贝前列素钠联合奥美沙坦治疗早期糖尿病肾病的疗效观察

黄金华 崔光淑 张凌 郑少雄0090北京市中关村医院内分泌科300天津医科大学第二医院内分泌科

贝前列素钠联合奥美沙坦治疗早期糖尿病肾病的疗效观察

黄金华1崔光淑2张凌1郑少雄1
100190北京市中关村医院内分泌科1
300211天津医科大学第二医院内分泌科2

目的：探讨贝前列素钠联合奥美沙坦治疗早期糖尿病肾病（DN）的疗效。方法：收治早期糖尿病肾病患者80例，随机分为两组，对照组给予奥美沙坦治疗，治疗组给予奥美沙坦和贝前列素钠治疗。比较两组疗效。结果：治疗后两组24 h尿微量白蛋白定量、超敏C反应蛋白、血浆D-二聚体及血浆纤维蛋白原水平差异均有统计学意义（P＜0.05）。结论：贝前列素钠联合奥美沙坦治疗早期糖尿病肾病能显著降低尿微量蛋白水平，改善患者的内皮功能和纤溶活性，延缓糖尿病肾病。

贝前列素钠；奥美沙坦；糖尿病肾病

糖尿病是一种慢性病，病程迁延不愈，会引起一系列并发症，其中糖尿病肾病（DN）就是糖尿病引起的微血管病变中一种严重的并发症。糖尿病肾病最主要的表现是蛋白尿，已被证实为肾脏疾病发展的一个独立危险因素，尿蛋白严重程度能直接反映预后。糖尿病患者检出微量白蛋白尿，标志着患者已经出现了早期肾损害，这部分患者10年后发生终末期肾病的风险是无微量白蛋白尿者的10倍。长期的高糖环境和多种细胞因子的参与，使血管内皮受损，引起血小板活化或高凝状态，最终导致肾小球硬化，肾功能衰退。伴随糖尿病肾病的进展，血管内皮细胞损伤加重，凝血活性亢进，有效的治疗方法能够使其减轻。本研究以2型糖尿病合并肾脏病变的患者为研究对象，观察贝前列素钠联合奥美沙坦治疗早期糖尿病肾病的效果和安全性。

资料与方法

收治早期糖尿病肾病患者80例，以1999年WHO糖尿病诊断标准为依据，患者同时具备以下条件：①24 h尿白蛋白排泄率30～200μg/min；②排除原发性高血压、原发性肾小球疾病、肾动脉硬化和毒素性药物引发的肾小球疾病，排除合并其他系统严重疾病的患者。80例患者随机分为对照组（35例）和治疗组（45 例），对照组男17例，女18例，年龄（75.2±7.5）岁，病程（8.7±3.1）年；治疗组男23例，女22例，年龄（78.3±6.9）岁，病程（7.9±1.2）年。两组一般资料比较差异均无统计学意义（P＞0.05），有可比性。

治疗方法：两组均给予糖尿病低蛋白饮食等生活方式干预，进行控制血糖、血压、血脂等常规治疗及对症处理，使其血糖、血脂、血压在治疗期间平稳并达标。两组均给予奥美沙坦酯口服，1片/次，1次/d；治疗组另外加用贝前列素钠片40μg/次，3次/d，连续治疗12周。

观察指标：记录治疗前后两组患者的血尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、血浆纤维蛋白原（FIB）、血浆D-二聚体（D-dimer）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）及24 h尿微量白蛋白（UAlb）水平；记录患者的不良反应（包括胃肠道反应、头晕、头痛等）。

统计学处理：采用SPSS 15.0统计软件进行数据分析。计量资料的描述采用（±s），采用配对t检验比较，检验水准α=0.05。

结果

治疗前后两组患者肾功能和24 h尿微量白蛋白变化：治疗前两组患者的BUN、Scr、UAlb比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），治疗后两组患者UAlb差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

治疗前后两组患者的血浆FIB、D-dimer、hsCRP水平比较：治疗前两组患者的血浆FIB、D-dimer、hsCRP水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），治疗后两组患者上述各指标比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表2。

