进展期胃癌术后早期循环式腹腔热灌注化疗联合全身化疗的疗效

姚路斌，洪波

（江苏无锡市第二人民医院普外科，江苏 无锡 214002）

·临床论著·

进展期胃癌术后早期循环式腹腔热灌注化疗联合全身化疗的疗效

姚路斌，洪波

（江苏无锡市第二人民医院普外科，江苏 无锡 214002）

目的分析进展期胃癌术后早期循环式腹腔热灌注化疗联合全身化疗对生存情况及血清肿瘤标志物含量的影响。方法选择在该院接受手术治疗的进展期胃癌患者作为研究对象，随机分为接受术后单纯全身化疗的对照组、术后接受早期循环式腹腔热灌注化疗联合全身化疗的观察组患者，比较两组患者的血清肿瘤标志物、血管内皮生长因子（VEGF）、基质金属蛋白酶（MMP）水平以及远期生存情况。结果观察组患者接受治疗后的血清癌胚抗原(CEA)、糖链抗原19-9（CA19-9）水平均明显低于对照组患者（P＜0.05）。观察组患者接受治疗后的血清VEGF、MMP-2与MMP-9水平均明显低于对照组患者（P＜0.05）。观察组患者接受治疗后的2年复发率低于对照组，术后远期生存率高于对照组患者（P＜0.05）。结论早期循环式腹腔热灌注化疗联合全身化疗有助于减少进展期胃癌术后患者的血清肿瘤标志物、VEGF及MMP水平，降低肿瘤恶性程度，延长远期生存时间。

进展期胃癌；循环式腹腔热灌注化疗；肿瘤标志物

进展期胃癌在临床中较为常见，手术切除病灶并行淋巴结清扫为最佳治疗方式，术后多行辅助性全身化疗以杀灭残留癌细胞。胃为腹腔脏器，进展期胃癌患者腹腔内多存在脱落肿瘤细胞，常规全身化疗药物浓度至腹腔时已较低、难以彻底杀灭腹腔肿瘤细胞阻碍其腹腔种植转移，故目前进展期胃癌患者的术后复发率较高[1]。循环式腹腔热灌注化疗为胃肠道恶性肿瘤常用的治疗方式，联合热疗及化疗，增加肿瘤细胞对化疗药物的通透性及药物敏感性，加上术后可连续进行多次灌注治疗，显著增加了治疗有效性[2]。本次研究主要分析进展期胃癌术后早期循环式腹腔热灌注化疗联合全身化疗对生存情况及血清肿瘤标志物含量的影响。具体汇报如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2007年10月-2010年9月在本院接受手术治疗的进展期胃癌患者104例作为研究对象，均经病理确诊，排除伴明显心肺肝肾等重要脏器功能障碍的患者，所有入组患者及家属在了解研究过程后均签署知情同意书。按照随机数表法将所有患者分为：接受单纯术后全身化疗的对照组、接受术后早期循环式腹腔热灌注化疗联合全身化疗的观察组，每组各52例。观察组患者中，男性28例，女性24例；年龄47～76岁，平均（68.35±8.23）岁。对照组患者中，男性27例，女性25例；年龄48～78岁，平均（67.13±7.27）岁。两组患者的一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

对照组患者术后2周开始单纯全身化疗，方案为第1天紫杉醇135 mg/m2静脉滴注，第1～5天顺铂20 mg/m2静脉滴注，第1～5天替加氟1.0 g静脉滴注。每4周重复1次，共计6个周期。观察组患者接受术后早期循环式腹腔热灌注化疗联合全身化疗，全身化疗方案同对照组，循环式腹腔热灌注化疗方法如下：选择RHL-2000B型热灌注化疗机及相应一次性医疗专用循环管路，在胃癌根治术中于结肠旁沟、脾脏膈面积脾窝处各放1根硅胶热灌注导管（内径8 mm，外径10 mm，前端有多侧孔），另于上腹壁下置1导管脐旁引出。于术后第1～2天开始循环式腹腔热灌注化疗，1次/d，每次90 min，连续4 d。第1、4天：奥沙利铂100 mg/m2、0.9%氯化钠溶液3 000 ml制成腹腔热灌注液；第2、3天：氟尿嘧啶0.75 g、0.9%氯化钠溶液3 000 ml制成腹腔热灌注液。每天在灌注液中均加入地塞米松10 mg，2%利多卡因10 ml减轻患者的腹膜反应，灌注机循环泵启动并加热至38℃时，将循环管路连接腹部各引流管，将热灌注液循环式灌入腹腔。继续降温将温度维持在41～43℃并持续90 min。灌注过程中注意患者的生命体征稳定，根据实时情况及时调节灌注机，给予患者肌肉注射盐酸哌替啶及地西泮以提高其耐受性。灌注结束时放出腹腔内灌注液，保留1 000 ml在其中。

