密闭舱室烟雾吸入性肺损伤救治方案效果评价

孙磊 陈晟 蔡颖 安辉 敖琳 杨桓 陶成玉 刘晋祎 曹佳

目的评价不同救治方案对密闭舱室烟雾吸入性肺损伤的救治效果。方法将78只清洁级雄性SD大鼠完全随机分为13组,每组6只,分别为正常对照组(A组)、损伤对照组(B组)及救治组(C～M组),其中B～M分别进行烟雾吸入染毒10 min,C～E组分别行30%、60%、100%浓度常压氧吸入；F和G组分别给予10 U/mL和50 U/mL肝素钠雾化吸入；H和I组为5 mg/kg 地塞米松(Dex)预处理及染毒后治疗；J和K组为1 000 mg/kg 维生素C预处理及染毒后治疗；L和M组为200 mg/kg N-乙酰半胱氨酸(NAC)预处理及染毒后治疗。观察烟雾吸入后24 h,各组大鼠的动脉血气分析[酸碱度(pH)、动脉血氧分压(PaO2)和动脉血二氧化碳分压(PaCO2)]、静脉血碳氧血红蛋白(COHb)及其清除率(CCR)、肺组织病理改变及评分、肺湿干重比值(W/D)、肺泡灌洗液(BALF)和血清总蛋白浓度、肺通透性指数(PPI)、肺组织谷胱甘肽-过氧化物酶(GSH-Px)、超氧化物歧化酶(SOD)活性及丙二醛(MDA)含量及血清一氧化氮(NO)含量等指标的改变,综合评价各种措施的救治效果。结果烟雾吸入后24 h,与B组比较,D、E、G、H组PaO2显著升高[(117.0±1.0) mmHg,(119.2±3.1) mmHg,(115.0±5.7) mmHg,(101.8±3.3) mmHg vs (89.1±1.5) mmHg,P<0.05],J组大鼠PaO2显著降低[(69.4±2.8) mmHg vs (89.1±1.5) mmHg,P<0.05]；与B组比较,C、D和E组CCR显著升高[(23.1±4.2)%/h,(24.0±4.9)%/h,(26.3±4.5)%/h vs (19.3±2.2)%/h,P<0.05]；与B组比较,G、H、L和M组大鼠的肺损伤总评分均显著低于B组[(2.9±1.0),(5.0±0.4),(4.4±1.5),(5.9±1.4) vs (9.4±1.2),P<0.05]；与B组比较,C、G、H和I组大鼠肺W/D均显著降低[(4.63±0.10),(4.62±0.06),(4.65±0.05),(4.57±0.12) vs (4.88±0.21),P<0.05]；与B组比较,H组肺PPI指数显著下降[(2.42±0.38) vs (7.02±1.05),P<0.01]；与B组比较,J、L和M组大鼠肺组织GSH-Px和SOD活性均显著升高(P<0.05)、肺组织MDA和NO含量均显著降低(P<0.05)。结论分别使用100%常压氧吸入、高剂量肝素钠雾化吸入、地塞米松预处理及NAC预处理,均能对密闭舱室火灾烟雾吸入性肺损伤有较明显的治疗效果。

密闭舱室； 烟雾吸入； 吸入性肺损伤

研究发现,动物烟雾吸入后主要发生了急性肺损伤,表现为肺组织氧化和抗氧化系统失衡及肺通透性显著增加,且以烟雾吸入后24 h的损伤最为严重[1-2]。近年来,人们针对烟雾吸入性急性肺损伤的各个病理生理过程提出了一系列的救治措施[3-6]。但由于烟雾发生材料及动物模型的差异,救治措施的效果也不尽相同,且传统的救治措施是否适用于特殊条件下的密闭舱室烟雾吸入性损伤还需进一步研究。本研究针对密闭舱室火灾烟雾吸入致急性肺损伤过程中的缺氧、气道阻塞、炎症反应及氧化-抗氧化平衡等病理改变,用第三军医大学毒理学研究所建立的密闭舱室烟雾动物染毒损伤模型验证和评价各种救治措施的治疗效果,为进一步综合治疗研究提供基础。

