电子支气管镜下介入冷冻治疗联合全身化疗对晚期肺癌患者生存时间及血清学指标的影响

张海容

（浙江省宁波市北仑区人民医院呼吸内科，浙江 宁波 315800）

·临床论著·

电子支气管镜下介入冷冻治疗联合全身化疗对晚期肺癌患者生存时间及血清学指标的影响

张海容

（浙江省宁波市北仑区人民医院呼吸内科，浙江 宁波 315800）

目的分析电子支气管镜下介入冷冻治疗联合全身化疗对晚期肺癌患者生存时间以及血清学指标的影响。方法选择2011年7月-2012年7月在该院接受住院治疗的晚期肺癌患者86例作为研究对象，按照随机数表法将所有入组患者分为观察组（43例）接受电子支气管镜下介入冷冻治疗联合全身化疗，对照组（43例）接受单纯全身化疗，比较两组患者的血清肿瘤标记物水平、基质金属蛋白酶（MMP）含量、T细胞亚群水平及生存时间等差异。结果①观察组患者接受治疗后血清CEA、NSE、CYFRA21-1及CA199等肿瘤标志物水平均明显低于对照组患者（P＜0.05）；②观察组患者接受治疗后血清MMP-2、MMP-9及CD8+水平低于对照组，CD4+和CD4+/CD8+水平高于对照组（P＜0.05）；③观察组患者接受治疗后1年生存率高于对照组，平均生存期及中位生存时间明显长于对照组（P＜0.05）。结论电子支气管镜下介入冷冻治疗联合全身化疗可以有效降低晚期肺癌患者血清肿瘤指标及血管生成因子水平，提升全身免疫功能及生存时间。

晚期肺癌；电子支气管镜；介入冷冻治疗；生存时间

肺癌属于临床常见恶性肿瘤，早期临床症状不明显不易发现，不少患者至晚期才确诊，错失手术机会[1]。全身化疗是晚期肺癌患者的主要治疗手段，可以有效杀灭肿瘤细胞以延长患者生存时间，但是存在较多的副作用、患者承受巨大痛苦。介入冷冻治疗为近年出现的肿瘤患者非手术治疗手段，其治疗机制为通过冷冻引起组织细胞外和细胞内冰结晶形成，导致细胞脱水、胞内电解质改变、膜脂蛋白变性、肿瘤细胞死亡[2-3]。同时冷冻可以导致血管痉挛及血管内皮受损、肿瘤局部血液循环受阻，导致肿瘤组织缺血、肿瘤细胞死亡。本次研究主要分析电子支气管镜下介入冷冻治疗联合全身化疗对晚期肺癌患者生存时间以及血清学指标的影响。具体汇报如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择于2011年7月-2012年7月在本院接受住院治疗的晚期肺癌患者86例作为研究对象，均经临床病理证实，按照随机数表法将所有入组患者分为观察组及对照组，每组各43例。观察组患者接受电子支气管镜下介入冷冻治疗联合全身化疗。其中，男性24例，女性19例；年龄57～76岁，平均（65.92±9.83）岁；非小细胞癌35例，小细胞癌8例；对照组患者接受单纯全身化疗。其中，男性23例，女性20例；年龄54～77岁，平均（64.68±9.36）岁；非小细胞癌34例，小细胞癌9例。两组患者的基线资料包括性别、年龄及肿瘤类型等差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

对照组患者接受全身化疗，非小细胞癌患者采用NP方案：诺维本25 mg/m2，第1、8天静脉注射，顺铂40 mg静脉注射3 d。小细胞癌患者采用CE方案：卡铂400 mg第1天静脉注射，第1～5天足叶乙苷100 mg静脉注射，以28 d为1个治疗周期。观察组患者在全身化疗基础进行电子支气管镜下介入冷冻治疗，具体如下：首先行电子支气管镜检查以了解肿瘤生长部位、大小、支气管阻塞程度，术前禁食4 h，采用2%的利多卡因进行雾化吸入麻醉。患者入室后连接心电图、血氧饱和度及无创血压，采用K300冷冻治疗机进行冷冻，酒精消毒后经支气管镜工作通道将金属探头插入瘤体病灶内，控制开关2 min后发现瘤体发白脱水，随后停止冷冻让其自然融化，3～4 min后完成1次冷冻融循环。对于较大瘤体可以选择多方位冷冻，若过程中出现出血可以采用APC进行止血。

