觉测试、棉签触觉测试、试管或金属棒冷热觉测试、单丝压力觉测试、音叉震动觉。

2 定量的检查方法

目前临床上有定量感觉检查(quantitative sensory testing, QST)、振动觉阈值测定(vibration perception threshold, VPT)、电流感觉阈值测试(current perception threshold, CPT)、感觉神经传导速度测定、接触性热痛诱发电位(contact heat evoked potential, CHEP)，热定量感觉测试(thermal quantitative sensory testing)。在糖尿病早期甚至糖耐量异常阶段就可能出现小纤维(包括有髓的Aδ纤维和无髓的C类纤维)受损。QST、CPT能够弥补神经传导速度不能检测小纤维神经功能的不足，为神经传导速度正常的感觉障碍提供客观依据。

2.1 QST定量感觉检查 QST检查仪器，具有多种感觉测量模式，采用物理的方法，如冷、热和震动等，刺激皮肤的特定感受器，全面评价躯体感觉病变[5]。可用于定量测定温度觉、痛觉和震动觉的阈值。其中轻触觉及振动觉可评估Aα/β纤维，痛温觉可以评估A纤维和C纤维[6]。 QST可为2型糖尿病致周围神经病变的早期筛查提供理论依据[7]。定量温度觉阈值测定不但可以反映痛觉阈值升高，还可以反映痛觉阈值降低即痛觉过敏，有助于小纤维性周围神经病的诊断识别[8]。足背温阈值为糖尿病周围神经病变诊断敏感指标，病程小于5年的糖尿病患者冷阈值降低，病程大于5年的患者的热阈值高于病程短的患者，即使是神经传导速度正常的患者，其热阈值也会增高[9]。QST定量检查的缺点：由于受试者的主观性，可能出现虚假结果；可重复性较低；由于受皮肤厚度和骨传导的影响，限制了标准正常值的确立；有灼伤和冻伤的危险；检测的环境和受试者的年龄、性别、种族差异，都会影响测试结果。

2.2 VPT震动感觉阈值测试 通过数字电路控制手柄震动探头的振幅大小，可以检查受试者震动感觉阈值，在已知外周感觉受体正常的情况下，可以判断感觉有Aα/β纤维的功能。传统音叉震动感觉检查只能定位为一种粗略的定性方法，正逐渐被检查所代替。采用感觉定量检查仪进行振动感觉阈值的测定，探头接触于大脚趾皮肤，振动的振幅从零开始逐渐增加，到了振动刚刚感觉时的点即为感觉阈值。优点为简便、无创、重复性好、患者顺应性好，临床上常以VPT测试>25伏特作为评判足溃疡风险的重要指标。VPT测试对诊断轻度及亚临床糖尿病神经病变非常敏感[10]。在神经病变的诊断上，VPT测试检查的敏感性是其他依赖临床症状、体征方法的2倍，同时较尼龙单丝检查的敏感性高92%[11]。

2.3 CHEP接触性热痛诱发电位和热定量感觉测试

CHEP是一种可客观定量功能状态的检查技术，它利用特制的面积为573mm的热刺激器，选择性兴奋A纤维，检测伤害性痛觉通路的功能。上下肢感觉传导正常的糖尿病患者其各刺激点记录的CHEP波幅比健康对照组减低，表明在糖尿病早期无反映大纤维功能障碍的电生理需证据时，小纤维神地受损。CHEP结果受诸如患者年龄、痛觉适应性和设备条件等因素影响，尚有待进一步完善[12]。

2.4 感觉神经传导测试 可评估周围有髓鞘的粗纤维神经传导电信号的能力[13]。表现为传导速度减慢、波幅降低。通常检测正中神经、尺神经及腓肠神经等。以神经传导速度作为标准诊断，症状敏感性和特异性分别为87%和60%，体征敏感性和特异性分别为94%和92%。症状包括感觉症状(麻木、感觉异常、疼痛、蚁走感等)和运动症状(爬楼或搬运小物体时感觉困难)，体征包括踝反射、振动觉、压力觉、针刺痛觉和温度觉等5项感觉[14]。F波潜伏期是早期诊断糖尿病周围神经病的有效指标,甚至在神经传导正常的糖尿病患者中也可出现异常[15]。感觉神经传导速度测定的优点：客观、准确、重复性好，可以鉴别其他原因造成的感觉功能障碍；缺点是仅能检测Aβ纤维功能，受外部因素影响(如肢体温度等)，不能在手指尖或脚趾尖进行测试，操作和评价时都需要一定的技术和经验。