资料与方法

一、实验动物与资料

1.实验动物：健康清洁级雄性SD大鼠78只,7～9周龄,体重(231±22)g；由第三军医大学第三附属医院实验动物中心提供[动物使用合格证号：SCXK(渝)20020003],常规饲养于第三军医大学预防医学院毒理学研究所动物房。将78只SD大鼠普通基础饲料适应性喂养1周后,按随机数字表法分为13组,每组6只,进行随机对照实验。

2.主要试剂：Bradford蛋白浓度定量试剂盒(上海生工生物工程有限公司)、谷胱甘肽-过氧化物酶(GSH-Px)测试盒、超氧化物歧化酶(SOD)测试盒、一氧化氮(NO)测试盒、丙二醛(MDA)测试盒(南京建成生物工程研究所)、地塞米松磷酸钠(dexamethasone sodium phosphate,Dex)注射液(湖北天药股份有限公司,生产批号：国药准字H42020019)、维生素C(vitamin C,Vit C)注射液(西南药业股份有限公司,生产批号：国药准字H50021469)及N-乙酰半胱氨酸(N-acetyl cysteine,NAC,碧云天生物技术研究所)。

3.主要实验仪器：BX60荧光显微镜(日本Olympus公司)、7 000型全自动生化分析仪(美国Backman公司)、血气测定仪(美国Bayer公司)、Spectra Max M2/M2e酶标仪(美国Molecular device公司)。密闭舱室烟雾吸入染毒模拟装置为本室自行设计和研制,发烟材料的处理及烟雾的发生方法见相关文献报道[7],常压吸氧装置由氧气瓶(山东省建设高压容器有限公司)、YX-A型浮标式氧气吸入器(浙江慈溪精艺阀门厂)和治疗箱连接而成,雾化吸入装置由402AI型雾化器(上海鱼跃医疗设备有限公司)和治疗箱连接而成。

二、实验动物建模方法

根据参考文献[7-8],将坦克舱室主要非金属材料按照一定的用量比例剪成10 mm×10 mm小块,置于自制的燃烧箱内,用液化气炉点燃非金属材料发烟3 min后,将实验动物放入与燃烧箱相连的染毒箱内吸入染毒10 min,染毒结束后将动物取出放回饲养笼中,置于开放环境中呼吸新鲜空气,自由饮食和饮水。动物分组与治疗方法具体如下：

1.正常对照组(A组)：自由呼吸新鲜空气。

2.损伤组(B组)：于染毒箱中持续吸烟10 min。

3.常压氧吸入组(C、D、E组)：持续吸烟后,3组大鼠于治疗箱中分别吸入30%、60%和100%浓度的常压氧1 h,中间间隔20 min,2次/d,共1 d。

4.肝素钠雾化吸入组(F、G组)：持续吸烟10 min后,2组大鼠于治疗箱中分别给予10 U/mL和50 U/mL肝素钠雾化吸入20 min,2次/d,共1 d。

5.地塞米松组(H、I组)：2组大鼠分别在烟雾染毒前30 min(预处理)和染毒结束后20 min内(治疗处理)经尾静脉注射Dex(5 mg/kg)。

6.Vit C组(J 、K组)：2组大鼠分别在烟雾染毒前30 min(预处理)和染毒结束后20 min内(治疗处理)经尾静脉注射Vit C(1 000 mg/kg)。

7.NAC组(L、M 组)：2组大鼠分别在烟雾染毒前30 min(预处理)和染毒结束后20 min内(治疗处理)经尾静脉注射NAC(200 mg/kg)。

本实验获第三军医大学医学伦理委员会批准,动物处置方法符合动物伦理学标准。

三、观察指标

1.动脉血血气测定：各组大鼠分别于染毒后24 h,经颈动脉取血0.1 mL,检测动脉血氧分压(arterial partial pressure of oxygen,PaO2)、动脉血二氧化碳分压(arterial partial pressure of carbon dioxide,PaCO2)和酸碱度(pH)。

2.静脉血 碳氧血红蛋白(carbon oxygen hemoglobin,COHb)及碳氧血红蛋白清除率(COHb clearence rate,CCR)：大鼠染毒后20 min和80 min 时分别取尾静脉血10 μL,参照文献[9]检测血中COHb,结果用COHb%表示,计算1 h内CCR=COHb%20 min-COHb%80 min。

