Markov模型评价依折麦布治疗血脂异常的经济学研究

潘东颖 陈 文

Markov模型评价依折麦布治疗血脂异常的经济学研究

潘东颖 陈 文

目的 评价依折麦布与他汀类联合用药与他汀类单独用药的成本-效果。方法 收集 DYSIS-CHINA研究人群中，采用中大剂量他汀类药物治疗至少3个月后血脂水平仍不达标的患者，运用Markov模型模拟预测其未来一定时间内发生心血管事件情况及医疗费用。结果 经过6周降脂治疗，依折麦布与他汀类联合用药比他汀单药剂量加倍可减少未来10年内非致命性冠心病、非致命性卒中、心脑血管疾病病死的发生，并降低医疗费用。结论 依折麦布与他汀类联合用药比他汀单药剂量加倍具有更好的成本-效果。

Markov模型；依折麦布；他汀类；血脂异常

心血管类疾病是我国排在首位的病死原因。血脂异常是心肌梗死、脑卒中等心血管类疾病的重要危险因素之一。2010年流行病学调查结果显示，中国13亿人口中约有1.85亿人存在不同程度的血脂异常，其中约83%的人可以负担日常的血脂治疗，这部分人群中仅25%会选择去医院就诊，由于检查仪器和方法的限制，43%的患者被确诊，而确诊的患者中仅48%，即800万左右患者接受治疗[1-3]。

目前，世界各国均将降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）作为调脂治疗的首要目标，因此，抑制胆固醇合成的他汀类药物是最常用的调脂药物。他汀类药物虽然能够有效降低LDL-C水平，使高危人群主要心血管事件的发生率降低，但仍有相当的心血管剩留风险存在[4]。为了降低心血管剩留风险，目前探索了多种降脂药物的联合应用，有他汀-贝特联合调脂方案、他汀-烟酸联合调脂方案和他汀-依折麦布（ezetimibe）联合调脂方案。其中他汀-依折麦布联合调脂越来越受到临床医生的重视。依折麦布是一种口服、强效的降脂药物，目标人群为中大剂量他汀类药物治疗后 LDL-C水平仍不达标的患者以及血脂异常的老年患者。

本研究通过对 Markov模型预测特定人群在未来一定时期内心血管相关事件发生数量的分析，评价他汀-依折麦布联合用药或他汀类单独用药的治疗效果；通过模型预测的相关心血管事件的发生数量结合相关治疗费用，预测特定人群调脂治疗以及未来治疗的总费用（包括前期降脂治疗的费用和治疗后发生心血管疾病事件的治疗费用），比较不同治疗方案的总费用，评价他汀-依折麦布联合用药是否具有成本-效果优势。

1 资料方法

1.1 Markov模型 本研究中，Markov模型的心血管疾病（CVD）疾病状态流程如图1所示。通过对未来一定时间内CVD疾病状态的数量进行预测，同时结合各疾病状态所需的治疗费用，预测一定时间内人群与CVD相关的疾病支出，从而对某项预防或治疗的结果进行成本-效果评价。

图1 Markov模型CVD疾病状态流程

1.2 模型分析需要信息

1.2.1 人群规模 包括人群类型（根据人群特征可将人群分为不同的组别，模型运行时选择特定人群进行）、人群LDL-C降低率（即人群经过治疗后可以降低的 LDL-C幅度）、LDL-C单位（可选择mmol/L或mg/L）。

1.2.2 人群特征 指不同性别初级预防、二级预防的相关数据，包括不同性别的年龄和各项血脂指标水平，包括低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、三酰甘油（TG）、收缩压（SBP），以及是否使用高血压药物、是否抽烟、是否患糖尿病等信息。

1.2.3 人群与 CVD 相关事件的发生率 包括CVD、脑卒中、非致命心肌梗死/心绞痛并有经皮冠状动脉介入治疗（PCI）、非致命心肌梗死/心绞痛并有冠状动脉旁路移植术（CABG）、非致命心肌梗死/心绞痛（无血管再生）、血管再生PCI（不发生CVD事件）、血管再生CABG（不发生CVD事件）。

1.2.4 CVD相关疾病状态相关年均医疗费用数据 包括初级预防、非致命性心肌梗死/心绞痛伴有PCI、非致命性心肌梗死/心绞痛伴有CABG、非致命性心肌梗死/心绞痛无血管再生、血管再生PCI（不发生CVD事件）、血管再生CABG（不发生CVD事件）、非致命性CVD加权费用、非致命性卒中、心血管疾病的后续治疗、致命性CHD事件、致命性卒中。

1.2.5 人群各年龄段不同性别与 CVD无关的死亡率。

1.2.6 人群详细信息 人群中每个个体的年龄、性别、LDL-C、HDL-C、TC水平以及是否吸烟、饮酒等。

1.3 模型输出结果 对未来 10年中每年发生各类型 CVD事件发生的估计数量，对基线 LDL-C水平和LDL-C水平降低后分别进行估计，包括初次的急性CVD、急性卒中、致命性CVD、致命性卒中、无关CVD的死亡，以及后续的急性CHD、急性卒中、致命性CVD、致命性卒中、无关CVD的死亡。

