胰腺神经内分泌肿瘤47例诊治分析

·论著·

胰腺神经内分泌肿瘤47例诊治分析

黄强朱成林林先盛刘臣海谢放周杭城

【摘要】目的总结胰腺神经内分泌肿瘤(pNENs)的诊断及治疗经验。方法回顾性分析安徽医科大学附属省立医院2002年1月至2013年12月收治的47例pNENs患者临床资料。采用电话和门诊复诊的方式进行随访，随访截止时间为2014年1月31日。采用Kaplan-Meier法对患者生存情况进行分析，并分析影响患者生存期的因素。结果47例患者中男性13例，女性34例，年龄16～74岁，中位年龄45岁。无功能性pNENs 17例，功能性pNENs 30例。B超、CT、MRI检查的肿瘤检出率分别为71.8%(28/39)、92.7%(38/41)、75.0%(6/8)。46例行根治性手术，1例行姑息性手术。病理类型包括胰腺神经内分泌瘤41例，神经内分泌癌6例。肿瘤分级G1、G2、G3级分别为22、19、6例，TNM分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期分别为32、11、4、0例。肿瘤侵犯血管15例，侵犯神经18例；检查淋巴结15例，其中转移性5例。术后出现胰瘘9例，腹腔积液4例，切口感染4例。随访2～144个月，患者1、3、5年的总体生存率分别为94.9%、88.4%、84.4%；G1、G2、G3级5年生存率分别为100%、73.3%、60.0%；TNM分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期5年生存率分别为100%、70.0%、33.3%。肿瘤分级、TNM分期、淋巴结转移、神经侵犯、血管侵犯等因素与pNENs患者预后相关。结论CT是诊断pNENs首选的影像学检查方法，外科手术是首选的治疗手段。手术切除患者可获得长期生存，肿瘤分级及分期，淋巴结转移，血管、神经侵犯与pNENs患者预后密切相关。

【关键词】胰腺肿瘤；神经内分泌瘤；诊断；治疗；预后

DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2015.02.004

基金项目：国家自然科学基金(81272397)

收稿日期：(2014-08-05)

Diagnosis and treatment for pancreatic neuroendocrine neoplasmsHuangQiang,ZhuChenglin,LinXiansheng,LiuChenhai,XieFang,ZhouHangcheng.DepartmentofGeneralSurgery,AnhuiProvincialHospital,AnhuiMedicalUniversity,Hefei230001,China

Correspondingauthor:HuangQiang,Email:13505690601@163.com

Abstract【】ObjectiveTo summarize the experience of diagnosis and treatment for pancreatic neuroendocrine neoplasms (pNENs). MethodsForty-seven patients with pNENs who were treated at Anhui Province Hospital during January 2002 to December 2013 were retrospectively analyzed. They were followed by telephone or clinic interview, and the deadline date was January 31st, 2014. Survival was analyzed with the Kaplan-Meier method, and the prognostic factors for survival were identified. ResultsAmong the 47 patients, there were 13 males and 34 females, aged from 16 to 74 years old, with a median age of 45 years. There were 17 cases of non-functioning pNENs, 30 cases of functioning pNENs. The detection rate of B ultrasound, CT, MRI was 71.8%(28/39), 92.7%(38/41), 75.6%(6/8). Forty-six patients underwent radical surgery, and 1 patient underwent palliative surgery. The pathologic type included 41 cases of pancreatic neuroendocrine neoplasms, 6 cases of neuroendocrine cancer. There were 22, 19, 6 cases of grade G1, G2, G3 lesions, respectively. There were 32, 11, 4 cases of TNM staging Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ, respectively. Vascular structure was invaded in 15 cases, and nerve was invaded in 18 cases. Lymph node was examined in 15 cases, and 5 were

作者单位：230001合肥，安徽医科大学附属省立医院普外科胆胰病区肝胆胰外科安徽省重点实验室(黄强、朱成林、林先盛、刘臣海、谢放)，病理科(周杭城)

通信作者：黄强，Email：13505690601@163.com

found to have metastatic lesion. After surgery, pancreatic fistula occurred in 9 patients, ascites in 4 patients, wound infection in 4. The follow-up period ranged from 2 to 144 months. The overall 1, 3, 5-year survival rates were 94.9%, 88.4%, and 84.4%. The 5-year survival rates of patients with grade G1, G2, G3 were 100%, 73.3%, 60%; and the 5-year survival rates of patients with TNM staging Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ were 100%, 70.0%, 33.3%. It was showed that TNM staging system, WHO classification, lymph node metastasis, vascular and neural invasion were associated with the prognosis. ConclusionsCT is the imaging test of choice for pNENs, while surgery is the first choice for treatment. Surgical resection of pNENs results in long-term survival. TNM staging, WHO classification, lymphatic metastasis, vascular and neural invasion are closely related to the prognosis of pNENs.

