肺功能分组在治疗慢性阻塞性肺疾病中的临床应用

王晓晟，施健，吕静，周丽荣，康筱玲，孙宝华

（河北省沧州市中心医院呼吸内一科，河北 沧州 061000）

·临床论著·

肺功能分组在治疗慢性阻塞性肺疾病中的临床应用

王晓晟，施健，吕静，周丽荣，康筱玲，孙宝华

（河北省沧州市中心医院呼吸内一科，河北 沧州 061000）

目的比较根据肺功能指标（一氧化碳弥散量和深吸气量）分成不同组别的慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者对茶碱联合沙美特罗氟替卡松50μg/250μg治疗反应是否存在差别。方法选取2012年7月-2014年7月在该院就诊的稳定期中重度慢阻肺患者104例，依据一氧化碳弥散量（DLCO）和深吸气量（IC）分成4组。DLCO及IC均正常组（A组）9例，DLCO减低IC正常组（B组）18例，DLCO正常IC减低组（C组）22例，DLCO及IC均减低组（D组）55例。4组均给予茶碱缓释片（0.1 g，口服2次/d）联合吸入沙美特罗氟替卡松（50μg/250μg，吸入2次/d）治疗3个月，比较4组患者的肺功能指标及慢性阻塞性肺病评估测试问卷（CAT）评分的变化。结果各组治疗3个月后FEV1、FVC和CAT评分的变化差异具有统计学意义（P＜0.05）。其中FEV1的增加以C组最明显，而D组较之B组明显。C组较之B组和D组FVC的增加更明显，且C组CAT评分的改善大于B组和D组（P＜0.05）。结论根据肺功能指标（DLCO、IC）将COPD患者分组，有助于预测患者的药物治疗反应。

肺疾病；慢性阻塞性；弥散功能；深吸气量；茶碱；沙美特罗；氟替卡松

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD），简称慢阻肺，在我国40岁以上成人中患病率高达8.2%[1]，是严重危害我国人民身体健康的常见呼吸系统疾病。目前研究发现慢阻肺具有明显的异质性，即肺功能下降程度相似的患者临床症状及影像学表现等方面明显不同，患病危险因素及症状相似的患者对于相同药物治疗反应也可有较大差别[2]。第一秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second，FEV1）是评估慢阻肺病情最常用的肺功能指标，但它不能全面反应疾病的复杂性，也不能单独作为疾病诊断、评估和评价预后的指标[3]。本研究根据CO弥散量（carbon monoxide diffusing capacity，DLCO）联合深吸气量（inspiratory capacity，IC）分组，探讨不同肺功能患者对药物治疗的反应，为临床个体化治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2012年7月-2014年7月在沧州市中心医院就诊的稳定期中重度慢阻肺患者。男女不限，其临床症状、体征、胸部高分辨CT（high resolution CT，HRCT）及肺功能检查结果均符合COPD诊治指南的诊断标准[4]，且距上次慢阻肺急性加重恢复12周以上。入选标准：应用支气管舒张剂后FEV1占预计值百分比＜60%，有吸烟史（≥10包年），患者能正确使用准纳器，并签署知情同意书。排除标准：①严重心、脑血管疾病或严重躯体疾病；②对氨茶碱、沙美特氟替卡松过敏；③支气管哮喘、过敏性鼻炎、遗传性过敏症或血嗜酸细胞计数增高者（男≥400μl，女≥320μl）；④长期使用糖皮质激素、长效肾上腺素β2受体激动药（LABA）、抗胆碱药、白三烯拮抗剂和抗生素；⑤慢性酗酒、滥用药物及其他任何影响依从性的因素；⑥入选前12周内有慢阻肺急性加重发生；⑦合并肺结核、肺癌、肺纤维化、肺不张、肺栓塞、慢性心衰或贫血等影响肺功能检查结果的其他疾病。退出标准：①依从性差；②慢阻肺急性加重，治疗超过14 d。筛选合格的患者经过2周的清洗期，然后根据肺功能检查结果分成4个组：DLCO及IC均正常组（A组），DLCO减低IC正常组（B组），DLCO正常IC减低组（C组），DLCO及IC均减低组（D组）。共有104例患者入选，4组患者年龄、性别、体重指数、吸烟指数、基础肺功能、CAT评分及肺气肿HRCT视觉评分见表1。受试者均签署知情同意书，试验方案经沧州市中心医院伦理委员会批准。