1.3 观察指标

1.3.1 血清肿瘤标志物两组患者接受不同治疗前及治疗后4及8周，抽取患者外周新鲜血液5 ml，将血液标本4 000 r/min离心5 min后，取上清测定癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）、糖链抗原19-9（CA19-9）等肿瘤标志物水平。

1.3.2 血清血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）水平两组患者接受不同治疗前后，抽取患者外周新鲜血液5 ml，测定血清VEGF与MMP水平。

1.3.3 生存情况两组患者接受不同治疗后进行长期随访，记录2年内胃癌复发率、1、3及5年生存率等情况。

1.4 统计学方法

本研究所有数据采用SPSS 18.0软件进行统计学分析，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 血清肿瘤标志物

治疗前两组患者的血清肿瘤标志物水平差异无统计学意义（P＞0.05），观察组患者接受治疗后的血清CEA及CA199水平均明显低于对照组患者（P＜0.05），见表1。

2.2 血清VEGF与MMP水平

治疗前两组患者的血清VEGF与MMP水平差异无统计学意义（P＞0.05），观察组患者接受治疗后的血清VEGF、MMP-2与MMP-9水平均明显低于对照组患者（P＜0.05），见表2。

2.3 生存情况

观察组患者接受治疗后的2年复发率低于对照组，术后远期生存率高于对照组患者（P＜0.05），见表3。

表1 两组患者接受不同治疗前后的血清肿瘤标志物水平比较（±s）

表1 两组患者接受不同治疗前后的血清肿瘤标志物水平比较（±s）

组别CEA/（μg/L）CA199/（u/ml）治疗前治疗后4周治疗前治疗后4周治疗后8周观察组55.82±9.617.83±0.823.29±0.51126.09±32.1730.82±6.0318.23±2.15治疗后8周对照组54.37±9.3734.91±7.6218.77±5.32125.66±31.1591.71±11.5540.67±6.82 t值0.378.279.290.678.836.89 P值0.7050.0020.0010.5490.0030.005

表2 两组患者接受不同治疗前后的血清VEGF与MMP水平比较（±s）

表2 两组患者接受不同治疗前后的血清VEGF与MMP水平比较（±s）

组别治疗前治疗后VEGF/（pg/ml）MMP-2/（ng/L）VEGF/（pg/ml）MMP-2/（ng/L）MMP-9/（ng/L）观察组123.92±21.05126.54±11.13127.28±11.7289.21±8.3334.48±4.3435.42±5.06 MMP-9/（ng/L）对照组126.27±19.73128.04±12.56129.17±13.33173.28±32.6175.12±7.2677.33±8.15 t值0.390.280.309.836.387.63 P值0.7190.8020.7830.0010.0050.003

表3 两组患者接受不同治疗后的生存情况比较

3 讨论

胃癌在临床中十分常见，患者之前多有胃炎或胃溃疡等慢性胃疾病，故对于病情进展缺乏警惕性，至临床确诊癌症时多已进展至中晚期。进展期胃癌腹腔种植引起的局部复发及转移率较高，其机制可能与腹腔游离癌细胞、腹膜及腹腔脏器术中损伤、术中麻醉导致患者的应激状态及免疫力低下等相关，显著降低患者的5年生存率，而单纯的根治性手术对于腹腔种植难以起到满意的疗效[3]。手术治疗后的进展期胃癌患者常规接受辅助性全身化疗以巩固手术效果，但是全身用药后化疗药物至腹腔时的浓度较低，对于针对性杀灭腹腔肿瘤细胞的能力较低、效果较差，对于遏制肿瘤腹腔转移复发的效果并不理想。故对于进展期胃癌的治疗，除了根治性手术及手术前后的辅助化疗外，杀灭术前已经游离存在或者术中脱落的腹腔肿瘤细胞及残留的微小转移病灶是改善患者预后的治疗关键[4]。