【Key words】Pancreatic neoplasms;Neuroendocrine tumors;Dignosis;Therapy;Prognosis

胰腺神经内分泌肿瘤(pancreatic neuroendocrine neoplasms, pNENs)是一类起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤，是一种较少见的消化道肿瘤，国外报道其发病率为0.32/10万人，约占胰腺恶性肿瘤的1%～2%左右。近年来研究显示，pNENs发病率出现上升趋势[1]。目前国内尚缺乏pNENs的全国流行病学数据，临床上对此类肿瘤的认识非常有限。本研究回顾性总结安徽医科大学附属省立医院普外科收治的47例pNENs患者的临床资料，现报道如下。

资料与方法

一、病例资料

收集安徽省立医院2002年1月至2013年12月47例经病理证实的pNENs患者资料。其中男性13例，女性34例，年龄16～74岁，中位年龄45岁。

二、方法

采用2010年第四版《消化系统肿瘤WHO分类》及2013年[2]《中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理诊断共识》对pNEN患者的病理诊断进行复核、分类及分期。分析患者的影像学检查及手术结果。采用电话和门诊复诊的方式进行随访，随访截止时间为2014年1月31日，随访时间为2～144个月，平均51个月。

三、统计学处理

采用SPSS18.0统计学软件对数据进行分析。计数资料采用χ2检验；患者生存率采用Kaplan-Meier法进行计算，差异比较采用Log-rank检验。P<0.05为差异有统计学意义。

结　　果

一、首发症状

47例患者中，首发症状为反复发作性意识障碍8例，心悸、虚汗14例，癫痫症状4例，反复慢性腹泻3例，皮肤瘙痒伴游走坏死性红斑1例，上腹部及腰背部疼痛9例，手足麻木1例，黑便伴呕血1例，体检或影像学检查发现胰腺占位性病变6例。

结合病史及病理诊断，47例患者中无功能性pNENs(non-functional pNENs，NF-pNENs)17例，其中合并多发性内分泌肿瘤(MEN-Ⅰ型)2例；功能性pNENs(functional pNENs, F-pNENs)30例，包括胰岛素瘤25例，胰高血糖素瘤2例，胰腺血管活性肠肽瘤2例，胰岛细胞增生症1例。

二、影像学检查结果

术前行B超检查39例，CT检查41例，MRI检查8例。B超、CT、MRI的病灶检出率分别为71.8%(28/39)、92.7%(38/41)、75.0%(6/8)。B超主要表现为胰腺实性或囊实性低回声团块；CT平扫主要表现为胰腺低密度肿块，增强扫描时动脉期及门静脉期持续强化。MRI主要表现为长的T1、T2信号。

三、手术结果

47例患者中1例因脾血管及小肠系膜血管被肿瘤包绕且胃周围血管曲张行姑息性胃周围血管离断+胃空肠吻合+胰体尾肿瘤微波固化，其余46例根据肿瘤所在部位采取不同根治性手术方式，包括胰十二指肠切除3例，胰体尾+脾切除21例(其中2例是在腹腔镜下完成的)，保留脾脏的胰体尾切除4例，胰腺肿瘤剜除术18例。无围手术期死亡病例。术后并发胰瘘9例(19.1%)，腹腔积液4例(8.5%)，切口感染4例(8.5%)，均经非手术治疗后好转。无胆漏、肠瘘及粘连性肠梗阻等并发症。

四、病理结果

47例肿瘤最大径0.8～16 cm，平均3.7 cm。肿瘤位于胰头部10例，胰颈部5例，胰体尾部30例，胰腺多发性2例。病理类型包括胰腺神经内分泌瘤41例，神经内分泌癌6例。肿瘤分级G1、G2、G3级分别为22、19、6例，TNM分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期分别为32、11、4、0例。肿瘤侵犯血管15例，侵犯神经18例；检查淋巴结15例，其中转移性5例。核分裂象检查43例，其中20例10倍镜下<2个，17例2～20个，6例>20个；Ki-67检测25例，9例<2%，11例为2%～20%，5例>20%。

五、患者生存时间及影响因素

44例获得随访，失访3例，随访率93.6%。5例死亡，死亡原因均为肿瘤广泛转移。2例在术后1年内死亡，另外3例分别在术后20、40、46个月后死亡。1、3、5年总生存率分别为94.9%、88.4%、84.4%(图1A)。其中G1、G2、G3级5年生存率分别为100%、73.3%、60.0%(图1B)，TNM分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期5年生存率分别为100%、70.0%、33.3%(图1C)。肿瘤分级、TNM分期、淋巴结转移、神经侵犯、血管侵犯等因素与pNENs患者预后相关(表1)。由于死亡病例较少，无法进行多因素Cox回归分析。

图1　pNENs患者的总体生存期(1A)、不同分级患者的总体生存期(1B)和不同分期患者的总体生存期(1C)

变量例数5年生存率(%)χ2值P值年龄(岁) ≤604089.11.4280.232 >60764.3性别 男1376.20.9430.331 女3486.4肿瘤位置 头部10100.00.0420.837 颈部5100.0 体尾部3075.0 多发性2100.0肿瘤分级 G122100.09.0320.003 G21973.3 G3660.0TNM分期 Ⅰ32100.011.7670.001 Ⅱ1170.0 Ⅲ433.3血管侵犯 有1547.613.5230.000 无32100.0神经侵犯 有1858.212.6200.000 无29100.0淋巴结转移 有525.06.9210.009 无1066.7