3.肺组织病理改变及评分：取各组大鼠右肺上叶组织,常规进行病理切片和苏木精-伊红(hematoxylin- eosin,HE)染色。荧光显微镜观察肺组织变化,并根据参考文献[10]对肺水肿、肺泡及间质炎症、肺泡及间质出血分别进行0～4分半定量评分。无损伤为0分；病变范围< 25%为1分；病变范围占25%～50%为2分；病变范围占50%～75%为3分；病变范围>75%为4分,总肺损伤评分为上述各项之和。每只大鼠观察10个高倍视野,取其平均值。

4.肺水含量：取各组大鼠右肺中叶,吸水纸吸干表面水分及血液,称重。然后置于80℃烤箱72 h 后称量肺干重,计算湿/干重比(wet and dry weight ratio,W/D)[11]。

5.肺通透指数(pulmonary permeability index,PPI)：经股动脉收集血液于10 mL无抗凝管中,4℃下2 500 r/min离心10 min,分离血清检测蛋白含量。开胸取出肺脏,寻找气管分叉,分离气管,结扎右侧主支气管,用冰生理盐水进行左肺肺泡灌洗,4 mL×3次,回收率>85%；收集全部肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid,BALF),测量并记录总体积,4℃下离心(1 000 r/min,10 min),留取上清,按Bradford法[12]测蛋白含量。计算PPI=BALF蛋白含量×103/血浆蛋白含量[13]。

6.肺组织GSH-Px、SOD活性及MDA含量：取右肺间叶肺组织,制成原始浓度为10%的组织匀浆。4 ℃低温下3 000 r/min离心15 min,留取上清,严格按照南京建成蛋白及酶活性测定试剂盒操作步骤分别进行肺组织中蛋白的浓度、GSH-Px、SOD的活力及MDA含量测定。

7.血清NO含量测定：取分离得到的血清样本100 uL,按试剂盒操作步骤进行,测定血清样本中NO含量。

四、统计学分析

结 果

一、动脉血血气测定

烟雾吸入后24 h,B组大鼠动脉血pH与A组的差异无统计学意义(P>0.05),J组大鼠动脉血pH显著低于B组,差异有统计学意义(P<0.01)；B组大鼠PaCO2与A组的差异无统计学意义(P>0.05),E组大鼠PaCO2显著低于B组,差异有统计学意义(P<0.05),余治疗组与B组大鼠间PaCO2的差异无统计学意义(P>0.05)；烟雾吸入后24 h,B组大鼠动脉血PaO2与A组比较显著降低(P<0.01),D、E、G、H组大鼠与B组比较显著升高,差异有统计学意义(D、E组均P<0.01,G、H均P<0.05),而J组大鼠PaO2较B组显著降低,差异有统计学意义(P<0.05),余治疗组PaO2与B组的差异无统计学意义(P>0.05)。见图1。

二、COHb水平及其清除率测定

烟雾吸入后20 min,B组大鼠静脉血COHb%与A组比较显著降低(P<0.01),而各治疗组(C～M组)与B组比较,差异均无统计学意义。烟雾吸入后80 min 各组大鼠静脉血COHb%均大幅降低,且与B组比较,C、D、E组大鼠静脉血COHb%显著降低,差异有统计学意义(C、D组均P<0.05,E组P<0.01),余治疗组与B组大鼠间静脉血COHb%的差异无统计学意义。与B组比较,C、D、E组大鼠CCR显著升高(C、D组均P<0.05,E组P<0.01),余治疗组与B组大鼠间静脉血CCR的差异无统计学意义。见图2。

三、肺组织病理改变及评分

烟雾吸入后24 h,B组大鼠肺损伤总评分与A组比较显著增加(P<0.01)。与B组比较, G、H、L和M组大鼠肺损伤总评分均显著低于B组,且G组降低最为显著,差异有统计学意义(G、H组均P<0.01,L、M组P<0.05)；G、H和L组大鼠肺间质出血、水肿及炎症3项的单项评分均分别低于B组,差异均有统计学意义(G、H组均P<0.01,L组P<0.05)。此外, F、L和M组肺间质出血单项评分低于B组,差异有统计学意义(均P<0.01)；F、I、K和M组肺水肿单项评分低于B组,差异有统计学意义(F、M组均P<0.01,I、K组P<0.05)；C组肺组织炎症单项评分低于B组,差异有统计学意义(P<0.05)。见图3。