表1 4组患者的临床特征情况（±s）

表1 4组患者的临床特征情况（±s）

注：A组：DLCO及IC均正常组；B组：DLCO减低且IC正常组；C组：DLCO正常且IC减低组；D组：DLCO及IC均减低组；CAT=COPD评估测试；FEV1=第1秒用力呼气容积；FVC=用力肺活量。1）与D组比较，P＜0.05；2）与C组比较，P＜0.05；3）与B组比较，P＜0.05；4）与A组比较，P＜0.05

组别例数年龄/岁男/女体质指数/（kg/m2）吸烟/戒烟吸烟指数/包年CAT急性加重/次A 960.5±6.12/71）2）25.0±2.14:542.6±7.91）2）18.8±7.21）1.5±0.91）B 1861.6±8.51）5/131）2）21.6±3.610:855.3±7.22）4）22.1±7.21）1.9±0.9 C 2261.4±8.01）20/23）4）22.4±3.512:1040.4±5.71）3）24.1±6.81）2.2±0.8 D 5567.6±8.62）3）42/133）4）22.4±3.735:2053.8±6.12）4）27.6±6.42）3）4）2.3±0.84）检验统计量值5.12432.8301.9062.43031.2156.5853.033 P值＜0.01＜0.010.130.70＜0.01＜0.010.03组别FEV1/FV C/%FEV1/LFEV1占预计值百分比/%FVC/LFVC占预计值百分比/%IC占预计值百分比/%DLCO占预计值百分比/%肺气肿视觉评分A 46.1±6.71.142±0.33052.2±7.31）2.511±0.7902）91.8±10.71）102.3±13.71）2）97.1±10.81）3.4±3.11）3）B 44.1±5.01.104±0.28751.6±9.41）2.526±0.5932）94.9±16.41）100.2±18.01）2）60.3±14.72）4）13.2±6.22）4）C 39.6±8.01.282±0.34745.9±10.73.153±0.7201）3）4）91.9±14.71）62.0±13.21）3）4）96.8±16.51）3）4.6±3.31）3）D 40.1±9.31.064±0.33741.6±11.23）4）2.679±0.6672）79.7±17.82）3）4）52.3±12.42）3）4）54.0±13.82）4）11.2±7.42）4）检验统计量值2.4042.3095.7073.8165.74576.41261.00410.797 P值0.070.08＜0.010.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01

1.2 治疗方法

患者均给予缓释茶碱片（广东迈特兴华制药有限公司）0.1 g，口服，2次/d；同时给予沙美特罗氟替卡松50μg/250μg（商品名：舒利迭，葛兰素史克，中国）每日2吸，治疗3个月。研究对象可根据病情需要使用沙丁胺醇气雾剂（商品名：万托林，葛兰素史克，中国）。

1.3 观察指标

4组患者治疗前后进行肺功能检查，指标包括FEV1占预计值百分比、FEV1/用力肺活量（forced-vital capacity，FVC）、IC占预计值百分比及DLCO等。弥散功能测定采用重复呼吸法。IC和DLCO为预计值的80%～120%判断为正常，小于80%为减低。肺功能检查均在上午8∶00～10∶00之间的相同时间进行，肺功能测试参照ATS的标准进行操作和质量控制[5]。且肺功能测试在随访日首次给药前进行，测试前12 h无吸入沙丁胺醇气雾剂情况。胸部HRCT扫描：在平静吸气末进行肺尖至肺底的64排螺旋CT扫描获得容积数据，骨算法重组层厚1.25 mm。肺气肿HRCT视觉评分选择5个固定层面（隆突及隆突上下各3和6 cm），从肺气肿的程度及范围进行评估[6]：①程度分4级：0级为无肺气肿；1级为直径＜5 mm的低密度区，有或无肺纹理减少；2级为直径＜5 mm和＞5 mm的低密度区共存，常有肺纹理减少；3级为弥漫性较大的低密度区，伴有肺纹理减少和扭曲。②累及范围也分为4级：病变占单侧肺野不足25%为1级，≥25%且＜50%为2级，≥50%且＜75%为3级，≥75%为4级。各层肺气肿的程度与累及范围的乘积相加后除以扫描层数，即是肺气肿的评分。0分表示无肺气肿；0.1～8分为轻度肺气肿；8.1～16分为中度肺气肿；16.1～24分为重度肺气肿。本研究中由2位影像科医师在不了解临床资料的情况下进行评分，取平均值。比较治疗前后患者评估测试问卷（CAT）评分[7]，并记录不良反应。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0统计软件进行统计处理。符合正态分布的计量资料采用（±s）表示，组间两两比较前，先做方差分析，再用q检验做两两比较。非正态分布的计量资料采用秩和检验。计数资料比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