对未来3、5、10年非致命CVD事件发生的数量、非致命卒中发生的数量、无关CVD的死亡数以及总费用进行估计，并将基线 LDL-C水平和LDL-C降低后进行比较（差值、变化比）。

2 数据来源

模型所基于的人群来自于 DYSIS-CHINA研究人群，选取其中采用大剂量他汀类治疗至少 3个月后血脂水平仍不达标的患者。人群相关数据均来自相关研究和中国国家统计局发布的《第六次全国人口普查汇总数据》，模型预测所使用的LDL-C降低百分比来源于依折麦布片说明书以及相关研究的文献[5]，不同疾病状态的年均医疗费用来源于文献[6]（表 1），相关的药品价格来源于发改委公布的价格。

表1 心血管相关疾病状态年均医疗费用(元)

目前国内临床应用中，使用最多的他汀类药物依次为辛伐他汀、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀。根据相关研究，辛伐他汀40 mg、阿托伐他汀20 mg、瑞舒伐他汀10 mg的效价处于同一水平[7-8]，且在临床治疗中使用较多，因此在模型模拟过程中，选择辛伐他汀80 mg、阿托伐他汀40 mg、瑞舒伐他汀20 mg作为对照，比较原剂量分别添加10 mg依折麦布进行治疗的结果。

3 结果

3.1 非致命性冠心病事件 未来的3、5、10年内，他汀-依折麦布联合用药均比他汀类加倍剂量单独用药能更好地降低非致命性冠心病事件的发生数量，降低率均在10%以上。以治疗后10年为例，依折麦布联合阿托伐他汀治疗对非致命性冠心病的发生数降低幅度最小，为 13.73%，而降低幅度最大的为依折麦布联合辛伐他汀用药，降低率为16.78%。

表2 他汀-依折麦布联合治疗以及他汀类单药治疗非致命性冠心病发生数(每1000人)

3.2 非致命性卒中 表3显示了研究人群在接受他汀-依折麦布联合用药或他汀类单药治疗后未来一定时期内非致命性卒中的发生数量。由表3中数据可知，相对于非致命性冠心病事件，非致命性卒中发生的数量少很多。从绝对值上看，联合用药与单独用药对控制非致命性卒中的发生差异不大；但从百分比上看，未来的3、5、10年内，他汀-依折麦布联合用药均比他汀类加倍剂量单独用药能更好地降低非致命性卒中的发生数量。以治疗后 10年为例，依折麦布联合阿托伐他汀用药比阿托伐他汀单独用药平均可降低非致命性卒中事件的发生数达5.68%，优势最明显的是瑞舒伐他汀，对于非致命性卒中的发生联合用药可降低8.75%。

3.3 心脑血管疾病死亡 表4显示了研究人群在接受他汀-依折麦布联合用药或他汀类单药治疗后未来一定时期内心脑血管疾病死亡的发生数量。由表4中数据可知，未来3、5、10年内，他汀-依折麦布联合用药均比他汀类单独用药能更好地降低心血管病死亡的发生数量。以治疗后10年为例，依折麦布联合阿托伐他汀相较于阿托伐他汀单独用药可降低心脑血管疾病死亡7.82%，依折麦布联合瑞舒伐他汀用药的优势最明显，可降低11.36%。

表3 他汀-依折麦布联合治疗以及他汀类单药治疗非致命性卒中发生数(每1000人)

表4 他汀-依折麦布联合治疗以及他汀类单药治疗心脑血管疾病死亡发生数(每1000人)

3.4 医疗费用 表5显示了研究人群在接受他汀-依折麦布联合用药或他汀类单药治疗以及未来一定时期内的治疗费用。临床上血脂治疗通常6～8周后达到稳定水平[9]，大型临床研究的设计一般为6周。本研究采用6周的治疗方案，即对于目前血脂用他汀类单药治疗不达标的患者，在加用依折麦布或他汀类加倍剂量治疗6周后，血脂降至一定水平，在此水平上预测未来3、5、10年内与血脂治疗相关的医疗费用后得到对应治疗方案的总费用。总费用包括降脂治疗的费用以及治疗后发生心血管疾病事件的治疗费用。根据发改委公布的药品价格，依折麦布联合他汀类用药6周治疗费用均高于他汀类加倍剂量治疗，但由于他汀-衣折麦布联合治疗后，心血管疾病事件的发生数量较他汀类单独用药治疗后有所减少，相关的治疗费用较低，结合两部分费用后发现，他汀-依折麦布联合用药后所产生的总费用低于他汀类药物加倍剂量单药治疗。以治疗后10年为例，费用差异最小为阿托伐他汀，联合用药比单药治疗可人均降低425.07元；费用差异最大为瑞舒伐他汀，联合用药比单药治疗可人均降低854.62元。

表5 依折麦布联合他汀类用药以及他汀类单药治疗6周及未来人均医疗费用(元)

