细胞基质衍生因子-1α在脑梗死中作用的研究进展

陈思莹，段淑荣

急性缺血性卒中作为临床危重症之一，发病有复杂的病理基础，除超急性期溶栓治疗外，目前还没有其他特别有效的方法[1]。近年来研究表明，信号转导通路在缺血性脑血管病中发挥重要作用，在众多信号转导通路中，趋化因子细胞基质衍生因子-1α（stromal derived factor-1α，SDF-1α）及其受体在大鼠缺血脑梗死模型中表达含量增高，在脑梗死后新生血管形成中起着重要作用[2]。此外，陆续研究发现，除了影响血管形成，SDF-1α及其受体还影响脑梗死后内源性神经干细胞的增殖、迁移，以及影响炎症反应。本综述将详细阐述SDF-1α及其受体在缺血性脑血管病中的作用。

1 概述

1.1 细胞基质衍生因子-1α SDF-1α，又称为趋化因子CXCL12（C-X-C chemokine ligand 12，CXCL12），或前B细胞生长刺激因子（pre-B-cell growth factor，PBSF），属于趋化因子蛋白CXC亚家族，是由6～8个氨基酸构成的小分子蛋白[3]。它广泛地表达于多种器官与组织，如骨髓、脑、心脏、肺、肝等，可由血管内皮细胞、骨细胞或间质成纤维细胞持续性分泌[4]，在体内稳定表达[5]。SDF-1α可以通过磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3，P13）/丝氨酸/苏氨酸激酶（serine/threoninekinase，AKT）、蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）1/2等途径调节细胞趋化、细胞增殖[6-7]，在内皮祖细胞的动员和归巢上起着重要作用[8]。SDF-1α与血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表达存在相互促进的作用[9]，此外，脑组织缺血缺氧时，缺氧诱导因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）也可以诱导SDF-1α在缺血组织中表达增高[10]。

1.2 趋化因子CXC受体4 趋化因子CXC4受体（C-X-C chemokine receptor type 4，CXCR4）最开始被命名为莱斯特（LESTER）或融合素（fusin），是在嗜T细胞病毒人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）-1、HIV-2攻击CD4阳性T细胞时作为主要辅助受体被识别。一直以来CXCR4都被认为是SDF-1α的唯一特异性受体，它由352个氨基酸组成，是具有高度保守的七次跨膜结构的G蛋白偶联受体（G-protein-coupled receptor，GPCR）。CXCR4广泛地表达于神经系统或免疫系统。CXCR4阳性神经元在脑内多个部位表达，包括大脑皮层、苍白球、尾状核、豆状核、视上核、室旁核、中缝背侧、小脑等[11]。CXCR4与SDF-1α特异性结合发挥多种生物学效应：介导炎症和免疫反应、血细胞生成、血管形成、胚胎发育、艾滋病毒感染、器官发生、恶性肿瘤转移、干细胞移植和归巢等[12-13]。CXCR4可以刺激神经元突触释放谷氨酸及氨基丁酸，此外，还可以通过增加钙离子流促进突触后膜电压门控钾通道整流，后者与神经元存活相关。

1.3 趋化因子CXC受体7 CXCR7最初是从犬的甲状腺反向转录脱氧核糖核酸（complementary deoxyribonucleic acid，cDNA）库中克隆来的，称为狗受体基因1（Receptor Dog cDNA1，ROC1），也成为趋化因子孤立受体（chemokine orphan receptor 1，CMKOR1）。系统研究表明，CXCR7与CXCR4在氨基酸序列上有31%的同源性，并且与SDF-1α结合可以产生信号转导级联反应[14]，从而被认为是SDF-1α的第二受体，命名为CXCR7，其可以表达于血管内皮细胞、脑源性神经细胞、免疫细胞、多种肿瘤细胞等。研究认为，CXCR7是通过CXCR4对SDF-1α进行信号转导的[15]，它可以协同CXCR4增强SDF-1α介导的信号转导作用，提高细胞的增殖、黏附和迁移能力[16]。

