抗抑郁药物开发的发展态势分析

杨 露 毛开云 王恒哲

（中国科学院上海生命科学信息中心，上海 200031）

抗抑郁药物开发的发展态势分析

杨 露 毛开云 王恒哲

（中国科学院上海生命科学信息中心，上海 200031）

杨露，硕士，助理馆员。主要从事生物医药及化学化工领域的产业分析与技术情报研究。

E-mail:yanglu@sibs.ac.cn

随着全球经济的高速发展，外部环境压力的加大，在人格因素、社会心理及慢性疾病等诸多亚健康因素的影响下，抑郁症及精神与抑郁混合型疾病的发生率呈现上升趋势。如今，全球精神疾病用药规模已超过360亿美元，占药品销售总额的5%。抑郁症及相关精神疾病治疗市场的升温，直接刺激了制药企业和研究机构的开发热情。截至2015年7月20日，全球各医药企业和研究机构至少已经针对近219个靶标的718种抗抑郁症治疗用药进行研发，文章就其中抗抑郁症药物的主要靶标、开发企业及市场前景等进行了分析。

抑郁症是一种常见的精神情感障碍，包含情绪低落、疲劳、睡眠不安、快感缺乏、自尊和自信降低、食欲不振、性欲低等多种症状。其最常见的类型是重度抑郁症（MDD）——伴有心境恶劣和双相性精神障碍。尽管抑郁症的患病率较高，但由于就诊率低，患者接受治疗的比例仍不高。抑郁症多发的7个主要国家（美国、日本、法国、德国、意大利、西班牙和英国）中，仅有半数重度抑郁症患者被确诊，接受药物治疗的更少。此外，现有抑郁症治疗药物起效缓慢、耐受性差以及副作用较大，也对抑郁症的治疗产生了不利的影响。而现有药物存在的局限性为抗抑郁新药开发留下了相当大的空间，制药企业目前正在努力改善该病的治疗方案。

1 抑郁症治疗用药的主要靶标

虽然抑郁症的发病机制仍未完全明确，但近几年，随着科学技术的进步，抑郁症发病机制和药物治疗靶标的研究已取得了很大进展。迄今为止，全球已对至少219个靶标进行了抗抑郁症药物的开发（表1和表2仅列出部分研究较多的靶标）。研究表明，单胺类递质及其受体可能只是抗抑郁作用的开始，最终产生抗抑郁治疗作用的是后续的神经适应性变化。

表1 部分抗抑郁症小分子药物靶标

传统的抗抑郁药基本是在“单胺假说”的基础上发展起来的，包括5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺，主要通过抑制中枢神经元突触间隙的单胺类神经递质被突触囊泡再摄取，减少酶的降解，从而增加间隙的递质浓度，发挥抗抑郁作用。5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）是目前临床上常用的一类抗抑郁药物，包括氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰、氟伏沙明。目前市面上流行的几种抗抑郁药——百忧解、左洛复、塞乐特等都属于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。这些药物的共同药理作用是能够抑制突触前5-羟色胺能神经末梢对5-羟色胺的再摄取，使突触间隙5-羟色胺含量升高，提高单胺递质的神经传递而发挥抗抑郁疗效。去甲肾上腺素也是目前上市的抗抑郁药物中常用的靶标，它是一种重要的单胺类神经递质，广泛作用于不同的脑区调控觉醒和应激反射。去甲肾上腺素皮质系统的基本功能是通过对新奇环境刺激和觉醒状态的注意来平衡警觉和观察行为。在慢性应激情况下，下丘脑-垂体-肾上腺系统中去甲肾上腺素系统活性的失调会将应激反应的平衡状态转变为病理性应激反应。用靶向定位于去甲肾上腺素系统的药理学干预治疗焦虑和抑郁的患者，可产生抗抑郁的效果。此外，多巴胺受体、NK1受体和NMDA受体也是当前抗抑郁症药物研究较多的靶标（表1）。

表1 部分抗抑郁症小分子药物靶标 （续表）

与小分子药物相比，目前用于抑郁症治疗的生物技术药物开发的靶标相对较少，表2所列举的是其中研究相对较多的靶标及其对应药物的最高研发阶段。抗抑郁症的生物技术药物目前研究的还比较少，上市药物寥寥无几，大多数的生物技术药物依然处于药物发现和临床研究阶段。目前，针对生物技术药物研究较多的靶标包括5-羟色胺受体、乙酰胆碱受体、多巴胺受体等。

2 抑郁症治疗用药的开发企业

截至2015年7月20日，全球共有61个抑郁症治疗用药物在世界多个国家和地区上市。从已上市药物的技术类型来看，大多药物属于小分子药物，生物技术药物则相对较为罕见。表3列出了部分已上市的抑郁症治疗用药物，从开发企业来看，抑郁症上市药物多由欧美及日本等药企开发，涉及较多的靶标包括多巴胺受体、5-羟色胺受体等。从企业的技术来源来看，不少原研企业的很多产品已经转让给其他企业进行开发，且目前有不少企业正同时针对某一药物进行开发。

表2 部分抗抑郁症生物技术药物靶标

在国内，抑郁症治疗药物开发方面仍处于起步阶段，截至目前，仅有上海信谊百路达制药有限公司开发的A型单胺氧化酶抑制剂吗氯贝胺（moclobemide）、重庆药友制药有限责任公司开发的甲磺酸瑞波西汀（reboxetine mesylate）两个药物已上市，其他企业和研究院所研发的药物多处于药物发现阶段和临床研究阶段（表4）。

3 抑郁症治疗用药的市场前景

表3 全球部分已上市的抑郁症治疗用药及其对应企业

随着抑郁症群体的不断扩大，这一疾病已经成为人类继癌症、卒中和慢性阻塞性肺病之后的第四大慢性疾病，从而使之前被束之高阁的抗抑郁药走出殿堂。在全球抗抑郁新药研发管线快速扩张的形势下，国内该类药物市场也加快了更新换代的步伐。随着抑郁症治疗市场品牌药物的专利期满以及通用名仿制药物的激烈竞争，百优解、赛乐特、怡诺思、左洛复等专利药的销售急转直下，也导致近几年抑郁症治疗市场销售额逐年下滑。2013年，全球七大药市500强药品市场上，抑郁症用药总销售额为95亿美元，比2012年下滑1.02%。近两年，抗抑郁新药的上市或将使下滑局面峰回路转。专家预测，2020年该类药物的市场规模仍将达到140亿美元，抑郁症药物市场将成为中枢神经系统疾病领域最大的分支。

表3 全球部分已上市的抑郁症治疗用药及其对应企业 （续表）

表4 本土企业抑郁症治疗用药的开发态势

图1 部分抑郁症治疗用药的销售额及市场预测

具体到已上市药物的市场前景，喹硫平（quetiapine）、阿立哌唑（aripiprazole）、度洛西汀（duloxetine）等抑郁症治疗用药物自上市以来市场销售情况可观，销售额直线增长，一度突破60亿美元。但近年来，由于专利到期等，销售额逐年下滑。如今，市场销售情况较好的抗抑郁药物主要有肉毒杆菌素（onabotulinumtoxinA）和赖氨酸安非他命（lisdexamfetamine）两大药物销售额增长平稳，预计2020年，销售额将分别达到40亿美元和25亿美元（图1）。

10.3969/j.issn.1674-0319.2015.05.008