四、肺水含量测定

烟雾吸入后B组大鼠模型的肺湿重增高,高于A组；不同治疗措施处置后大鼠的肺湿重均出现一定的变化,其中H组大鼠肺湿重与B组比较显著降低,差异有统计学意义(P<0.05),余治疗组与B组间的差异无统计学意义。C、G、H和I组大鼠肺W/D均低于B组,差异有统计学意义(均P<0.05)。见图4。

五、BALF及血清中总蛋白含量和PPI测定

烟雾吸入后24 h,B组大鼠BALF中总蛋白含量及肺PPI与A组比较显著增加(P<0.01)。与B组比较,烟雾吸入后24 h H组大鼠BALF中总蛋白含量及肺PPI显著降低(P<0.05,P<0.01),其他治疗组与B组间差异无统计学意义。烟雾吸入后24 h,各组大鼠血清总蛋白含量与B组比较差异无统计学意义。见表1。

注：PaO2为动脉血氧分压,PaCO2为动脉血二氧化碳分压；A组为正常对照组,B组为损伤组,C组为30%浓度常压氧吸入组,D组为60%浓度常压氧吸入组,E组为100%浓度常压氧吸入组,F组为10 U/mL肝素钠雾化吸入组,G组为50 U/mL肝素钠雾化吸入组,H组为5 mg/kg地塞米松预处理组,I组为5 mg/kg地塞米松治疗组,J组为1 000 mg/kg Vit C预处理组,K组为1 000 mg/kg Vit C治疗组,L组为200 mg/kg NAC预处理组,M组为200 mg/kg NAC治疗组；与B组比较：aP<0.05,bP<0.01；1 mmHg=0.133 kPa

图1不同救治措施处理烟雾吸入后24h大鼠动脉血气分析结果

注：COHb为碳氧血红蛋白,CCR为碳氧血红蛋白清除率；A组为正常对照组,B组为损伤组,C组为30%浓度常压氧吸入组,D组为60%浓度常压氧吸入组,E组为100%浓度常压氧吸入组,F组为10 U/mL肝素钠雾化吸入组,G组为50 U/mL肝素钠雾化吸入组,H组为5 mg/kg地塞米松预处理组,I组为5 mg/kg地塞米松治疗组,J组为1 000 mg/kg Vit C预处理组,K组为1 000 mg/kg Vit C治疗组,L组为200 mg/kg NAC预处理组,M组为200 mg/kg NAC治疗组；与B组比较：aP<0.05,bP<0.01

图2不同救治措施处理烟雾吸入后20 min、80 min时大鼠静脉血COHb%及其CCR比较

注：A组为正常对照组,B组为损伤组,C组为30%浓度常压氧吸入组,D组为60%浓度常压氧吸入组,E组为100%浓度常压氧吸入组,F组为10 U/mL肝素钠雾化吸入组,G组为50 U/mL肝素钠雾化吸入组,H组为5 mg/kg地塞米松预处理组,I组为5 mg/kg地塞米松治疗组,J组为1 000 mg/kg Vit C预处理组,K组为1 000 mg/kg Vit C治疗组,L组为200 mg/kg NAC预处理组,M组为200 mg/kg NAC治疗组；与B组比较：aP<0.05,bP<0.01

图3不同救治措施处理烟雾吸入后24 h大鼠肺组织损伤评分比较

注：W/D为肺组织湿干重比值；A组为正常对照组,B组为损伤组,C组为30%浓度常压氧吸入组,D组为60%浓度常压氧吸入组,E组为100%浓度常压氧吸入组,F组为10 U/mL肝素钠雾化吸入组,G组为50 U/mL肝素钠雾化吸入组,H组为5 mg/kg地塞米松预处理组,I组为5 mg/kg地塞米松治疗组,J组为1 000 mg/kg Vit C预处理组,K组为1 000 mg/kg Vit C治疗组,L组为200 mg/kg NAC预处理组,M组为200 mg/kg NAC治疗组；与B组比较：aP<0.05