随着近年来循环式腹腔热灌注化疗设备及治疗方式的不断进步，其在进展期胃癌术后早期应用以预防术后早期复发及转移已经成为新的治疗模式，除了具有CHPPC的药代动力学优势，同时协同热疗及化疗，有望彻底改变患者的治疗结局[5]。腹腔热灌注化疗预防术后腹腔转移复发的机制可能如下：①恒温热灌注：42～44℃的热效应可以破坏癌细胞染色体、释放溶酶菌，起到直接破坏肿瘤细胞、增强肿瘤细胞膜通透性的作用、利于化疗药物的渗透及吸收，提高化疗敏感性[6]；②大量循环灌注：3 000 ml左右的大量灌注液与灌注引流管连接形成腹腔内外的循环灌注模式，对患者腹腔残留癌细胞起到稀释作用，并冲刷未来得及着床的癌细胞并将其带出腹腔，最大程度的减少癌细胞在腹腔表面的种植几率；③多次灌注：热灌注治疗可能因治疗次数少而受到影响，但是本系统中通过预置灌注引流管并在腹腔内放置防粘连药物，可以在术后第1天开始灌注化疗并连续进行4次，灌注引流管交叉放置于腹腔各个部位，充分保证了灌注液与腹腔组织充分接触[7]；④热灌注化疗液经腹膜吸收后通过门静脉入肝，可以清除门静脉内的癌细胞并防止肿瘤肝转移。

在胃肠道肿瘤的辅助诊断中，CEA及CA199均为常见肿瘤标志物。本次研究对患者血清CEA、CA199的水平进行了动态监测，结果显示两组患者治疗前血清CEA、CA199水平均较高，在治疗后其水平有不同程度降低，但是观察组患者在接受术后早期循环式腹腔热灌注化疗联合全身化疗后的血清CEA、CA199水平显著降低。提示CHPP可以较快的下调血清CEA、CA199的表达，在一定程度上改善患者的预后。

恶性肿瘤的侵袭能力主要与其诱导血管再生及降解细胞外基质能力相关，血管内皮细胞生长因子（VEGF）可特异性作用于血管内皮细胞、直接参与肿瘤血管的形成[8]。基质金属蛋白酶（MMPs）是肿瘤细胞分泌的一类锌离子依赖蛋白酶，可以降解所有细胞外基质成分，MMP-2及MMP-9是其最主要的2种亚型，可促进成纤维细胞进入细胞外基质与肿瘤产生协同作用，加重ECM破坏及肿瘤侵袭转移。本研究发现观察组患者接受治疗后的血清VEGF与MMP-2、MMP-9水平均明显低于对照组患者。可见术后热灌注化疗联合全身化疗可以显著杀灭残留肿瘤细胞、降低其细胞活性，减少肿瘤细胞侵袭转移能力、最终改善治疗结局。

本次研究中对进展期胃癌术后接受不同治疗的患者进行随访发现，观察组患者接受治疗后的2年复发率低于对照组，术后远期生存率高于对照组患者。可见对进展期胃癌患者术后除了全身化疗之外，早期进行腹腔热灌注化疗有助于杀灭腹腔残留癌细胞、降低术后早期腹腔种植转移的可能性，最终有效降低了患者的治疗后肿瘤复发率、延长患者的术后生存时间。

综上所述，早期循环式腹腔热灌注化疗联合全身化疗有助于减少进展期胃癌术后患者的血清肿瘤标志物、VEGF及MMP水平，降低肿瘤恶性程度，延长远期生存时间，值得在日后临床实践中推广应用。

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Observation of postoperative early cyclic intraperitoneal hyperthermic perfusion combined with systemic chemotherapy on advanced gastric cancer patients

Lu-bin YAO,Bo HONG
(Department of General Surgery,the Second People's Hospital,Wuxi,Jiangsu 214002,P.R.China)

【Objective】To analyze the efficacy of postoperative early cyclic intraperitoneal hyperthermic perfusion combined systemic chemotherapy on survival condition and serum tumor markers of advanced gastric cancer patients.【Methods】Advanced gastric cancer patients received surgery treatment in our hospital were chose for study and randomly divided into control group received postoperative systemic chemotherapy,observation group received postoperative early cyclic intraperitoneal hyperthermic perfusion combined with systemic chemotherapy.Then serum tumor markers,VEGF,MMPS levels and long-term survival situation were compared.【Results】Serum CEA, CA19-9 levels of observation group patients after treatment were significantly lower than control group(P＜0.05). Serum VEGF,MMP-2 and MMP-9 levels of observation group patients after treatment were significantly lower than control group(P＜0.05).2 years recurrence rate of observation group patients was lower than control group;postoperative long-term survival rate was higher than control group(P＜0.05).【Conclusion】Early cyclic intraperitoneal hyperthermic perfusion combined with systemic chemotherapy is helpful to reduce serum tumor markers VEGF and MMPS levels of advanced gastric cancer patients,reduce tumor malignant degree,prolong the long-term survival time.

advanced gastric cancer;continuous hyperthermia peritoneal perfusion chemotherapy;tumor markers

R735.2

A

1005-8982（2015）31-0058-04

2015-05-17