沙格列汀联合二甲双胍治疗2型糖尿病伴非酒精性脂肪肝的临床观察

唐晓梅 黄建君 陈国平

沙格列汀联合二甲双胍治疗2型糖尿病伴非酒精性脂肪肝的临床观察

唐晓梅 黄建君 陈国平

目的 探讨沙格列汀联合二甲双胍对2型糖尿病（T2DM）合并非酒精性脂肪肝（NAFLD）的临床疗效。方法 将86例T2DM合并NAFLD患者随机分为观察组和对照组，两组均在饮食运动和二甲双胍治疗基础上血糖控制不佳，予观察组加沙格列汀，对照组加格列齐特，口服治疗，观察6个月。比较两组治疗前后体重（WC）、体质量指数（BMI）、血糖（FPG、2hPG）、糖化血红蛋白（HbA1C）、肝功能（AST、ALT、GGT）、血脂（TC、TG）、血尿酸（SUA）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），肝脏B超的变化情况。并判断两组治疗效果。结果 治疗后，两组FPG、2hPG、HbA1C均有明显下降（P＜0.001），但组间差异无统计学意义；观察组肝功能、胰岛素抵抗指数、TG、SUA较治疗前明显改善（P＜0.001），与对照组比较差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组改善脂肪肝效果明显优于对照组，组间比较差异有统计学意义（P=0.001）。结论 沙格列汀联合二甲双胍治疗2型糖尿病合并NAFLD疗效明确，改善脂肪肝及胰岛素抵抗的效果优于二甲双胍联合格列齐特。

2型糖尿病 非酒精性脂肪肝 沙格列汀

非酒精性脂肪肝（NAFLD）是一种获得性代谢应激性的肝损伤，与2型糖尿病（T2DM）、肥胖、代谢综合征密切相关。近年来研究认为［1］，在NAFLD患者血清中发现较高水平的二肽基肽酶-4（DPP-4），且应用DPP-4抑制剂除降血糖外，还可改善糖尿病合并NAFLD患者的肝功能及肝纤维化程度［2，3］。本文比较沙格列汀和格列齐特治疗T2DM合并NAFLD患者的临床疗效。报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 2013年1月至2014年6月本院初诊T2DM合并NAFLD患者86例，纳入标准：年龄18～67岁，HbA1C：7.1%～10.2%，经饮食运动及二甲双胍治疗1个月未达标的初诊糖尿病患者，排除1型糖尿病、妊娠糖尿病、继发性糖尿病和糖尿病酮症酸中毒、糖尿病高渗状态、糖尿病合并严重肝、肾功能损害（丙氨酸转氨酶＞100U/L，肌酐清除率＜80ml/min）、感染、应激、脑卒中及急性冠脉综合征的患者，排除酗酒（男＜140g/周，女＜70g/周）、急慢性病毒性肝炎、药物性肝损害、自身免疫性肝炎、遗传性疾病、肝豆状核变性等。所有入选患者糖尿病诊断均符合1999年WHO糖尿病诊断标准，NAFLD诊断符合2010年中华医学会肝脏病学分会《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》［4］的诊断标准。

1.2 方法 所有患者随机分为两组，均在二甲双胍基础上联合用药，观察组44例给予沙格列汀5mg口服，1次/d。对照组42例给予格列齐特缓释片，根据血糖调整用量，如控制不佳可加量至60mg，1次/d，观察6个月。两组基本资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.3 观察指标 所有患者入组前均测体重（WC）、体质量指数（BMI）、肝功能（AST、ALT、GGT）、血尿酸（SUA）、血脂（TC、TG）、糖化血红蛋白（HbA1C）、肝脏B超检查，糖耐量试验（OGTT）、同步测空腹血糖（FPG）和餐后2h血糖（2hPG）及胰岛素，并计算胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）［空腹血糖（mmol/L）×空腹胰岛素（mU/L）/22.5］。治疗后每个月测空腹及餐后2h血糖、肝功能、体重及BMI。3个月及6个月时加测HbA1C及肝脏B超检查。

1.4 脂肪肝疗效判定 显效：治疗后肝功能、血脂恢复正常，肝脏B超显示脂肪肝治愈。有效：治疗后肝功能、血脂下降至治疗前的＜2/3，肝脏B超检查显示肝回声严重程度改善一个等级。无效：治疗后肝功能、血脂下降至治疗前＞2/3，肝脏B超检查较治疗前无变化或加重。

1.5 统计学方法 采用SPSS19.0软件。计量资料以（x±s）表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗后脂肪肝疗效比较 见表1。

