GDF-15与心肌梗死后心室重塑指标的相关性

GDF-15与心肌梗死后心室重塑指标的相关性

杨璇李玉1李长江2冯磊3

(青岛市立医院心内科，山东青岛266000)

摘要〔〕目的探讨心肌梗死后心力衰竭患者血清生长分化因子(GDF)-15水平变化及与心功能和心肌纤维化指标的相关性。方法入选急性心肌梗死后心力衰竭患者100例，男70例，女30例，平均年龄(61.2±12.8)岁，健康对照组50例，男38例，女12例，平均年龄(63.6±13.2)岁。超声心动图测量受试者左心室收缩期内径(LVESD)、舒张末期内径(LVEDD)和射血分数(EF)。采用化学发光法检测脑钠肽(BNP)。双抗体酶联免疫吸附(ELISA)法测定GDF-15以及血清转化生长因子(TGF)β、Ⅰ型前胶原氨基端肽(PⅠNP)和Ⅲ型前胶原氨基端肽(PⅢNP)的水平。结果与对照组相比，心力衰竭患者血清GDF-15水平及TGFβ、PⅠNP和PⅢNP水平明显升高(P<0.05)。随着心功能分级增加，GDF-15水平明显增加(P<0.05)。相关分析结果显示心肌梗死后心力衰竭患者血清GDF-15水平和BNP水平呈正相关，r=0.568，P<0.05；GDF-15水平与EF呈负相关，r=-0.574，P<0.05；GDF-15水平与LVESD和LVEDD呈正相关，相关系数分别为r=0.688，r=0.752，P<0.05。GDF-15水平与心力衰竭患者血清PⅠNP、PⅢNP和TGFβ水平呈正相关，相关系数分别为0.65、0.71和0.82(P<0.05)。结论GDF-15参与心肌梗死后心力衰竭患者的心室重塑。

关键词〔〕生长分化因子-15；心力衰竭；心室重塑；纤维化

中图分类号〔〕R541〔

1淄博市市级机关医院心内科2青岛中心医院重症监护科

3青岛市立医院影像科

第一作者：杨璇(1963-)，女，副主任医师，主要从事冠心病、高血压、心律失常方面的研究。

心肌梗死后常伴随心室重塑，可以引起心室进行性扩张、收缩功能渐进性下降、潜在的室性心律失常，因泵血功能低下最终发展为慢性心力衰竭和心脏性猝死。血清生长分化因子(GDF)-15是转化生长因子(TGF)β超家族成员之一〔1〕。新近的研究证实GDF-15参与了多种心血管疾病。文献〔2〕报道在急性心肌缺血和缺血再灌注损伤的情况下，心肌组织和外周血GDF-15表达水平明显升高，可以评价ST段抬高性心肌梗死的预后。慢性心力衰竭患者外周血GDF-15水平也升高，并与心力衰竭的预后相关〔3〕。但是GDF-15是否能反映心肌梗死后心室重塑的程度，是否与心室重塑的相关生物学指标具有相关性目前并不清楚。本研究拟探讨心肌梗死后心力衰竭患者GDF-15水平的变化，及与心功能和心肌纤维化相关指标的相关性。

1对象与方法

1.1对象2011年6月至2013年2月在我院收治的急性心肌梗死(AMI)后的慢性心力衰竭患者100例。入选患者均符合纽约心脏病学会(NYHA)心功能Ⅱ～Ⅳ级，病因为AMI。男70例，女30例，平均年龄(61.2±12.8)岁。所有研究对象均排除感染、肿瘤、严重肝肾功能不全者等。对照组为健康体检的志愿者，共50例，男38例，女12例，平均年龄(63.6±13.2)岁。两组间年龄、性别差异均无统计学意义 (t=1.2，P=0.87)(P>0.05)。所有研究对象均签署知情同意书。

1.2超声心动图检测采用西门子彩色多普勒超声心动图测量左心室收缩期内径(LVESD)、舒张末期内径(LVEDD)和射血分数(EF)。所有参数均取呼气相连续3个心动周期测量值的平均值，由同一个超声心动图检测医师进行检测。

1.3脑利钠肽(BNP)检测晨起抽取受试者空腹静脉血3 ml，加入乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝，2 000 r/min离心15 min，取血浆保存于-20℃待测。采用拜耳公司centaur试剂盒，用化学发光法定量检测BNP水平。

1.4GDF-15、TGFβ、Ⅰ型前胶原氨基端肽PⅠNP和Ⅲ型前胶原氨基端肽(PⅢNP)的检测晨起取空腹静脉血6 ml，室温静置30 min，3 000 r/min离心10 min，取血清-70℃保存待测。采用双抗体酶联免疫吸附(ELISA)法测定血清GDF-15、TGFβ、PⅠNP和PⅢNP的含量。采用美国R&D公司的商业试剂盒，操作过程严格按说明书进行。

2结果

2.1心肌梗死后心力衰竭患者血清GDF-15水平及TGFβ、PⅠNP和PⅢNP水平的变化与对照组比较，心肌梗死后心力衰竭患者血清GDF-15水平及TGFβ、PⅠNP和PⅢNP水平均明显升高(P<0.05)。见表1。