1.3 观察指标

1.3.1 血清肿瘤标记物水平两组患者接受不同治疗前后抽取外周静脉血，采用法国Cis公司生产的放免试剂盒测定癌胚抗原（carcino-embryonic antigen,CEA）、神经元特异性烯醇酶（neurone specific enolase,NSE）、细胞角质素片断抗原（CYFRA21-1）及糖链抗原19-9（CA199）水平。

1.3.2 血清基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase,MMP）含量及T细胞亚群水平患者接受不同治疗后抽取外周静脉血，采用酶联免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay,ELISA法）测定MMP-2及MMP-9水平，采用流式细胞仪测定T细胞亚群水平，包括CD4+、CD8+和CD4+/CD8+。

1.3.3 生存时间两组患者接受治疗后进行长期随访，判断治疗后1年生存率，平均生存期及中位生存时间。

1.4 统计学方法

采用SPSS 18.0软件分析，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用两独立样本t检验、治疗前后比较采用两配对样本t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血清肿瘤标记物水平

观察组患者接受电子支气管镜下介入冷冻治疗联合全身化疗后，血清CEA、NSE、CYFRA21-1及CA199等肿瘤标志物水平均明显低于对照组患者（P＜0.05），具体见表1。

2.2 血清MMP含量及T细胞亚群水平

观察组患者接受电子支气管镜下介入冷冻治疗联合全身化疗后，血清MMP-2、MMP-9及CD8+水平低于对照组，CD4+和CD4+/CD8+水平高于对照组（P＜0.05），具体见表2。

2.3 生存时间

观察组患者接受电子支气管镜下介入冷冻治疗联合全身化疗后，1年生存率高于对照组，平均生存期及中位生存时间明显长于对照组（P＜0.05），具体见表3。

表1 两组患者接受不同治疗前后的血清肿瘤标记物水平比较（ng/ml±s）

表1 两组患者接受不同治疗前后的血清肿瘤标记物水平比较（ng/ml±s）

组别CEANSECYFRA21-1CA199治疗前治疗前治疗前治疗前治疗后观察组95.38±9.6222.73±3.7287.63±7.3327.69±4.0737.27±5.829.73±0.7650.09±5.8232.66±3.74对照组94.17±9.8755.09±6.8186.29±7.6558.15±8.6238.16±6.9320.73±1.8551.33±6.5650.72±4.62 t值0.3827.2930.2198.1420.3099.3840.1666.385 P＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05治疗后治疗后治疗后

表2 两组患者接受不同治疗后的血清血清MMP含量及T细胞亚群水平比较（±s）

表2 两组患者接受不同治疗后的血清血清MMP含量及T细胞亚群水平比较（±s）

组别MMP-2/（ng/L）MMP-9/（ng/L）CD4+CD8+CD4+/CD8+观察组34.28±4.3335.28±5.020.49±0.050.21±0.041.65±0.20对照组75.09±7.3877.37±8.130.40±0.060.29±0.071.42±0.16 t值6.4925.2944.1834.5635.092 P＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05

表3 两组患者接受不同治疗后的生存时间比较

3 讨论

肺癌为我国常见恶性肿瘤之一，发病率及死亡率均呈逐年上升的趋势，晚期肺癌患者更是错失了最佳手术时机，多采用全身化疗来延长生命并提高生活质量。全身化疗可以在短期内取得确切治疗效果，但在化疗过程中正常细胞与肿瘤细胞一同被消灭，导致各类副作用发生、患者免疫功能下降、骨髓抑制及消化系统功能障碍[4]。鉴于单纯全身化疗存在的局限性，加入另一种非手术治疗方式进行联合治疗有望在提升治疗效果的前提下，减轻患者的痛苦。经支气管镜下介入冷冻治疗是中晚期肺癌的重要治疗手段，应用此技术对患者进行合理治疗有望一定程度上延长患者的生存时间并减轻治疗痛苦[5-6]。