图4不同救治措施处理烟雾吸入后24h大鼠肺水含量比较

表1 不同救治措施组大鼠烟雾吸入后24 h BALF及血清中总蛋白浓度的变化

注：BALF为肺泡灌洗液,PPI为肺通透指数；A组为正常对照组,B组为损伤组,C组为30%浓度常压氧吸入组,D组为60%浓度常压氧吸入组,E组为100%浓度常压氧吸入组,F组为10 U/mL肝素钠雾化吸入组,G组为50 U/mL肝素钠雾化吸入组,H组为5 mg/kg地塞米松预处理组,I组为5 mg/kg地塞米松治疗组,J组为1 000 mg/kg Vit C预处理组,K组为1 000 mg/kg Vit C治疗组,L组为200 mg/kg NAC预处理组,M组为200 mg/kg NAC治疗组；1P为各组大鼠BALF总蛋白含量与B组比较的P值；2P为各组大鼠血清总蛋白含量与B组比较的P值；3P为各组大鼠PPI与B组比较的P值

六、肺组织GSH-Px、SOD活力及MDA含量的测定

烟雾吸入后24 h,B组大鼠肺组织GSH-Px活性与A组比较显著降低(P<0.01),D、J、L和M组大鼠肺组织GSH-Px活性高于B组,差异有统计学意义(D组P<0.05,J、L和M组P<0.01),E组GSH-Px活性低于B组,差异有统计学意义(P<0.05),其他治疗组变化无统计学意义；烟雾吸入后24 h,B组大鼠肺组织SOD活性与A组比较显著降低(P<0.01),除H和I组的余治疗组大鼠肺组织SOD活性均高于B组,差异有统计学意义(F组P<0.05,C、D、E、G、J、K、L和M组均P<0.01)。烟雾吸入后24 h,B组大鼠肺组织MDA含量与A组比较显著增加(P<0.01),D组与B组比较肺组织MDA含量显著增加(P<0.05),J、K、L和M组与B组比较,肺组织MDA含量显著降低(K组P<0.05,J、L和M组均P<0.01),余治疗组与B组间差异无统计学意义。见图5。

注：GSH-Px为谷胱甘肽过氧化物酶,SOD为超氧化物歧化酶,MDA为丙二醛；A组为正常对照组,B组为损伤组,C组为30%浓度常压氧吸入组,D组为60%浓度常压氧吸入组,E组为100%浓度常压氧吸入组,F组为10 U/mL肝素钠雾化吸入组,G组为50 U/mL肝素钠雾化吸入组,H组为5 mg/kg地塞米松预处理组,I组为5 mg/kg地塞米松治疗组,J组为1 000 mg/kg Vit C预处理组,K组为1 000 mg/kg Vit C治疗组,L组为200 mg/kg NAC预处理组,M组为200 mg/kg NAC治疗组；与B组比较,：aP<0.05,bP<0.01

图5不同救治措施组大鼠烟雾吸入后24h 肺组织GSH- Px、SOD活性级血清MDA含量的变化

七、血清NO含量测定

烟雾吸入后24 h,B组大鼠血清NO含量与A组比较显著增加(P<0.01)。D、E、F、H、I、J、L和M组大鼠血清NO含量低于B组,差异有统计学意义(D、E、J、L和M组均P<0.05,F、H和I组均P<0.01),余治疗组的差异无统计学意义。见图6。

注：NO为一氧化氮；A组为正常对照组,B组为损伤组,C组为30%浓度常压氧吸入组,D组为60%浓度常压氧吸入组,E组为100%浓度常压氧吸入组,F组为10 U/mL肝素钠雾化吸入组,G组为50 U/mL肝素钠雾化吸入组,H组为5 mg/kg地塞米松预处理组,I组为5 mg/kg地塞米松治疗组,J组为1 000 mg/kg Vit C预处理组,K组为1 000 mg/kg Vit C治疗组,L组为200 mg/kg NAC预处理组,M组为200 mg/kg NAC治疗组；与B组比较：aP<0.05,bP<0.01