2 SDF-1α-CXCR4/CXCR7对脑梗死后新生血管形成的影响

动物实验显示，SD大鼠脑梗死后，缺血半暗带区SDF-1α、CXCR4表达增高，激活SDF-1α-CXCR4信号转导通路，募集大量血管生成因子到缺血组织，从而促进脑新生血管形成[2]。SDF-1α通过CXCR4依赖的平滑肌祖细胞募集从而修复受损血管，SDF-1α与其受体结合可以发挥动员血管内皮干细胞归巢的作用，后者参与脑缺血后新生血管的形成，在血管修复中其重要作用[17]。申明琪等通过小鼠动物实验研究表明，骨髓间充质干细胞（bone mesenchymal stem cell，BMSC）具有向缺血缺氧脑组织迁移的能力[18]，脑梗死后，受损的内皮细胞分泌SDF-1α促进CXCR4阳性BMSC迁移至受损血管，促进血管生成[19-20]。脑梗死后，HIF-1α在梗死的脑组织表达增高，作用于靶基因SDF-1α及VEGF等，而后两者均可促进新生血管的形成以及促进内源性神经干细胞（neural stem cell，NSC）的增殖、迁移。

3 SDF-1α-CXCR4/CXCR7对脑梗死后内源性神经干细胞的影响

既往研究证实，SDF-1α及其趋化因子受体CXCR4在诱导细胞的迁移中发挥重要作用[21-22]。SDF-1α-CXCR4轴可以调节A9-A10多巴胺等神经元的定位及迁移[23]。SDF-1α能通过CXCR4上调下丘脑的神经内分泌细胞即促性腺激素释放激素调节神经元的迁移率，在哺乳动物的繁殖阶段起着重要作用。研究表明，SDF-1α可以调节内源性神经干细胞的迁移、归巢[24]。在脑组织缺血时，SDF-1α可以上调室管膜下区（subventricular zone，SVZ）NSC的增殖，此外，还能上调表皮生长因子（epidermal growth factor，EGRF）及整合素α6的表达，从而刺激SVZ的NSC向嗅球、梗死区迁移[25]。SDF-1α与其受体CXCR4、CXCR7结合，其中，NSC的增殖、迁移通过结合CXCR4来调节，而结合CXCR7可以促进细胞成活[26]。牟临杰等通过体外试验表明，SDF-1α-CXCR4对NSC的趋化性随浓度的增大而增高，并且证实了该趋化轴对NSC趋化迁移的特异性[27]。

4 SDF-1α-CXCR4/CXCR7对脑梗死后炎症反应的影响

既往SDF-1α-CXCR4通路在脑损伤后的研究重点是其诱导干细胞迁移修复损伤组织的作用，而忽略了其诱导炎性细胞的作用[28]。庞宏刚等研究表明，SDF-1α及其受体CXCR4在弥漫性轴索损害的大鼠皮层脑组织明显高表达，并且抑制SDF-1α-CXCR4通路可以显著降低外周炎性细胞的浸润以及相关蛋白的表达，在弥漫性轴索损伤中发挥重要作用[29]。既往研究表明，SDF-1α-CXCR4信号传导通路与组织损伤后的中性粒细胞迁移至损伤部位密切相关[30]，病理状态下中性粒细胞能释放基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinases-9，MMP-9），后者可以导致正常脑组织结构破坏[31]。在脑缺血研究中发现，高迁移率族蛋白1（high mobility group box-1 protein，HMGB1）可以显著地诱导缺血后脑组织中炎性细胞的浸润以及MMP-9的表达升高[32]，而已有研究证实，HMGB1是SDF-1α-CXCR4通路中一个重要的环节，其能与SDF-1α形成复合体从而与CXCR4结合诱导炎性细胞的迁移，此外，HMGB1能诱导核因子NF-KB1进而激活SDF-1α表达升高[33]。脑梗死后，血脑屏障破坏，激活的星型胶质细胞、巨噬细胞、少突胶质细胞入侵，分泌SDF-1α等炎症因子，发挥促进炎症反应作用[34]。然而，SDF-1α除了能促进炎症反应以外，还有研究发现，SDF-1α能抑制脑缺血区内质网应激（endoplasmic reticulum stress，ERS）反应，从而抑制炎症反应的发生[35-36]。综上所述，SDF-1α对脑缺血缺氧后的炎症反应可能起着双向作用，具体机制还需要进一步研究。