血清肿瘤标志物为肿瘤组织及细胞内由于癌基因异常表达所产生的抗原及活性物质，可以有效反映肿瘤发生发展的过程。CEA为一类糖蛋白，正常人体中血清水平极低，在诊断内胚层恶性肿瘤、肺腺癌中阳性率极高[7]。NSE是一种糖裂解酶，存在于人体神经组织中，是小细胞肺癌的特异性敏感指标，可以用于小细胞肺癌患者的治疗反应，一般患者有效治疗后NSE水平可迅速下降。CYFRA21-1为一类可溶性酸性多肽，主要分布于上皮肿瘤细胞的胞浆内，当肿瘤细胞死亡时细胞角蛋白大量降解，溶解片段释放入血导致血清CYFRA21-1水平升高[8]。CA199主要由唾液糖脂及唾液糖蛋白组成，属于非特异性肿瘤相关抗原，在多种上皮类恶性肿瘤血清中可见增高，晚期肺癌患者阳性率高[9]。上述研究中对两组患者的血清肿瘤指标水平，结果显示：观察组患者接受治疗后血清CEA、NSE、CYFRA21-1及CA199等肿瘤标志物水平均明显低于对照组患者（P＜0.05），提示电子支气管镜下介入冷冻治疗联合全身化疗在治疗晚期肺癌中具有切实疗效，可以显著降低一系列肿瘤相关指标。

基质金属蛋白酶（MMP）属于内切蛋白酶家族，其中，MMP-2及MMP-9是其主要亚型。MMP-2及MMP-9的激活状态可以降解Ⅳ型胶原、弹性蛋白等细胞外基质成分。在肺癌患者中，MMP-2及MMP-9被大量激活并降解肿瘤细胞基底膜、突破基质屏障后促使肿瘤转移发生[10]。MMP是恶性肿瘤的重要侵袭能力指标之一，在疾病的发生发展过程中其血清水平会随之改变，故目前较多临床研究将其作用判断及指导治疗方案的客观指标之一[11]。上述研究结果显示：观察组患者接受治疗后血清MMP-2、MMP-9水平低于对照组（P＜0.05），提示电子支气管镜下介入冷冻治疗联合全身化疗可以有效降低晚期肺癌患者的肿瘤侵袭性。患者的全身免疫功能状态对于疾病的走向及转归中均发挥重要作用，晚期肺癌患者本身免疫功能降低，经全身化疗后免疫系统进一步受到攻击，成为后期肿瘤复发转移的隐患[12-13]。上述研究结果显示：观察组患者接受治疗后血清CD8+水平低于对照组，CD4+及CD4+/CD8+水平高于对照组（P＜0.05），提示电子支气管镜下介入冷冻治疗联合全身化疗可以一定程度上优化患者的全身免疫状态，对于患者的自身防御能力提升有益。

对于晚期恶性肿瘤患者而言，所有的治疗目的均为延长有质量的生存时间，上述研究显示观察组患者接受治疗后1年生存率高于对照组，平均生存期及中位生存时间明显长于对照组（P＜0.05），提示电子支气管镜下介入冷冻治疗联合全身化疗具有确切的临床治疗效果。综上所述，得出以下结论：电子支气管镜下介入冷冻治疗联合全身化疗可以有效降低晚期肺癌患者血清肿瘤指标及血管生成因子水平，提升全身免疫功能及生存时间，值得在日后临床实践中推广应用。

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Observation of advanced lung cancer patients with endobronchial tuberculosis treated by endoscopic interventional and systemic chemotherapy on survival time and serological indicator

Hai-rong ZHANG
(Department of Respiratory Diseases,Beilun People's Hospital,Ningbo, Zhejiang 315800,P.R.China)

【Objective】To observe the influence factors of advanced lung cancer patients with endobronchial tuberculosis treated by endoscopic interventional and systemic chemotherapy on survival time and serological indicator.【Methods】86 cases of advanced lung cancer patients from July 2011 to July 2012 in our hospital,according to stochastic indicator method divided into observation group(43 cases)received endobronchial tuberculosis treated by endoscopic interventional and systemic chemotherapy,control group(43 cases)received pure systemic chemotherapy, compared serum tumor markers,MMP,content and level of T cell subgroup,survival time.【Results】Observation group patients'serum CEA,CA199,NSE,CYFRA21-1 levels were significantly lower than control group patients (P＜0.05);Observation group patients'serum levels of MMP-2,MMP-9,CD8+levels were lower than control group, CD4+,CD4+/CD8+levels were higher than control group(P＜0.05);Observation group patients'1 year survival rate was higher than control group after treatment,average survival period and the median survival time were significantly longer than control group(P＜0.05).【Conclusion】Endoscopic interventional treatment combined with systemic chemotherapy can effectively reduce advanced lung cancer patients'angiogenesis factor levels and serum tumor marker,improve body immune function and survival time.

advanced lung cancer;electronic bronchoscope;interventional cryotherapy;survival time

R734.2

A

1005-8982（2015）31-0062-04

2015-04-06