讨论

约30％的1型糖尿病和20％～50％的2型糖尿病患者会发生糖尿病肾病，是导致糖尿病患者死亡的重要原因。糖尿病对肾脏的损害可通过多条不同途径实现，与慢性高血糖所致的糖脂代谢异常、肾脏血流动力学改变、凝血机制异常以及氧化应激反应水平显著升高、炎性因子生成增加对肾小球损害等多种因素有关。国外有研究显示，即使血糖和血压控制良好，糖尿病肾病患者最终也会发展为肾功能衰竭，但是早期进行干预可以延缓病程甚至逆转病情的进展[1]，因此，早期防治具有重要意义。

FIB是肝细胞合成和分泌的一种重要的凝血因子，因糖尿病肾病体内存在高凝状态，FIB升高为其重要特征，改善体内血浆黏度和FIB含量对控制和治疗糖尿病肾病有着重要的意义。C-反应蛋白是一种经典的急性时相蛋白，大量研究证实，糖尿病肾病患者体内存在着慢性炎性反应，并且随着炎症的增加，糖尿病肾病发展的越严重。孟秀娟等研究发现，糖尿病肾病患者血hsCRP和FIB水平随糖尿病肾病程度加重而升高[2]。由于炎性因子直接参与了血管内膜的损害，直接损伤血管内皮，糖尿病患者的血液处于高凝状态，血流慢、易形成微血栓，同时微血管通透性增加，尿蛋白滤过及排出增多，导致蛋白尿。微量蛋白尿（MAU）标志着早期肾损害与全身血管内皮功能损伤[3]，是心血管高危患者发生心脑血管事件的独立危险因素[4]。蛋白的丢失导致低蛋白血症，肝脏代偿性的增加蛋白质合成。抗凝因子及纤溶酶原减少，凝血因子、纤溶酶抑制因子及脂蛋白代偿性增加，血小板聚集、黏附和释放功能增加，血浆胶体渗透压下降，血液浓缩，肾血流量下降，加重肾灌注不足，肾功能进行性恶化。本研究中贝前列素钠联合奥美沙坦治疗早期糖尿病肾病，短期内取得较好疗效。

贝前列腺素属于前列环素（PGI2）类似物，可以结合血小板和血管平滑肌的前列环素受体，从而激活腺苷酸环化酶，增加CAMP浓度，抑制Ca2+内流及TXA2的生成，抑制血小板聚集和扩张血管，同时，贝前列腺素钠可以调节血管活性因子的产生与平衡，抑制p3MAPK信号通路的激活，抑制T2DM氧化应激损伤状态下引起的炎性因子的生成，减轻炎性损伤，延缓肾纤维化，改善肾功能，从而减缓DN的进展[5]。

ROADMAP研究提示，对于糖尿病伴微量蛋白尿患者，治疗与预防同等重要[6]。ARB类药物奥美沙坦具有显著降压作用，解除肾小球动脉的痉挛，使肾血流量增加，抑制肾素-血管紧张素-醛固酮（RAAS）系统活性，降低肾小球毛细血管压力及肾血管阻力，从而纠正血管高过滤，有效改善肾小球基底膜通透性，阻碍系膜细胞增生及小管间质纤维化，从而减少蛋白尿。除此之外，ARB还可以通过调节NF-kB而起到抗炎的作用，对于肾脏具有较强的保护作用，奥美沙坦显著减少蛋白尿，延缓肾病进展并能显著延缓新发微量白蛋白尿的时间，其降低23％的新发微量白蛋白尿风险。

本研究结果显示，两组患者治疗后短期内尿MAU均减少，与对照组相比，治疗组的减少更明显。且两组在降低血清hsCRP水平及FIB、D-dimer方面有显著差异，说明贝前列素钠有降低血清hsCRP水平及尿MAU、改善内皮功能及微循环、抑制炎症、保护肾脏的作用。

贝前列素钠常见不良反应有头痛、颜面潮红、胃肠道反应、出血等，本观察中仅2例患者服药后头痛，但3 d后症状消失，无其他不适反应。说明该治疗方法安全易行，也为早期糖尿病肾病的治疗提供了新的选择。

综上所述，糖尿病伴微量白蛋白尿患者采用奥美沙坦联合贝前列素钠进行治疗短期具有显著的治疗效果，主要机制是奥美沙坦抑制肾素-血管紧张素系统（RAS），降低肾脏高灌注、高滤过，同时可抑制炎症，延缓糖尿病慢性炎症的进展，联合使用贝前列素钠可以抑制肾脏局部血小板聚集，改善肾脏局部高凝状态，极大发挥了保护肾脏的作用。但本研究中病例数少、追踪时间短，长期疗效尚待进一步研究。

[1]Romano N,Mario V,Enrico B,et al.Course of renal function type 2 diabetic patients with abnormalitiesofburnineexcretionrate[J].Diabetes,2000,49（3）：476-484.