综上所述，SDF-1α通过与其受体结合在脑梗死后血管修复、神经保护、内源性神经干细胞增殖与迁移等方面发挥重要作用。由于SDF-1α有许多生物学作用，越来越多的研究也致力于将此趋化因子作为治疗中枢神经系统疾病的新的治疗策略。相信通过学者们的不断努力，未来SDF-1α及其受体在脑梗死的治疗中也会有一席一地。

1 中华医学会神经病学分会，中华医学会神经病学分会脑血管病学组. 中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014[J]. 中华神经科杂志，2015，4：246-257.

2 陶录岭. 基于调节SDF-1α/CXCR4轴的脑脉通对脑缺血/再灌注老龄大鼠脑微血管生成机制的研究[D]. 河南中医学院，2014：1-95.

3 冉黎婧，史明霞，洪敏. 间充质干细胞归巢机会研究进展[J]. 医学研究生学报，2014，27：423-426.

4 Kim H. Will the stromal-derived factor-1α (CXCL12)/CXCR4 pathway become a major concern for advanced colorectal cancer?[J]. J Korean Soc Coloprotol，2012，28：3-4.

5 达阳，孟秋宏，刘宏全，等. 干细胞救治缺血性肾损伤：基质细胞衍生因子-1-CXCR4/CXCR7轴功效特征[J].中国组织工程研究，2014，18：2250-2256.

6 Xing Y，Gu Y，Gomes RR，et al. P2Y(2) receptors and GRK2 are involved in oscillatory fl uid fl ow induced ERK1/2 responses in chomdrocytes[J]. J Orthop Res，2011，29：823-833.

7 Tu X，Yang W，Liang R，et al. Effect of baicalin on matrix metalloproteinase-9 expression and bloodbrain barrier permeability following focal cerebral ischemia in rats[J]. Neurochem Res，2011，36：2022-2028.

8 Zhou X，Porter AL，Robinson DK，et al. Nanoenabled drug delivery：A research profile[J]. Nanomedicine，2014，10：889-896.

9 张文文，林明，许昌声. 缺氧诱导因子-1α小干扰RNA对骨髓间充质干细胞缺氧诱导因子-1α、基质细胞衍生因子-1α和血管内皮生长因子基因表达的影响[J].中国组织工程研究与临床康复，2010，14：6759-6763.

10 李士勇，邓宇斌. SDF-1/CXCR4轴在缺氧缺血性脑损伤中的研究进展[J]. 生命科学，2008，20：463-466.

11 Heinisch，S，Kirby LG. SDF-1alpha/CXCL12 enhances GABA and glutamate synaptic activity at serotonin neurons in the rat dorsal raphe nucleus[J].Neuropharmacology，2010，58：501-514.

12 方丹，殷明，游捷. CXCL12(SDF-1)/CXCR4轴调控肺癌及中医药干预研究进展[J]. 上海中医药大学学报，2013，27：93-98.

13 Domanska UM，Kruizinga RC，Nagengast WB，et al. A review on CXCR4/CXCL12 axis in oncology：no place to hide[J]. Eur J Cancer，2013，49：219-230.

14 林轲羽，宿华威. 趋化因子受体在结直肠癌肝转移研究中的新进展[J]. 世界华人消化杂志，2013，21：2403-2411.

15 Sierro F，Biben C，Martinez-Mufioz L，et al. Disrupted cardiae development but normal hematopoiesis in mice deficient in the second CXCL12/SDF-1 receptor，CXCR7[J]. Proc Natl Acad Sci USA，2007，104：14759-14764.

16 Levoye A，Balabanian K，Balwnx F，et al. CXCR7 heterodimerizes with CXCR4 and regulates CXCL12-mediated G protein signaling[J]. Blood，2009，113：6085-6093.

17 Callagher KA，Liu IJ，Xiao M，et al. Diabetic impairments in NO-mediated endothelial progenitor cell mobilization and homing are reversed by hyperoxia and SDF-1 alpha[J]. J Clin Incest，2007，117：1249-1259.