图6不同救治措施处理烟雾吸入后24 h大鼠血清NO含量变化

讨 论

随着对吸入性肺损伤的病理生理学机制研究的不断深入[1-2,14],糖皮质激素、预防性抗生素、抗氧化剂、抗凝剂、外源性表面活性剂和维生素等措施的联合疗法,被认为对烟雾吸入性肺损伤具有较好的治疗前景[15-16]。但由于不同研究中发烟材料和动物模型的差异,不同干预措施的治疗效果也不一致；且以上治疗措施是否适用于密闭舱室火灾特殊背景条件下的烟雾吸入所致急性肺损伤,还有待进一步研究证实。第三军医大学毒理学研究所前期研究发现[17],动物在烟雾吸入后会发生中度一氧化碳中毒。迅速进行高压氧治疗被认为是改善缺氧症状、纠正一氧化碳中毒的首选方案。而考虑到战场环境下的救护条件和为避免氧中毒,笔者采用不同浓度常压氧吸入治疗。实验结果显示,与低、中浓度相比,常压纯氧吸入能够更显著增强肺泡换气功能,明显纠正低氧血症,显著缓解一氧化碳中毒损伤效应；且肺组织SOD活性及血清NO含量的检测结果示,常压氧吸入不但未增加氧化损伤,反而有利于激活组织的抗氧化能力,缓解组织损伤。

烟雾吸入患者凝血功能异常造成的纤维蛋白增多是加重肺损伤的一个重要因素[18-19],肝素钠雾化吸入不仅能够减少气道阻塞物的形成,还因其具有一定的抗炎作用而达到减轻炎症反应损伤的效果[10]。本研究实验结果显示,高剂量肝素钠雾化吸入显著改善肺组织损伤,同时还具有一定改善氧合和增强组织抗氧化水平的能力；而低剂量肝素钠雾化吸入的上述作用不明显。且预实验中,大鼠剪尾实验结果显示：与正常组比较,高剂量的肝素钠雾化吸入均未明显延长凝血时间。本研究中所选择的肝素钠雾化吸入剂量可在不影响机体的凝血功能的前提下,能显著改善肺组织损伤和氧合状态、增强组织抗氧化能力。

糖皮质激素通过多种信号途径产生抗炎作用,减轻肺水肿、降低烟雾吸入动物的死亡率[20-22],但也有类似的研究得出了完全相反的结论[23-24],这可能与用药方式及给药剂量有关。本研究分别于染毒前静脉注射5 mg/kg(相当于人的大剂量)Dex进行预处理,可显著减缓肺毛细血管损伤、减轻肺水肿程度和机体炎症反应,具有一定改善氧合水平的能力。

近年来,Vit C由于其有效的抗氧化作用而成为一个备受重视的烟雾吸入性肺损伤治疗策略[25-26]。本研究分别于染毒前及染毒后给予大鼠1 000 mg/kg Vit C(相当于人的大剂量)静脉注射,结果显示,Vit C可增加肺组织SOD的活性,同时减少MDA的生成,从而表现出一定的抗氧化作用。但Vit C预处理组还使动脉血pH降低,且降低PaO2、升高PaCO2,使肺泡换气功能恶化,有增加二氧化碳储留、引起呼吸性酸中毒的可能。

NAC为谷胱甘肽的合成提供半胱氨酸,在体外实验中被证明具有较强的抗氧化作用。本研究分别于染毒前及染毒后给予大鼠200 mg/kg NAC(在大量动物实验研究中采用的有效剂量[27-28])静脉注射,结果显示,NAC处理均能显著增强肺组织SOD活性,减少肺组织MDA和血清NO含量。此外,NAC预处理还能显著增强肺组织GSH-Px活性,并明显减轻肺组织损伤评分。因此,与NAC治疗组相比,NAC预处理组更适用于本实验中烟雾吸入性肺损伤的救治研究。

综上所述,通过本实验研究可初步认为：100%常压氧吸入、高剂量肝素钠雾化吸入、地塞米松预处理及NAC预处理对密闭舱室火灾烟雾吸入性肺损伤有较好的治疗效果。联合使用上述救治措施对密闭舱室火灾烟雾吸入引起的急性肺损伤可能具有较好的综合治疗效果,值得进一步进行实验研究证实。

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