3.5 敏感性分析 采用8周降脂治疗进行敏感性分析，他汀-依折麦布联合用药与他汀类药物加倍剂量单药治疗所需费用的差距有所减小，但在费用控制上，他汀-依折麦布联合用药仍优于他汀类药物加倍剂量单药治疗。以降脂治疗8周后10年为例，费用差异最小为阿托伐他汀，联合用药比单药治疗人均可降低395.27元；费用差异最大为瑞舒伐他汀，联合用药比单药治疗人均可降低806.02元。

表6 依折麦布联合他汀类用药以及他汀类单药治疗8周及未来人均医疗费用(元)

4 讨论

4.1 他汀-依折麦布联合用药比他汀类单独用药具有更好的治疗效果 已有研究证明，对他汀类药物治疗效果不佳的患者，在应用他汀类药物治疗过程中加入依折麦布，可以明显提高血脂达标率[10]。Markov模型模拟结果也显示，相比于他汀类药物单独治疗，依折麦布与辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀联合用药可以降低治疗后一定时间内非致命性冠心病事件、非致命性卒中以及心脑血管疾病造成死亡事件的发生，对于改善患者治疗后的生活质量有更好的效果。

4.2 他汀-依折麦布联合用药比他汀类单独用药有更低的医疗费用 尽管在治疗时，他汀-依折麦布联合用药的费用高于他汀类加倍剂量治疗，但结合治疗效果预测未来的医疗费后发现，联合用药具有更低的费用。临床降脂治疗6～8周，依折麦布与辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀联用的总费用低于他汀类单独用药。

综合模型模拟的结果，依折麦布与辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀联合使用均比他汀类单独用药具有更好的治疗效果和更低的医疗费用，具有成本-效果优势。

本研究选取的人群为降脂治疗后血浆 LDL-C水平仍不达标的患者，对于治疗初期的患者以及老年血脂异常患者是否有同样的成本-效果，还有待研究证实。

依折麦布作为一种选择性肠胆固醇吸收抑制剂，能够协同他汀类药物进一步降低血浆LDL-C水平，具有良好的降脂疗效。以往对于依折麦布的研究多为临床降脂疗效评价，鲜有对比他汀-依折麦布联用与他汀类单独用药对于治疗后终点事件影响的研究，本研究利用Markov模型预测人群接受治疗后一定时间内相关心血管事件的发生数量，对于依折麦布在降低心血管事件风险方面的作用提供了一定的证据。同时，结合了药品、相关心血管事件治疗等费用信息，对于他汀-依折麦布联用和他汀类单独用药分别进行了费用测算，显示他汀-依折麦布联用具有成本-效果优势，为依折麦布治疗血脂异常进行经济学评价提供依据，具有十分重要的意义。

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Markov Model-based Economic Evaluation of Ezetimibe and Statin Combination Therapy

Pan Dongying Chen Wen

Objective This study aims to compare the cost and effectiveness of combination therapy with ezetimibe plus statins vs. doubling of statin dose in patients who failed to reach target LDL cholesterol(LDL-C)goal on their current moderate-high intensity statin.Methods A previously developed Markov model was utilized to evaluate medical expenditure and number of cardiovascular events of a high risk cohort in a certain time (3,5,10 years)in the future.The lipid-lowering effects of the addition of ezetimibe(10mg)on top of statins(simvastatin 40mg,atorvastatin 20mg,rosuvastatin 10mg)(E+S,E+A,E+R)vs.doubling of existing statin dose(simvastatin 80mg,atorvastatin 40mg, rosuvastatin 20mg)(2S,2A,2R) were estimated from the medicine specification of ezetimibe and published studies. Patient profile data were generated based on the DYSIS-CHINA study.Data about medical expenditure of different cardiovascular events was retrieved from published studies.Prices of statins and ezetimibe were taken from NDRC. Results In 3,5,10 years after 6-week treatment,combination therapy with ezetimibe could reduce the number of non-fatal CHD events,non-fatal stroke and CVD deaths more than doubling of existing statin dose.In 10 years,E+S can reduce non-fatal CHD events by 16.78% than 2S;E+R can reduce non-fatal stroke and CVD deaths by 8.75%, 11.36% than 2R. Overall medical expenditure of combination therapy with ezetimibe is less than doubling of existing statin dose.In 10 years,medical expense of E+A will be 425.7 yuan per capita less than 2A,while medical expense of E+R will be 854.62 yuan per capita less than 2R.Conclution Combination therapy with ezetimibe has better treatment effect and less medical expenditure than statin monotherapy.Adding ezetimibe to statin(simvastatin, atorvastatin,rosuvastatin)among high risk patients who were not at their target LDL-C levels could be a cost-effective treatment strategy when compared to doubling of statin dose.

Markov model;Ezetimibe;Statins;Dyslipidemia

R956

A

1673-5846(2015)03-0008-04

复旦大学公共卫生学院，上海 200032

潘东颖（1990-），在读硕士研究生。研究方向：卫生经济学。E-mail：12211020035@fudan.edu.cn

陈文（1969-），博士学位，复旦大学教授。研究方向：卫生经济学和卫生政策评价。Email：wenchen@fudan.edu.cn