18 申明琪，初桂兰. CXCR4/SDF-1轴在BMSCs向新生小鼠缺血缺氧脑组织定向迁移的潜在机制研究[J]. 中国医药指南，2010，8：54-56.

19 Kayali AG，Lopez AD，Hao E，et al. The SDF-1α/CXCR4 axis is required for proliferation and maturation of human fetal pancreatic endocrine progenitor cells[J]. PloS One，2012，7：e38721.

20 余刚，夏红利，李敏才. CXCR4+骨髓间充质干细胞迁移与氧化型低密度脂蛋白致内皮细胞损伤[J]. 细胞与分子免疫学杂志，2013，29：805-808.

21 Schiradi M，Raucci A，Munoz LM，et al. HMGB1 promates recruitment of inflammatory cells to damaged tissues by forming a complex with CXCL12 and signaling via CXCR4[J]. J Exp Med，2012，209：551-563.

22 Dai X，Mao Z，Huang J，et al. The CXCL12/CXCR4 autorine loop increases the metastatic potential of non-small cell lung cancer in vitro[J]. Oncol Lett，2013，5：227-282.

23 Yang，S，Edman，LC，Sanchez-Alcaniz，JA，et al.CXCL12/CXCR4 signaling controls the migration and process orientation of A9-A10 dopaminergic neurons[J]. Development，2013，140：4554-4564.

24 Shen L，Gao Y，Qian J，et al. The role of SDF-1α/Rac pathway in the regulation of endothelial progenitor cell polarity；homing and expression of Rac1，Rac2 during endothelial repair[J]. Mol Cell Biochem，2012，365：1-7.

25 Kokovay E，Goderie S，Wang Y，et al. Adult SVZ lineage cells home to and leave the vascular niche via differential responses to SDF1/CXCR4 signaling[J].Cell Stem Cell，2010，7：163-173.

26 Bakondi B，Shimada IS，Peterson BM，et al. SDF-1α secreted by human CD133-derived multipotent stromal cells promotes neural progenitor cell survival through CXCR7[J]. Stem Cells Dev，2011，20：1021-1029.

27 牟临杰，丁鹏，等. 基质细胞衍生因子1趋化神经干细胞迁移的体外效应[J]. 中国组织工程研究与临床康复，2011，15：5058-5062.

28 Li S，Wei M，Zhou Z，et al. SDF-1α induces angiogenesis after traumatic brain injury[J]. Brain Res，2012，1444：76-86.

29 庞宏刚，宋锦宁，李丹东，等. SDF-1α/CXCR4通路在大鼠弥漫性轴索损害中的作用[J]. 西安交通大学学报，2015，36：40-44.

30 Petty JM，Sueblinveng V，Lenox CC，et al.Pulmonary stromal-derived factor-1 expression and effect on neutrophil recruitment during acute lung injury[J]. J Immunol，2007，178：8148-8157.

31 Rosell A，Cuadrado E，Ortega-azner A，et al. MMP-9-positive neurophil infiltration is associated to blood-brain barrier breakdown and basal lamina type IV collagen degradation during hemorrhagic transformation ater human ischemic stroke[J]. Stroke，2008，39：1121-1126.

32 Qiu J，Xu J，Zheng Y，et al. High-mobility group box1 promotes metalloproteinase-9 upregulation through Toll-like receptor 4 after cerebral ischemia[J]. Stroke，2010，41：2077-2082.

33 Venereau E，Schiraldi M，Uguccioni M，et al. HMGB1 and leukocyte migration during trauma and sterile inf l ammation[J]. Mol Immunol，2013，55：76-82.

34 Jaerve，A，Müller，HW. Chemokines in CNS injury and repair[J]. Cell Tissue Res，2012，349：229-248.

35 Huang C，Gu H，Zhang W，et al. SDF-1/CXCR4 mediates acute protection of cardiac function through myocardial STAT3 signaling following global ischemia/reperfusion injury[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol，2011，301：H1496-1505.

36 Zhao Y，Tan Y，Xi S，et al. A novel mechanism by which SDF-1β protects cardiac cells from plamitateinduced endoplasmic reticulum stress and apoptosis via CXCR7 and AMOK/p38 MAPK-mediated interleukin-6 generation[J]. Diabetes，2013，62:2545-2558.