[2]孟秀娟.高敏C反应蛋白和纤维蛋白原与糖尿病肾病相关分析[J].天津医科大学学报,2010,6（2）：342-343.

[3]Kim S.Nonalbuminuric proteinuria as a biomarker for tubular damage in early developmentofnephropathywith type2 diabetic patients[J].Diabetes/metabolism research and reviews,2014,30（8）：736-741.

[4]高血压与糖尿病患者微量白蛋白尿（MAU）的筛查干预中国专家共识[J].中华高血压杂志,2012,20（5）：423-427.

[5]彭丽.贝前列腺素钠对2型糖尿病大鼠肾P38丝裂原蛋白激酶信号通路的影响[J].医学研究生学报,2012,25（5）：481-485.

[6]Menne J.The randomized olmesartan and diabetesmicroalbuminuria prevention（ROADMAP）observational follow-up study：benefits of RASBlockade with olmesartan treatment are sustained after study discontinuation[J].Journal of the American Heart Association 2014,3（2）：810.

Effectof shell forefrontof sodium combined w ith olmesartan in the treatmentofearly diabetic nephropathy

Huang Jinhua1,CuiGuangshu2,Zhang Ling1,Zheng Shaoxiong1
DepartmentofEndocrine,the Zhongguancun HospitalofBeijing City 1001901
DepartmentofEndocrine,Second Hospital Affiliated to Tianjin MedicalUniversity 3002112

Objective：To investigate the efficacy ofberaprost sodium combined with olmesartan in the treatmentof early diabetic nephropathy.Methods：80 patientswith early DN were randomly divided into two groups.The control group were given olmesartan, and the treatment group were treated with olmesartan and beraprost sodium treatment.The effects of two groupswere compared.Results：The differences of 24 h urinary albumin excretion rate,high sensitive C reactive protein,plasma D two dimer and fibrinogen level after the treatment of two groups were statistically significant（P＜0.05）.Conclusion：Beraprost sodium combined with olmesartan in the treatmentof early diabetic nephropathy can decrease the urine protein level significantly,and improve the patientsendothelial function and fibrinolytic activity,todelay the diabetic nephropathy.

Beraprostsodium；Olmesartan；Diabetic nephropathy

表1 两组患者的治疗前后肾功能及尿微量白蛋白水平的比较（±s）

表1 两组患者的治疗前后肾功能及尿微量白蛋白水平的比较（±s）

组别 例数 UAlb（mg/24 h） BUN（mmol/L） Scr（μmol/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 35 126±37.26 105±10.60 6.8±0.37 6.1±1.65 87.4±10.5 79.3±5.1治疗组 45 119±10.85 91±10.54 6.6±2.52 4.9±2.08 85.8±6.4 62.5±7.1 t 0.074 2.082 0.322 2.366 0.665 2.082 P 0.941 0.044 0.749 0.063 0.510 0.054

表2 两组患者的治疗前后血浆FIB、D-dim er、hsCRP水平比较（±s）

表2 两组患者的治疗前后血浆FIB、D-dim er、hsCRP水平比较（±s）

组别 例数 FIB（g/L） D-dimer（μg/L） hsCRP（mg/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 35 3.9±0.54 3.1±0.37 1.7±0.51 0.5±0.42 10.2±2.81 6.8±2.86治疗组 45 3.5±0.38 2.9±0.49 1.6±0.75 0.3±0.56 5.9±2.34 10.8±2.14 t 0.149 2.945 0.121 3.168 1.610 1.591 P 0.882 0.045 0.904 0.003 0.030 0.006

10.3969/j.issn.1007-614x.2015.20.17