Septin基因家族分类及其生理功能的研究进展

马强　费慧芝

摘要：Septin是一类广泛存在于除植物外所有真核生物中的具有鸟苷三磷酸（GTPase）活性的保守基因家族，参与胞质分裂、胞内物质转运及细胞凋亡等一系列重要生理功能。弄请septin基因家族的分类及功能将有助于我们深入认识septin与人类疾病的关系。

关键词：Septin；分类；生理功能

中图分类号：G642.0 文献标志码：A 文章编号：1674-9324（2015）38-0075-02

Septin是一类进化上保守的且具有GTPase活性的基因家族，最早在酿酒酵母（Saccharomyces Cerevisiae）中被发现[1]。该基因家族的分布非常广泛，除植物外绝大多数的真核生物中均有发现。而在不同物种之间，Septin基因序列往往都有比较高的同源性。但是由于Septin基因家族成员非常庞大，功能也比较复杂，因此，对该基因的生理功能尚未完全研究清楚。现对Septin基因家族的分类及功能作一文献归纳。

一、Septin基因家族的分类

Septin基因最早是在酿酒酵母（Saccharomyces Cerevisiae）中被发现的[1]。随后，陆续在真菌、线虫、果蝇以及哺乳动物中发现有septin基因的存在。到目前为止，人们已经在酵母中已发现了7种septin基因；线虫中有2种；果蝇中有5种；迄今为止，人类已有14个septin基因被发现，这些基因被统一命名为SEPT。发现的这14种SEPT基因分别是SEPT1～SEPT14，这些基因编码蛋白质相对分子质量大约在39～60kDa之间[2]。此外，根据序列相似程度，人们将SEPT基因家族成员又分为了4个不同的亚家族，分别是SEPT 2亚家族（SEPT 1、2、4、5）、SEPT 3亚家族（SEPT 3、9、12）、SEPT 6亚家族（SEPT 6、8、10、11、14）、SEPT 7亚家族（SEPT 7、13）。

二、septin的生理功能

近年来的研究表明，septin蛋白作为一种新的细胞骨架成分，在很多细胞生理过程中发挥着重要的作用，包括细胞分裂、细胞内物质运输以及细胞凋亡等。

1.参与胞质分裂。Septin基因最早是在分裂缺陷型的酿酒酵母中被发现的，该基因的缺失[1]或突变都会引起酵母的胞质分裂受阻。在酵母中，人们发现细胞分裂最典型的特征是形成收缩环。母细胞就是在收缩环的作用下被肌动蛋白纤维束牵引着分裂成两部分，同时胞内物质也被均等地分配到两个子细胞中去。Mostowy等[3]研究发现，septin蛋白在细胞分裂过程中为收缩环和相关分裂因子的形成起着一个骨架支撑的作用。如果该基因的表达异常则会导致细胞分裂受阻，出现细胞及胞内物质分离障碍。Kim等[4]认为septin蛋白之间可以通过中间的GTP结合区相互作用形成septin原纤维，从而参与到细胞的分裂过程。微丝和微管作为细胞质分裂过程中功能最重要的两种细胞骨架成分，调控着Septin原纤维的组装。目前的研究认为，septin原纤维组装可分为依赖肌动蛋白组装和不依赖肌动蛋白组装两种模式[5]。前者是在纤维状肌动蛋白束存在时，septin原纤维丝通过Anillin等接头蛋白与肌动蛋白纤维束形成Septin/Anillin复合物，并且在该复合物的形成过程中不需要消耗GTP，而是通过C端自身的卷曲结构域进行连接，形成约7nm长的丝状结构。该模式即为依赖肌动蛋白的septin组装。后者是在人为细胞损伤等特殊情况下，肌动蛋白的组装变得异常活跃，此时septin-肌动蛋白复合物中的septin蛋白纤维微丝发生分离，卷曲形成“C”型、“O”型的环状结构，因此把这种组装模式称之为不依赖肌动蛋白的septin组装。Septin组装的这两种模式均在细胞分裂过程中起到非常重要的调节作用。

