浅论含有不同稀释液的布洛芬注射液对局部血管的刺激性

张晓钿 杨照新 符 健

（1.海南医学院；2.海南省药物安全性评价研究中心 海南 海口 571199）

布洛芬(Ibuprofen)是一种非甾体类抗炎药。此药具有抗炎、解热、镇痛的功效。由于此药具有疗效确切、不良反应少等优点，因此已经在临床上广为应用。布洛芬是世界卫生组织和美国FDA唯一共同推荐的儿童退烧药，是公认的儿童首选抗炎药。此药的化学名称为α-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸，属于苯丙酸的衍生物。布洛芬几乎不溶于水，易溶于乙醇、乙醚、氯仿等有机溶剂及碱液。由于此药中含有羧基，呈酸性，因此可溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液[1]。在通常情况下，布洛芬的给药方式为静脉注射给药。在为患者使用布洛芬进行静脉注射前，应结合布洛芬的理化性质为其选择合适的稀释液，以提高患者临床治疗的安全性。为了探讨含有不同稀释液的布洛芬注射液对局部血管的刺激性，笔者进行了本次研究。现将研究结果报告如下：

1 试剂与方法

1.1 实验试剂

本次实验使用的试剂是由南京金陵药业有限公司提供的布洛芬注射液，其规格为4mL：0.4g/支，其批号为：20100103，其性状为：无色澄明液体，本品应放在阴凉处保存。本次实验使用的稀释液为：浓度为0.9%的生理盐水注射液、浓度为5%的葡萄糖注射液、含有碳酸氢钠和浓度为5%的葡萄糖的注射液。上述稀释液均由海南东联长富制药有限公司提供。

1.2 实验动物

本次实验使用的动物是由广东省医学实验动物中心提供的24只新西兰家兔。这些家兔的性别不拘，雌兔未孕。它们的体重在1.8～2.5kg之间。这些家兔的质量合格证号为：№0103055，使用许可证号为：SYXK（琼）2007-0013。

1.3 实验方法[2-3]

取经检疫合格的24只家兔，将其随机分为Ⅰ组、Ⅱ组、Ⅲ组，每组各有8只家兔。将生理盐水作为本次实验的阴性对照品，使用同体左右侧自身对比法进行本次实验[4]。为Ⅰ组家兔静脉注射经浓度为9%生理盐水稀释的布洛芬注射液，为Ⅱ组家兔静脉注射经浓度为5%葡萄糖稀释的布洛芬注射液，为Ⅲ组家兔静脉注射经碳酸氢钠和浓度为5%葡萄糖稀释的布洛芬注射液。这三组家兔的注射部位均为左侧的外耳缘。在这三组家兔的右侧外耳缘静脉注射同等剂量的阴性对照品。每天给药1次，连续给药3d，每只家兔按照 13.3 mL/kg的剂量给药。在每次给药结束后、给药的第1天～第14天，仔细观察三组家兔的给药部位有无出现血管刺激性反应。在最后一次给药的48h 后，处死家兔，剪取其距穿刺部位1cm 的兔耳，用生理盐水清洗剪下的兔耳，将其固定在甲醛溶液中，时间至少为48h。用石蜡将剪下的兔耳进行包埋处理，对其进行HE 染色后，在光镜下观察兔耳的静脉血管是否存在刺激性反应。

2 结果

在对三组家兔右侧的外耳缘静脉注射生理盐水后，除了进针处有出血点外，其他部位并无明显红肿、出血的表现。在对三组家兔左侧的外耳缘静脉注射布洛芬注射液的过程中，Ⅰ组、Ⅱ组家兔均有挣扎的反应，Ⅲ组家兔的呼吸平缓，未出现挣扎的反应。在给药的第 1～第3 天，Ⅰ组、Ⅱ组家兔左侧外耳缘的静脉血管没有出现明显的刺激性反应。从给药的第 4 天开始，这两组家兔左侧外耳缘的静脉血管均存在充血的表现，其静脉血管的纹路不清晰，其血管周围的组织有水肿的表现。在给药的第 5 天，上述症状加重。在给药的第8天，上述症状无明显改善。2周后，上述症状均有所减轻，但仍有部分血管及其周围组织存在充血、水肿的表现。Ⅲ组家兔左侧外耳缘的进针处有少量出血，此处的静脉血管存在轻微扩张的表现。在每次给药30min 后，该反应消失。使用显微镜对三组家兔的病理组织切片进行观察，在Ⅰ组家兔的病理组织切片中，血管内皮细胞出现变性、坏死的情况，血管腔内有血栓形成，血管周围的组织存在轻度的炎症反应。在Ⅱ组家兔的病理组织切片中，部分血管的内皮细胞出现变性、坏死及脱落的情况，血管腔内有血栓形成。在Ⅲ组家兔的病理组织切片中，未见上述情况，且均为正常的组织（见图1）。

3 讨论

布洛芬注射液是临床上的常用药。在使用此药对患者进行静脉注射前，需对其进行稀释。临床上通常使用浓度为0.9%的生理盐水注射液、浓度为5%的葡萄糖注射液、含有碳酸氢钠和浓度为5%的葡萄糖注射液对此药进行稀释。用浓度为0.9%的生理盐水注射液或浓度为5%的葡萄糖注射液对此药进行稀释后，其PH值＜7,呈酸性。由于酸性溶液对血管内皮细胞的刺激性较大，故会使患者出现明显的血管刺激性反应[4]。但是，使用含有浓度为5%葡萄糖和碳酸氢钠的注射液对此药进行稀释后，其PH值呈中性，对血管的内皮细胞不具有刺激性，因此不会使患者出现明显的血管刺激性反应。

本次研究的结果证实，用含有碳酸氢钠和浓度为5%葡萄糖的稀释液对布洛芬注射液进行稀释，不会对患者穿刺部位的血管产生刺激作用。此方法具有较高的临床应用价值。

图1 三组家兔血管刺激性病理显微镜图Fig 1 Pathological micrographs of vascular irritation of rab-bits in each group

[1]刘忠,宋红萍,徐隽,等.高效液相色谱法测定布洛芬注射液的含量及有关物质[J].中国医院药学杂志,2009,29(10):856-858.

[2]国家食品药品监督管理局.药物研究技术指导原则:化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则[M].北京:中国医药科技出版社,2005:116-131.

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[4]袁伯俊,廖明阳,李波.药物毒理学实验方法与技术[M].北京:化学工业出版社．2007:200- 210.