用药后A和C组出现咽部不适、声音嘶哑各1例，经指导吸入方法及用药后充分漱口后缓解，继续用药。口腔真菌感染D组1例，经用药后充分漱口及抗真菌治疗缓解，继续用药。因依从性差退出试验者C组、D组各1例，因慢阻肺急性加重退出试验者B组、C组各1例，D组2例。4组中因各种原因中断试验的患者数比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 分组情况及临床特征

104名患者中，A组9例（8.7%），B组18例（17.3%），C组22例（21.1%），D组55例（52.9%）。四组患者的临床特征如表1所示。D组患者年龄更大。C组及D组中男性患者比例更高。四组患者体重指数差异无统计学意义。DLCO减低的B组和D组患者吸烟指数更高。D组的CAT评分最高，其急性加重风险较A组高。四组患者中D组的FVC减低明显，其FEV1占预计值百分比较之IC正常的A组和B组减低。四组患者的肺气肿程度DLCO减低的B组和D组较DLCO正常的A组和C组高。

2.3 治疗反应

4组患者在治疗3个月后治疗反应差异有统计学意义。其中FEV1的增加以C组最明显，而D组较之B组增加明显。C组较之DLCO减低的B组和D组，FVC的增加更明显，CAT评分的改善有显著性差异（P＜0.05）。见表2。

表2 4组患者的治疗反应（±s）

表2 4组患者的治疗反应（±s）

注：1）与D组比较，P＜0.05；2）与C组比较，P＜0.05；3）与B组比较，P＜0.05；4）与A组比较，P＜0.05

组别例数FVCCAT绝对值（L）相对值/% A 9 0.218±0.0602）8.7±2.62.1±1.2 FEV1绝对值（L）0.119±0.0442）10.3±4.62）相对值/% B C 17 20 0.093±0.0482）8.1±4.92）0.214±0.0531）3）4）17.0±3.61）3）4）0.190±0.0812）0.342±0.0731）3）4）7.6±3.52）10.8±2.41）3）2.3±1.32）4.4±2.11）3）D 520.136±0.0632）3）12.7±6.02）3）0.223±0.0942）8.3±3.72）3.9±1.92）检验统计量值12.3313.4676.778 P＜0.010.02＜0.01 15.3609.266＜0.01＜0.01

3 讨论

研究表明，DLCO正常IC减低的慢阻肺患者在小剂量茶碱联合沙美特罗氟替卡松50μg/250μg治疗3个月后，肺功能改善最明显。先前的研究表明，小剂量茶碱联合沙美特罗氟替卡松50μg/250μg治疗中重度COPD患者安全有效[8]。FEV1是评估慢阻肺病情最常用的肺功能指标，但它不能全面反应疾病的复杂性。研究表明DLCO是评估中重度慢阻肺患者运动耐力的最好的指标，在FEV1指标之外，联合DLCO和IC能够更好地评估慢阻肺患者的运动耐力[9]。并且慢阻肺患者对于药物治疗反应有很大的变异性，目前尚缺乏预测患者治疗反应的指标。研究表明HRCT能够将慢阻肺患者分为肺气肿病变为主和气道病变为主的亚型[10-11]。以肺气肿病变为主的慢阻肺患者和以气道病变为主的患者，对于吸入沙丁胺醇或者长效β2受体激动剂和吸入性糖皮质激素反应是有差别的，以肺气肿病变为主的患者治疗效果差[12-13]。

虽然HRCT有助于区分慢阻肺的亚型，但HRCT用于评估慢阻肺患者的常规检查有局限性，比如检查流程尚未标准化，有放射性暴露风险[14]。相反，DLCO检测方法已经标准化，并可在多数医院开展，而且DLCO已经被发现是诊断肺气肿敏感性、特异性最高的指标[15]，所以笔者利用DLCO而不是CT的肺气肿指数来划分慢阻肺患者。DLCO的测定常用的方法包括一口气法、重复呼吸法和恒定状态法，其中一口气法操作相对简单，最为常用。但对于慢阻肺患者，由于外周气道阻塞、肺泡壁破坏、肺大疱形成，导致弥散时间和距离增加、气体分布不均、通气/血流比失调，测试所用的时间明显延长，且病情越严重，所需时间越长，而一口气法限定了测试时间（9～11 s），其准确性必然会受影响。并且已经有研究表明，对于慢阻肺患者，重复呼吸法可能更能反映慢阻肺患者肺弥散功能的改变[16]。所以本研究采用重复呼吸法对弥散功能进行测定。