2.5 电流感觉阈值测试 用于客观地定量感觉神经的功能。做为一种定量的感觉神经功能检查方法最早是由Smith在1986年描述[16]。其主要通过测定神经对电流刺激(能引起感觉而无疼痛的最小神经选择性经皮电刺激强度)的敏感性来评价神经功能。测试时设备刺激器给出正弦恒定交流电流，振幅0～10mA，频率分别为2000、250、5Hz。每种频率电刺激分别测试其中一种主要感觉神经纤维亚型(Aβ、Aδ、C)功能。这3种亚型纤维占感觉神经纤维的90%以上。应用NEUVAL软件与已经建立的正常参数进行比较，评价感觉神经状态。Masson等[17-18]的研究表明，2000Hz、250Hz、5Hz三种频率的CPT值分别与上述三种神经纤维功能常用的定量测试方法(热定量阈值法、振动阈值法)有很好的相关性。2015年Gaudreault F对健康的志愿者使用神经阻滞后进行CPT测试的研究证明了CPT是一种可靠、可信的感觉定量检查方法[19]。与神经传导速度测试比较，对30例有感觉性多发性神经病变且常规NCS正常的糖尿病患者进行CPT测试，其手部在2000Hz测试时和足部在250Hz测试和5Hz测试时的CPT值明显增高，说明CPT有助于发现和确定糖尿病感觉性多发性神经病变的感觉异常[20]。2014年的一项研究，对糖尿病患进行CPT测试和感觉诱发电位测试的对比，发现2000Hz的CPT值和感觉诱发电位对于粗有髓神经纤维的功能评定上有很好的相关性[21]。糖尿病多发性神经病的最常见类型是远端轴突性神经病，所以最早是有脚趾末端开始，且首先损伤感觉神经功能，CPT测试可以对位于大脚趾末端的身体最远端的感觉神经纤维进行测试。而感觉神经传导速度测试，是不能在脚趾末端上进行测试的，它只限于在感觉神经较粗的分支上进行测试，通常检测部位是小腿后方的腓肠神经，感觉神经病变可能需要数年的时间才进展到这个部位，因此在大脚趾末端的进行测试，可以更早发现病损，从而更早的进行治疗干预。研究发现踝肱指数低、CPT高的患者糖尿病足较单独踝肱指数低的患者糖尿病足发生风险增加，CPT联合踝肱指数较单独检测踝肱指数对于糖尿病足的发生更加有预测价值[22]。感觉过敏可作为早期糖尿病多发性神经病预测因素，在糖尿病周围神经病的发展过程中，感觉过敏出现在感觉减退之前[23]。 CPT测试是唯一种可以同时发现感觉过敏和感觉减退的神经诊断测试方法。日本学者对一家社区内的葡萄糖代谢损害患者共2074人, 进行电流感觉阈值测试，发现感觉过敏随着糖尿病的进展而出现[24]。近年有研究对52例1型糖尿病患者进行CPT检查，双侧正中神经和腓肠神经CPT值明显降低，且正中神经损伤的数量高于腓肠神经损伤的数量，这提示CPT在1型糖尿病患者周围神经病变的早期检测是有用的，下肢神经较上肢神经更易受到伤害[25]。电流感觉阈值测定Aβ纤维、Aδ纤维、C类纤维异常率，Aβ纤维异常率均低于Aδ纤维及C类纤维，Aδ纤维与C类纤维之间无差异性,说明通常糖尿病神经病变细神经纤维更容易累及[26]。糖尿病自主神经病变也是糖尿足发生的原因之一，C类神经纤维是交感神经节后纤维，1998，柳叶刀杂志首次报道了5Hz CPT值异常与心脏功能不全相关[27]。也有研究表明四肢远端的C-纤维传入敏感性低是2型糖尿病妇女糖尿性膀胱功能障碍早期的一个指标[28]。这均提示了5Hz的CPT值可以反映自主神经功能。已经有研究利用5Hz的CPT测试来评价糖尿病自主神经病变[29-30]。这也为糖尿病足神经功能评定提供了新的思路和方法。CPT测试有如下特点：非侵入性、无创性和无痛性测试，患者依从性高；标准化自动双盲测试程序；测试的敏感性和特异性非常高；在任何皮肤/粘膜部位进行，测试不受皮肤厚度、温度、瘢痕、水肿影响；一次测试可以测试到全部三种主要感觉神经纤维亚群的功能；唯一能够发现亚临床异常状态(感觉过敏)；已建立参考值。缺点：检测仪本身及其所导致的检查费用较高，耗时长，完成四肢末梢神经检测需要1h，患者会觉得疲惫；患者需要有较高的配合程度。

3 近3年来新出现的糖尿病足部感觉测试的方法/仪器

3.1 热阈值测试及参考值研究 热阈值随着年龄增加会增加，在不同的身体区域是阈值是不同的，相同的机器之间的测试结果没有显着的差异，但是不同的机器可能会影响结果，2015年Hafner J公布了容易在临床上使用的参考值[31]。

3.2 足底疼痛感觉阈值 糖尿病足患者对于足底的疼痛的感知目前临床研究较少，有研究表明在糖尿病足底皮褶厚度的针刺疼痛感知阈值高于512MN测量上限(相当于51.2g)，痛觉阈值一种是非常可取的伤害预防策略的指导[32]。

3.3 NerveCheck 以往的QST检查仪器体积较大，价格昂贵，近年出现的NerveCheck是第一个廉价的定量感觉检查便携设备，它测量振动，寒冷，温暖的感觉阈值和热痛阈。它提供一个简单的分类输出的神经病变的严重程度。它具有良好的重复性和诊断准确性[33]。

3.4 负重时的足底触觉量化检查 糖尿病患者的足底触觉阈值是健康受试者的近3倍，可以用于早期诊断糖尿病足神经病变，并评估其发展[34]。

综上所述，每种评定方法都有各自的利与弊，所以需要根据不同的临床和科研需要，选用不同的评估方法和评估工具，CPT测试有其独特的优越性。细神经纤维功能完整性对维持自主感觉功能和保护性感觉功能十分重要，早评估、早发现此类纤维的损伤对于预防和治疗糖尿病足有十分重大的意义。

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