2.参与细胞内的物质运输。胞内运输（intracellular transport）是真核生物细胞与细胞内环境进行物质交换的一种重要方式，也是维持机体生命活动的必要条件。该过程的实现需要多种物质的参与和调控，其中，最重要的调控因子就是组成细胞骨架的主要成分——微管蛋白。恰恰微管蛋白的形成与septin有着密切的联系。Weirich等[6]研究表明在HeLa细胞系里，SEPT 9基因编码的SEPT 9蛋白可直接与微管、纺锤体共定位。用微管聚合的特异性抑制剂——秋水仙胺（demecolcine）处理后，SEPT 9结构受到影响，在细胞质内分布呈点状。但用siRNA（Small interfering RNA）抑制SEPT 9的正常表达后，微管蛋白的结构稳定性以及表达等均不受影响，但同样用siRNA抑制住SEPT 6的表达，反而可以大大增强微管的稳定性。这是因为SEPT 6可以与微管蛋白MAP4（microtubule-associated protei）相互结合，从而阻止了微管与MAP4的结合，所以当SEPT 6的表达受到抑制后，微管蛋白与MAP4的结合增加，使微管结构更加稳定。此外，septin蛋白家族成员中的septin 2和septin 5与影响物质运输的另外两种大分子SNARE（Soluble NSF attachment protein receptor）蛋白和exocyst-sec6/8復合物存在着相互作用。这两种septin蛋白在细胞内物质的运输与分泌中有重要作用。

3.参与细胞凋亡。Septin蛋白已经被证实参与了凋亡信号通路。SEPT4的变异剪接本ARTS（apoptosis-related protein in the TGF-beta signalling pathway）参与了细胞凋亡途径。该蛋白在一些凋亡刺激因子如Fas、TGF-β、etoposide等作用下，ARTS可以促进细胞的凋亡[7]。此外，细胞凋亡过程中还有一组发挥着重要作用蛋白酶——半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶（caspase）。该酶的活性可被ARTS活化，从而激活凋亡通路。并且在凋亡信号的刺激下，ARTS从线粒体释放，并在胞质中与X连锁凋亡抑制蛋白（X—linked inhibitor of apoptosis，XIAP）特异性结合，这就极大地降低了XIAP的表达水平，从而解除了XIAP 对caspase的抑制作用，增强了ARTS的活性，进而促进细胞凋亡。

三、結语

Septin基因家族的功能研究从发现以来已经取得了相当大程度的进展。目前越来越多的证据表明，septin很有可能是作为一种脚手架蛋白负责募集或阻隔相关的细胞功能蛋白来参与调控一系列重要的生理过程，包括细胞分裂、细胞极性形成、囊泡运输、胞吞胞吐和细胞凋亡等。但由于septin基因家族结构的特殊性和成员的复杂性，其详细的生理功能还有待进一步深入研究。综合近年来有关septin基因家族的研究报道发现，未来的研究重点可能会是系统探索和阐明septin基因与疾病的关系以及其在人类疾病中扮演的角色。

参考文献：

[1]Hartwell L H. Genetic control of the cell division cycle in yeast：IV. Genes controlling bud emergence and cytokinesis[J]. Experimental cell research，1971，69（2）：265-276.

[2]Russell S E，Hall P A. Septin genomics：a road less travelled[J]. Biological chemistry，2011，392（8-9）：763-767.

[3]Mostowy S，Cossart P. Septins：the fourth component of the cytoskeleton[J]. Nature reviews Molecular cell biology，2012，13（3）：183-194.

[4]Kim M S，Froese C D，Xie H，et al. Uncovering principles that control septin-septin interactions[J].Journal of Biological Chemistry，2012，287（36）：30406-30413.

[5]Kinoshita M，Field C M，Coughlin M L，et al. Self-and actin-templated assembly of mammalian septins[J]. Developmental cell，2002，3（6）：791-802.

[6]Weirich C S，Erzberger J P，Barral Y. The septin family of GTPases：architecture and dynamics[J]. Nature reviews Molecular cell biology，2008，9（6）：478-489.

[7]Shehadeh L，Mitsi G，Adi N，et al. Expression of Lewy body protein septin 4 in postmortem brain of Parkinson's disease and control subjects[J].Movement Disorders，2009，24（2）：204-210.