小气道狭窄闭塞、肺泡结构破坏、肺弹性回缩力降低，进而造成呼气气流受限，气体陷闭和过度充气是慢阻肺患者重要的病理生理改变。肺过度充气与患者的呼吸困难症状及活动受限程度较之FEV1相关性更强[17]。然而慢阻肺患者肺过度充气的发生过程仍不十分清楚，还没有评价肺过度充气的标准化方法，残气量（residual volume，RV）、功能残气量（functional residual capacity，FRC）、肺总量（total lung capacity，TLC）、RV/TLC、IC及IC/TLC等肺功能指标都可用于评估肺过度充气。曾有研究采用RV/TLC联合DLCO对慢阻肺患者进行分组，比较其吸入长效β2受体激动剂/吸入性糖皮质激素的治疗反应[18]。而IC可以简单有效地间接反应肺过度充气，IC的测定更具可重复性，可以反映药物的治疗反应[19]。IC的降低还是慢阻肺患者死亡和急性加重的独立危险因子[20-21]。所以本研究采用IC评估患者是否存在肺过度充气。

肺过度充气程度不同的患者对于吸入短效支气管舒张剂后容量指标反应不同，Newton等研究发现肺过度充气越严重，吸入沙丁胺醇后FVC、RV、TLC及IC改善越明显[22]。而笔者的研究表明，DLCO正常IC减低组，即提示存在肺过度充气的慢阻肺患者，经过治疗后FEV1及FVC的改善更明显。该研究中的DLCO正常IC减低组肺气肿HRCT评分较低，可能肺部病变以小气道受累为主，而DLCO减低IC正常组肺气肿评分较高，肺气肿可能为其主要病变，小气道受累可能相对较轻，DLCO及IC均减低组肺气肿评分较高，且变异较大，可能对应混合病变亚型，可能也包含部分以肺气肿病变为主的患者[23]。而DLCO及IC均正常组肺功能指标相对较好，肺气肿评分较低，肺气肿病变及小气道病变可能相对较轻。对于直径＜2 mm的小气道病变目前尚缺乏简单直接的评估手段，上述对应关系是否成立有待在今后的研究中进一步确定。

本研究尚存在3个局限性。首先，DLCO的测定与FEV1相比可重复性稍低，一些患者可能因为检测的变异被错误分组。其次，本研究所有患者均没有应用胆碱能受体拮抗剂，所以笔者的研究结果尚不能用于推测胆碱能受体拮抗剂的治疗反应。最后，本研究受试患者均为中重度阻塞性通气功能障碍（FEV1占预计值百分比＜60%），且有研究表明静息状态下的肺过度充气只存在GOLDIII、IV级的患者[24]，所以本研究结果尚不能推广至轻度慢阻肺患者。

本研究表明肺功能分组有助于预测慢阻肺患者药物治疗的反应，同时目前的慢阻肺表型研究发现[25]，慢阻肺-支气管哮喘重叠综合征、频繁急性加重型、肺气肿型或全身炎症反应型等表型也会影响患者的症状、急性加重风险、治疗反应及预后[26]，所以需要同时加以综合考虑，为患者提供个体化的治疗方案。

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Therapeutic responses of subgroups classified by pulmonary function test in chronic obstructive pulmonary disease patients

Xiao-sheng WANG,Jian SHI,Jing LYU,Li-rong ZHOU,Xiao-ling KANG,Bao-hua SUN
(Department of Respiratory Diseases,Cangzhou Central Hospital,Cangzhou, Hebei 061000,P.R.China)

【Objective】To compare therapeutic responses in chronic obstructive pulmonary disease(COPD)subgroups,classified by diffusing capacity of the lung for carbon monoxide(DLCO)and inspiratory capacity(IC).【Methods】104 mid-severe range COPD patients in stable period were recruited in Cangzhou Central Hospital from July 2012 to July 2014.According to baseline DLCO and IC,the patients were divided into normal DLCO/IC group (group A,n=9),low DLCO/normal IC group(group B,n=18),normal DLCO/low IC group(group C,n=22)and low DLCO/IC group(group D,n=55).We compared therapeutic responses to 3-month treatment of theophylline(0.1 g,po,bid)plus Salmeterol Fluticasone(50 μg/250 μg,inhale,bid)among the four groups.【Results】Group C showed the greatest FEV1 increase.Group D showed a greater FEV1 increase than group B.Group C showed a greater FVC increase and CAT decrease than group B and group D(P＜0.05).【Conclusion】COPD subgroups classified by DLCO and IC may be helpful to predict responses to pharmacologic treatment.

pulmonary disease;chronic obstructive;diffusing capacity;inspiratory capacity;theophylline;Salmeterol;Fluticasone

R562.12

A

1005-8982（2015）31-0053-05

2015-04-21