2.2 两组治疗前后观察指标比较 见表2。

表1 两组患者脂肪肝疗效比较（n）

2.3 两组不良反应发生情况比较 治疗期间，观察组未发生低血糖反应，对照组发生低血糖反应3例（Fisher’s exact=0.112），均为轻度，进食后即缓解，两组均无明显胃肠道反应，无明显肝、肾功能损害。

表2 两组治疗前后各观察指标比较（x±s）

3 讨论

随着人们饮食结构和生活方式的改变以及肥胖症和代谢综合征在全球的流行，糖尿病及非酒精性脂肪肝的发病率增长迅速，而NAFLD在糖尿病人群中占80%［5］。与单纯性T2DM患者相比较，伴有NAFLD的患者胰岛素抵抗更明显，其血糖更加难以控制［6］；同时，随着T2DM病情的进展，肝脏脂肪进一步堆积，肝损伤加重，发展成肝硬化的概率更大。研究表明［7，8］，NAFLD是T2DM大血管及微血管并发症的独立危险因素。因此，应重视初诊糖尿病患者合并NAFLD的治疗，选择药物应降血糖，并改善胰岛素抵抗，以有效改善脂肪肝的各项指标。

近年来的研究证实［3］，在肥胖和糖尿病早期应用肠促胰素有潜在的改善肝脏脂肪沉积的作用。一方面胰升糖素样肽-1（GLP-1）通过促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌及合成，抑制胰高血糖素的分泌，促进β细胞增殖再生，抑制β细胞凋亡，达到临床降血糖的目的。另一方面，GLP-1可使肝脏内炎症和促纤维因子的表达下降，改善胰岛素抵抗，减轻肝脏脂肪沉积，抑制或逆转肝细胞变性、坏死和纤维化。而DPP-4抑制剂沙格列汀可抑制GLP-1降解，提高内源性活性GLP-1浓度，特异性延长对DPP-4的抑制［9］，从而延长内源性GLP-1的持续作用时间，达到临床降血糖、改善胰岛素抵抗、减轻脂肪肝、控制体重的目的。

本资料显示，沙格列汀联合二甲双胍可有效降低T2DM合并NAFLD患者的FPG、2hPG和HbA1C等指标，其降糖效果与格列齐特相当，二者比较差异无统计学意义，与既往研究相似［10，11］。另外，在降低胰岛素抵抗、甘油三酯、血尿酸，改善脂肪肝和肝功能方面优于对照组，差异均有统计学意义。表明与格列齐特比较，沙格列汀除具有同等水平的降血糖作用以外，还具有良好改善NAFLD的作用。提示对新诊断的T2DM合并NAFLD患者，可优先考虑DPP-4抑制剂作为二甲双胍治疗基础上的联合用药。

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3 Itou M, Kawaguchi T, Taniguchi E, et al. Dipeptidyl peptidase Ⅳinhibitor improves insulin resistance and steatosis in a refractory nonalcoholic fatty liver disease patient: a case report . Gastroenterology, 2012, 6(2): 538～544.

4 中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.非酒精性脂肪性肝病诊疗指南. 中华肝病杂志, 2010,18(3): 163～166.

5 段晓燕,范建高.2010亚太肝病学会非酒精性脂肪肝病纪要.实用肝病学杂志, 2010, 13(5): 241～244.

6 孙治华,崔丽萍.新诊断2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝临床特征及胰岛素抵抗特点分析. 中国医师杂志, 2014, 7(7): 916～918.

7 Targher G, Bertolini L, Padovani R, et al. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and its association with cardiovascular disease among type 2 diabetic patients . Diabetes Care, 2007, 30(5): 1212～1218.

8 张淑贵, 任亮, 龚莹, 等. 2型糖尿病伴非酒精性脂肪肝临床分析. 实用糖尿病杂志, 2011, 7(5):15.

9 Zhao G, Taunk PC, Magnin DR, et al. Diprolyl nitriles as potent dipeptidyl peptidase Ⅳ inhibitors . Bioorg Med Chem Lett, 2005, 15(18): 3992～3995.

10 朱凤, 宋晓燕. 沙格列汀治疗2型糖尿病的疗效及其对胰岛β细胞功能影响的研究. 中国糖尿病杂志, 2014, 22(6): 494～496.

11 Boulton DW, Goyal A, Li L, et al. The effects of age and gender on the single-dose, pharmacokinetics and safety of saxagliptin in healthy subjects . Diabetes, 2008, 57 Suppl. 1: A164.

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