浅析诺氟沙星衍生物合成的可行性

王 曼， 谢淑媛， 孟戎茜

（太原工业学院化学与化工系，山西 太原 030008）

引 言

诺氟沙星的问世是喹诺酮类抗菌药的重要进展。诺氟沙星是一种抗菌谱广、抗菌活性强的合成抗菌药物［1-3］，由于其作用机制不同于其他抗生素，故与其他药物间无交叉耐药现象。但是，因诺氟沙星存在生物利用度小、血药浓度较低（诺氟沙星口服400mg，生物利用度为35%～45%）［4］、引起体内Ca2＋、Mg2＋、Fe2＋等金属离子流失的缺点而影响其体内疗效。因此，改善其药代动力学性质、提高血药浓度、增强其体内抗菌活性是当前该药研究的重点。为此，我们依据喹诺酮类抗菌药的构效关系，对诺氟沙星的几种（类）衍生物形成的可行性作了较全面的理论分析，为下一步衍生物的合成奠定坚实的理论基础。

1 构效关系［5］

诺氟沙星构效关系见图1。

2 诺氟沙星衍生物合成可行性分析

2.1 5—NH2取代衍生物

图1 诺氟沙星构效关系

据构效关系，诺氟沙星5位引入氨基，抗革兰氏阴性菌活性增加。因此，设计合成5—氨基衍生物。合成的方法为芳环上的硝化还原引入氨基。苯环上的π电子为芳香取代反应供给电子，很多亲电试剂E＋能与之反应。芳环的π体系也在反应中以中间体或过渡态的形式出现，有时是一种π络合物，但它很快转变成σ络合物，后者以环上的某1个碳与亲电试剂结合，这个碳也就是取代反应发生的位置。σ和π络合物的形成和解体是可逆的，反应从络合物上减退后才得到稳定的芳香体系。究竟减退的是H还是E，要看哪一个易于被排除。σ络合物是反应活性和定位的关键。

硝化反应作为不可逆亲电取代反应的代表，机理已经证明，亲电试剂是硝基正离子N。从硝酸离解出N是决定性的步骤［6］，见反应式（1）。

在喹啉环上，2位受相邻的吸电子的羧基、氮原子的影响，电子云密度大大降低，亲核性也大大降低，同时也受到羧基和乙基空间效应的影响，使得N很难对喹啉环2位作亲电进攻；8位受到相邻杂环以及哌嗪环的空间效应和电效应的影响，使得N对8位亲电进攻的可能性减弱；酸性条件下的硝化反应，N→N＋亲电性增强，且和5位相邻的氟原子为邻对位定位基，5位比8位的空间位阻小、硝化活性高。因此，直接在喹啉环5位引入氨基是可行的。但5位相邻的氟原子本身又是一个强的吸电子基团，使得5位的硝化存在一定困难。因此，设计在喹啉环环合前引入氨基为我们下一步研究的课题。

2.2 8位引入—Cl和—OCH3

据构效关系，8位引入氯原子、甲氧基可降低最效抑菌浓度。因此，设计合成8—氯、8—甲氧基衍生物。由于亲电试剂对喹啉环作亲电进攻优先进攻5位，因此需要对5位保护后再脱保护。我们以据2.1理论合成的5—氨基衍生物为前体，对8位进行取代，而后再脱除5位氨基。

2.2.1 8 位引入—Cl

用卤化剂NCS对喹啉环作亲电进攻，卤化剂提供的Cl＋对喹啉环8位进行亲电进攻。而后，脱除氨基。

2.2.2 8 位引入—OCH3

以2.1合成的5—氨基衍生物为前体，对8位进行磺酰化、碱熔，得到酚钠。而后，再用 Me2SO4甲基化即可，见反应式（2）。最后，脱除氨基。

2.3 在N—4’位上引入脂溶性基团

诺氟沙星在体内比较稳定，很少被代谢，影响其抗菌活性的主要因素是口服吸收度，而解决这一问题的关键是适当提高其脂溶性。研究表明，7位取代基对抗菌活性有很大影响，且与药物对细菌细胞膜的渗透能力及对DNA的亲和能力有关［7］。根据前药原理，适当提高其脂溶性，以改善药物的药代动力学性质，在诺氟沙星7位的哌嗪环上引入脂溶性基团，并将抗菌机制不同于喹诺酮类、价格低廉的药物或药物中间体引入喹诺酮的哌嗪环上，有可能赋予诺氟沙星某些新的性质，期望得到抗菌谱更广、抗菌作用更强、毒副作用更小的药物。为此，设计出以下诺氟沙星N—4’位上引入脂溶性基团的衍生物。反应机理均为脂溶性的亲电基团对哌嗪环作亲电进攻，形成N—4’衍生物。

2.3.1 N—4’位上引入对氨基苯磺酰基

N—4’位上引入对氨基苯磺酰基后，形成对氨基苯磺酰胺的结构，该结构为磺胺类抗菌药的抗菌活性的药效团，以期改善诺氟沙星的抗菌活性。同时，考察其药代动力学性质、活性，寻找性质更优良的新药。见反应式（3）。

2.3.2 N—4’位上引入甲硝唑

甲硝唑为价格低廉的抗菌药，引入到哌嗪环上，有可能改善诺氟沙星的性质。见反应式（4）。

以价格低廉的水杨酸为原料，合成衍生物。见反应式（5）。

此外，还可在诺氟沙星N—4’位引入正丁基、苯甲酰基、甲基、N，N—二甲基氨乙基等，形成系列诺氟沙星的衍生物，反应机理同上。这些衍生物均可作为备选结构，寻找性质更优良的药物。

3 结束语

1）诺氟沙星5位引入氨基，抗革兰氏阴性菌活性增加。直接在喹啉环5位引入氨基是可行的。但5位相邻的氟原子本身为强的吸电子基团，使得5位的硝化存在一定困难。因此，需要在喹啉环环合前引入氨基。

2）8 位引入氯原子、甲氧基可降低最效抑菌浓度。引入方法：对5位保护后再脱保护。我们以据2.1理论合成的5—氨基衍生物为前体，对8位进行取代，而后再脱除5位氨基。

3）在诺氟沙星的N—4′位以烃化、酰化等反应引入脂溶性基团的可行性最大。反应机理为SN2或SN1反应，N—4′烃化、酰化反应中，受到电子效应及空间效应的影响诺氟沙星中其他位置的副反应几乎不发生，因此，体系中杂质主要为未反应完全的原材料，分离提纯较简单。实际应用价值最大。

［1］ Byrskier A.Novelties in the field of fluoroquinolone［J］.Exp Open Invest Drugs，1997，6（8）：1227-1231.

［2］ Violetta Cecchetti，Sergio Clementi，Gabriele Cruciani，et al.6-Aminoquinolones；a new class of quinolone antibacterials［J］.J Med Chem，1995，38（6）：973-982.

［3］ Chu D T W，Plattner J J，Katz L.New directions antibacterial redarch［J］.J Med Chem，1996，39（20）：3874-3878.

［4］ 郭惠元，汤云，李卓荣，等.吡酮酸类抗菌药物的研究［J］.药学学报，1987，22（5）：373-376.

［5］ 郑虎.药物化学［M］.北京：人民卫生出版社，2005：284.

［6］ 裴文.高等有机化学［M］.杭州：浙江大学出版社，2006：302.

［7］ Hirosato Kondo，Fumio Sakamoto，Kiyotaka Kawakami，et al.Studies on prodrugs 7：Synthesis and antimicrobial activity of 3-formylquinolone derivatives［J］.J Med Chem，1988，31（1）：221-227.