讨　　论

由于胰腺神经内分泌肿瘤命名、分类的混乱和不统一，以及诊断和治疗缺乏规范，使pNENs的早期诊断率低，导致确诊时往往已出现转移，病死率居高不下。pNENs临床按有无激素分泌过多产生相关症状分为F-pNENs与NF-pNENs。这两者在形态学上并无差异，但F-pNENs因肿瘤细胞过度分泌激素和活性胺，从而引起相应的临床综合征[2]。目前临床报道，NF-pNENs为常见肿瘤，约占75%[3]。然而本研究结果显示F-pNENs更为常见，约占63.8%(30/47)，原因可能是NF-pNENs无特异性临床症状而未被人们所注意，多在体检时意外发现。由于NF-pNENs的恶性程度较高，临床应引起重视。本研究中6例神经内分泌癌均为NF-pNENs。

pNENs临床诊断主要依靠定性及定位诊断。在F-pNENs中，定性诊断尤为重要，如胰岛素瘤主要根据典型的Whipple三联征诊断：空腹时出现低血糖症状，空腹或发作时血糖低于2.8 mmoL/L，进食或静脉注射葡萄糖后症状迅速缓解。本组中25例以Whipple三联征为首发表现，最终病理确诊为胰岛素瘤。影像学检查的定位诊断中，CT对本病的诊断及鉴别诊断有重要的参考价值。它显示肿瘤为囊性或囊实性肿块，增强时可见肿瘤边缘和实质部分有增强效应，常可见肿瘤内出血、钙化，这是其特征性表现。CT还可清晰显示肿块与大血管之间的关系，以及肿块与周围脏器的关系，便于术前判断肿瘤可否切除。中华医学会外科学分会胰腺外科学组制定的胰腺内分泌肿瘤的诊断和外科治疗指南[4]将CT检查作为影像学检查的首选，B超检查可作为基本筛查手段。本研究结果同样显示CT检查的检出率明显高于B超及MRI。对于多发胰岛素瘤的患者，目前的影像学检查手段很难发现所有的肿瘤，特别是较小的肿瘤。此时术中探查结合术中超声和术中血糖检测显得尤为重要。

pNENs一经诊断，除非有远处转移及存在不适合手术的合并症，应予以手术切除，这也是目前唯一可能治愈pNENs的方法。由于pNENs生长缓慢，即使是恶性pNENs，积极治疗也可获得长期存活。本组患者术后1、3、5年的总体生存率分别为94.9%、88.4%、84.4%，与国内外文献报道基本一致[5-6]。但肿瘤的分级越高、分期越晚，则患者的预后越差。本研究单因素分析的结果也证实这点。手术方式应根据肿瘤的位置、大小及性质决定，各类手术技巧临床均较成熟，手术的安全性较高。但胰瘘仍是其主要并发症，本组有9例术后出现胰瘘，其中5例发生在胰腺肿瘤剜除术，因此临床应严格掌握肿瘤剜除术的指征。目前认为剜除术适用于恶性潜能低、肿瘤体积较小、孤立、位于胰腺较浅表部位、包膜完整、与主胰管间有正常胰腺组织、未侵犯主胰管的pNENs，最常用于胰岛素瘤。直径<2 cm的肿瘤可以安全地行剜除术[7-8]。近年来，越来越多的资料显示腹腔镜手术在该疾病的治疗中具有良好的近期治疗效果，特别是肿块位于胰腺表面或胰腺体尾部。本组有2例行腹腔镜胰体尾+脾切除，术后均取得良好疗效。因此，完善术前评估，对于具有丰富腹腔镜及胰体尾手术经验的术者，腹腔镜胰腺手术治疗pNENs不失为安全、有效的手术方式[9]。

本研究的单因素分析结果还显示淋巴结转移、神经及血管侵犯是影响pNENs预后的重要因素。既往的临床实践不重视pNENs手术标本中的淋巴结检查，导致淋巴结转移对pNENs预后的影响有不同的临床结论。本组病例的病理检查也只检查15例淋巴结，但发现5例发生转移，其中NF-pNENs 9例中4例有转移，F-pNENs 6例中1例有转移。生存期分析结果显示，有淋巴结转移的5年生存率明显低于无转移者，提示淋巴结转移与pNENs的预后有密切联系。因此，临床上应重视pNENs的淋巴结清扫。最新的指南建议对于F-pNENs，除胰岛素瘤外，均需常规行淋巴结清扫。>2 cm的NF-pNENs需行淋巴结清扫，而<2 cm的是否行淋巴结清扫目前仍存在争议[7]。肿瘤经神经及血管发生浸润和转移是恶性pNENs显著的特征。本研究结果发现，有神经侵犯和血管侵犯的患者预后不良。尽管pNENs术后复发率较低，但对于术中发现肿瘤体积较大且呈浸润性生长时，应在切除肿瘤的同时重视对肿瘤周围神经组织及血管的清除，尽可能降低肿瘤细胞经神经及血管组织发生局部复发和远处转移率。

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(本文编辑：吕芳萍)