（2S，5R）—5—（苄氧氨基）—哌啶—2—甲酸苄酯草酸盐的合成工艺研究

孙玉金+杨艺芳+马天放+张万科

摘要：目的 合成（2S， 5R）-5-（苄氧氨基）-哌啶-2-甲酸酯草酸盐，一种β-内酰胺酶抑制剂阿维巴坦钠关键中间体。方法 以N-叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸苄酯为原料，经硫叶立德开环、肟化、脱保护、环合、还原，最后成草酸盐得（2S， 5R）-5-（苄氧氨基）-哌啶-2-甲酸酯草酸盐。结果 目标化合物经光谱确证，五步总收率为44.4%（以N-叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸苄酯计）。结论 反应条件温和、操作简便，各步原料价格低廉，采用的工艺操作简便易行。

关键词：阿维巴坦钠 合成工艺 β-内酰胺酶抑制剂 甲酰胺钠盐

中图分类号：R914 文献标识码：A 文章编号：1672-3791（2015）08（b）-0000-00

阿维巴坦钠（Avibactam Sodium），化学名为（2S， 5R）-7-氧代-6-磺基氧基-1， 6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺钠盐，为白色或类白色结晶性粉末。阿维巴坦是一种新型的β-内酰胺酶抑制剂，其灭活β-内酰胺酶和保护头孢他啶免受某些β-内酰胺酶降解，且不减低头孢他啶对头孢他啶易感细菌的活性。阿维巴坦钠和头孢他啶作为复方制剂于2015年经美国FDA批准，以商品名Avycaz上市【1-3】。

文献【4-6】报道的阿维巴坦钠合成工艺较多，（2S， 5R）-5-（苄氧氨基）-哌啶-2-甲酸苄酯草酸盐是其关键的中间体。在文献的基础上，通过改变其不适应工业化生产的步骤，在打通路线的基础上对其工艺作适当的优化，期望通过实验室的小试研究，为阿维巴坦钠关键中间体的工业化生产提供理论依据和可行的工艺参数。合成路线见图1。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

X4显微熔点测定仪、Bruker-AV-400型核磁共振仪、Bruker microTOF-QⅡ高分辨质谱，大赛璐手性柱CHIRALPAK AD-H。所用试剂为市售工业品或化学纯。

1.2 操作步骤

1.2.1 （S）-5-氧代-2-叔丁氧基羰基氨基-6-二甲基亚砜基-5-己烯酸苄酯（2）的制备

2 L三颈瓶中加入THF（400 ml），Me3SOI（60.5 g， 0.275 mol），t-BuOK（30.8 g，0.275 mol），DMSO（400 ml），20-30℃搅拌2小时，降温至-10℃，滴加N-叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸苄酯（1， 79.8 g， 0.25 mol）的THF（100mL）溶液，控温反应1小时，滴加氯化铵饱和溶液（200 ml）和调节pH=7，升温至20-30℃，加入纯化水（200 ml），加入乙酸乙酯（1 L）萃取，用饱和氯化钠溶液（500 ml）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得102.8 g棕黄色油状物。

1.2.2 （S）-5-苄氧亚氨基-2-叔丁氧基羰基氨基-6-氯-己酸苄酯（3）的制备

2 L三颈瓶中加入（S）-5-氧代-2-叔丁氧基羰基氨基-6-二甲基亚砜基-5-己烯酸苄酯（2， 102 g， 0.248 mol），BnONH2.HCl（43.5 g， 0.273 mol） ，四氢呋喃（500ml），升温至回流反应1个小时，减压浓缩，滤液加入纯化水（100 ml），乙酸乙酯（150 ml），分液，有机相用70 ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得120.7 g棕黄色油状物。

1.2.3 （S）-5-（苄氧亚氨基）-1-哌啶-2-甲酸苄酯的制备（4）的制备

2 L三颈瓶中加入（S）-5-苄氧亚氨基-2-叔丁氧基羰基氨基-6-氯-己酸苄酯（3， 120 g， 0.253 mol），乙酸乙酯（1 L），滴加MeSO3H（48.5 g， 0.505 mol），升温至60℃搅拌反应1小时，滴加KHCO3 的水溶液（107g，纯化水400 ml），控温搅拌反应5小时。降温至20-30℃，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤（200 ml），无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得89.6g棕红色油状物。

1.2.4 （S）-5-（苄氧基氨基）-1-哌啶-2-甲酸苄酯（5）的制备

2 L三颈瓶中加入（S）-5-（苄氧基氨基）-1-哌啶-2-甲酸苄酯（4， 89 g， 0.263 mol）， 乙酸乙酯（400mL），降温至-10℃，滴加浓硫酸（77.4 g， 0.79 mol），升温至0℃搅拌1小时，降温至-10℃，滴加NaBH（OOCC2H5）3的乙酸乙酯溶液（210 g， 0.827 mol， 乙酸乙酯500 ml），搅拌1个小时，滴加纯化水（400 ml）。分液，有机相用饱和氯化钠溶液（300 ml）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得90.8 g黄色油状物

1.2.5 （2S， 5R）-5-（苄氧氨基）-哌啶-2-甲酸苄酯草酸盐（6）的制备

2 L三颈瓶中加入（S）-5-（苄氧基氨基）-1-哌啶-2-甲酸苄酯（5，90 g，0.265 mol）， 乙酸乙酯（360 ml），甲醇（180 ml），搅拌使固体溶解，升温至50℃，滴加草酸二水合物（33.g， 0.265 mol）的甲醇（160mL）溶液，搅拌1小时，缓慢降温至0℃，搅拌1个小时。过滤，滤饼用乙酸乙酯和甲醇（2：1）混合液（100 ml）洗涤，滤饼在50℃真空干燥2小时得47.8 g淡黄色固体。ee%>99%。

1H-NMR（400MHz， DMSO-d6） δ： 1.43（q， 1H）， 1.72（q， 1H）， 1.91（d， 1H）， 2.20（dd， 1H）， 2.58（t， 1H）， 3.15（m， 1H）， 3.46（d， 1H）， 4.12（dd， 1H）， 4.61（s， 2H）， 5.13（s， 2H）， 7.35（m， 10H）。MS（m/z）：341[M+1-（COOH）2]。

2.结果与讨论

2.1 以N-叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸苄酯为起始物料，中间体不进行纯化，五步总收率为44.4%。

2.2 上述合成步骤中，前两步骤很易进行，所得产物纯度均在98%以上。

2.3 （S）-5-（苄氧亚氨基）-1-哌啶-2-甲酸苄酯的制备（4）的制备过程中，存在较多反应副产物，温度对反应的影响极大，产生的杂质对草酸盐的顺利析晶有一定影响。

其反应机理为先脱保护再环合，存在一个中间态：

2.4 （S）-5-（苄氧基氨基）-1-哌啶-2-甲酸苄酯的制备（5）的制备过程中，浓硫酸作为催化剂，可用冰乙酸替代，但反应较慢。本步骤温度是关键参数。

2.5 采用乙酸乙酯/甲醇体系，可顺利析出（2S， 5R）构型的对映异构体，ee%大于99%。

参考文献

[1]杨帆，王明华.值得期待的新β内酰胺酶抑制剂阿维巴坦及其复合制剂[J].第三军医大学学 报，2013，35（23）： 2498-2501.

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[3] Ehmann E， Jahic H. Ross PL， et al.Avibactam is a covalent reversible， non-β-lactam β-lactamase inhibitor[J] proc Natl Acad Sci USA， 2012， 109（29）：11663-11668.

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