组别GDF-15(ng/L)PⅠNP(ng/ml)PⅢNP(ng/ml)TGFβ(ng/ml)对照组623.56±70.21150.58±32.5717.56±8.7221.5±6.89心梗组1400.34±68.211)1890.56±43.211)31.23±6.821)32.45±5.341)心力衰竭组2003.53±163.21)233.15±26.941)48.64±9.281)58.93±12.811)

与对照组比较：1)P<0.01

2.2心肌梗死后心力衰竭患者GDF-15水平与NYHA分级的关系NYHAⅡ、Ⅲ、Ⅳ级患者GDF-15水平分别为(1 521.32±98.23)、(2 311.92±108.52)、(3 023.54±129.36)L。随着心功能分级增加，GDF-15水平明显增加(P<0.01)。

2.3心肌梗死后心力衰竭患者血清GDF-15水平与心功能指标的相关性Pearson相关分析结果显示心肌梗死后心力衰竭患者血清GDF-15水平和血浆BNP水平呈正相关(r=0.568，P<0.05)；与EF呈负相关(r=-0.574，P<0.05)；与LVESD和LVEDD呈正相关(分别为r=0.688，r=0.752，P<0.05)。

2.4心肌梗死后心力衰竭患者血清GDF-15与纤维化指标的相关性心肌梗死后心力衰竭患者GDF-15水平与血清PⅠNP、PⅢNP和TGFβ水平呈正相关(分别为r=0.65、0.71和0.82,均P<0.05)。

3讨论

GDF-15是一个分泌蛋白，属于TGFβ超家族成员之一，具有典型的TGFβ超家族的结构特点。正常情况下，GDF-15在心脏微量表达或不表达〔4〕，但是在病理状态，如心肌缺血、缺血再灌注损伤、动脉粥样硬化和心脏压力负荷增高的情况，心脏和外周血GDF-15表达明显升高〔2，3〕。目前大多数研究认为GDF-15具有抗炎、抗细胞凋亡、抑制细胞生长和组织修复等生物学功能〔5，6〕。文献报道〔7〕GDF-15可能是一种心脏保护性因子，在主动脉弓缩窄诱导压力负荷的心肌肥厚小鼠，GDF-15基因敲除小鼠心肌肥厚程度增加，心功能进一步恶化，证实GDF-15具有心肌肥厚抑制作用。临床研究证实外周血GDF-15浓度与冠心病的发生发展密切相关，并且与心血管事件的发生率和死亡率明显相关〔3〕。另有临床研究证实外周血GDF-15浓度是急性冠脉综合征患者1年病死率的独立预测因素〔8〕。动物和临床实验均证实了心力衰竭时GDF-15的表达水平升高，心肌梗死诱导的心力衰竭大鼠心肌组织和外周血GDF-15水平均明显升高，并且收缩功能指标EF 值随着外周血及心肌组织中GDF-15 表达水平增高而降低〔9〕。此外，一项在455例心衰患者进行的研究结果显示心衰患者循环GDF-15浓度较正常人明显升高，并与NYHA 分级、pro-BNP密切相关，随着GDF-15浓度的升高，患者2年内的死亡率上升〔3〕。提示了GDF-15是一个反映心衰患者预后及死亡率的新标志物。本研究也得到类似的结果，提示GDF-15参与了心肌梗死后心室重塑过程。

心肌纤维化是心室重塑及慢性心衰进行性发展的重要机制之一，常导致心肌室壁僵硬度增加，出现心功能障碍，早期舒张功能减退，进一步发展出现收缩功能减退。过度增生的心脏成纤维细胞及其分泌的Ⅰ、Ⅲ型胶原增加在心肌纤维化发生、发展中发挥着重要作用。心肌成纤维细胞在心脏的各种类型细胞中大约占70%，是唯一合成胶原的场所。TGFβ是典型的促纤维化因子，可以通过成纤维细胞自分泌和旁分泌，促进心脏成纤维细胞的增殖和激活成纤维细胞，促进其分泌胶原，参与心室重塑〔10〕。虽然GDF-15的表达通常被认为与心肌细胞的应激反应相关，是一种非特异性的应激蛋白，并具有正向调节功能，但其是否参与了纤维化过程目前并不是很清楚。研究证实在病理状态下心肌细胞强烈表达GDF-15〔11〕，这可能是心肌梗死和心力衰竭时外周血升高的GDF-15的来源之一。新近体外实验发现内皮素-1可以诱导心脏成纤维细胞GDF-15表达，而GDF-15可以促进心脏成纤维细胞的增殖〔12〕。这提示了GDF-15可能参与了心肌纤维化的过程。本研究首次发现了心肌梗死后心力衰竭患者GDF-15水平与血清PⅠNP、PⅢNP和TGFβ等促纤维化因子水平呈正相关，进一步证实了GDF-15参与了心肌梗死后心肌纤维化的过程。

4参考文献

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11Kempf T，Wollert KC.Growth differentiation factor-15：a new biomarker in cardiovascular disease〔J〕.Herz，2009;34(8)：594-9.

12汪宇鹏，于海奕，徐明，等.生长分化因子15在心脏成纤维细胞中的表达和意义〔J〕.中国医药导刊，2010;12(4)：633-7.

〔2013-09-12修回〕

(编辑袁左鸣)