抑制素A与相关病理妊娠的研究进展

吴　璨(综述) ，张学勤(审校)

(昆明医科大学第二附属医院产科，昆明 650101)



抑制素A与相关病理妊娠的研究进展

吴璨△(综述) ，张学勤※(审校)

(昆明医科大学第二附属医院产科，昆明 650101)

摘要：抑制素A在妊娠期间主要来源于胎盘，其合成与分泌与胎盘功能密切相关，参与妊娠的发生、发展。抑制素A的水平在正常妊娠时表现为两个高峰，但在不同的病理妊娠中有不同的变化。通过研究抑制素A与病理妊娠的关系，可为相关病理妊娠(如子痫前期、流产、异位妊娠等)的预测、早期诊断、治疗及预后等提供一定的临床指导。

关键词：病理妊娠；抑制素A；胎盘；滋养细胞

抑制素是下丘脑-垂体-性腺轴调控系统的重要激素[1]，是一种多肽糖蛋白二聚体，属于转化生长因子β超家族中的一员[2]。抑制素主要由卵巢颗粒细胞、黄体细胞等合成和分泌，存在于睾丸支持细胞、脑垂体、骨髓、肾及肾上腺等中[3]。妊娠期间，母体血清、羊水及胎儿循环中的抑制素A主要是由胎盘合体滋养细胞合成并分泌，参与女性生殖生理的内分泌调节，与子宫内膜蜕膜化、胚胎植入、滋养细胞增殖分化有关，影响着妊娠的发生、发展、维持以及胎盘和胎儿的生长发育等[4]。研究发现，测定抑制素A可为预测及早期诊断子痫前期、流产、异位妊娠、胎儿生长受限、唐氏综合征等提供指导[1,3]。现就抑制素A相关病理妊娠的研究进展进行阐述。

1抑制素A

1.1抑制素A的结构及来源抑制素A是一个由二硫键连接α亚基(分子质量为18×103)和β亚基(分子质量为14×103)组成的异二聚体糖蛋白，当二硫键断裂时抑制素A即丧失活性。抑制素A可由卵巢颗粒细胞、黄体细胞、肾和肾上腺、脑垂体等多种细胞和组织器官分泌，在妊娠期间主要由胎膜、蜕膜及胎盘分泌。抑制素A的合成分泌受多种激素和细胞因子的影响，如卵泡刺激素、黄体生成素、雌二醇等促性腺激素可促进抑制素A的分泌，表皮生长因子、卵泡抑素等则可抑制抑制素A的分泌。

1.2抑制素A的生理功能抑制素A主要有以下作用：①抑制素A在垂体水平的分泌能抑制卵泡刺激素的释放，促进雌二醇的合成，其在优势卵泡的选择、卵泡发育及卵巢功能衰退的调节方面有重要作用，可反映性腺的发育成熟度、卵泡发育及排卵情况[3]；②抑制素A在妊娠期间对胎盘产生的妊娠相关激素，如人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin，hCG)、人胎盘催乳素、孕激素等有调控作用[5]，当其释放到绒毛间隙，经子宫血管进入母体血液循环后可调节相应性激素的分泌，从而维持正常妊娠及胎儿的生长发育[6]；③抑制素A在妊娠期间主要来源于胎盘滋养细胞，其对胚胎种植分化、调控滋养细胞侵入子宫蜕膜有重要调节作用，对胎盘母体部分的形成也有一定影响；④抑制素A能促进促肾上腺皮质激素、生长激素等的释放，刺激红细胞生成，对早期胚胎形成、发育及性腺的分化、发育起到一定作用[6]；⑤抑制素A通过与Rb蛋白、p53蛋白、转录因子E2F家族结合及调控线粒体代谢，发挥促细胞凋亡及抑制肿瘤细胞增殖的作用[7]。

1.3抑制素A在正常妊娠中的水平变化抑制素A是妊娠期间抑制素的主要存在形式，其在妊娠8～10周及分娩时形成两个高峰，孕14～30周趋于稳定，分娩后则迅速降低[8]。妊娠期间母体血清中抑制素A水平的变化与胎儿胎盘物质交换的建立及维持有关[9]，是胎盘形成、生长、发育过程中保持足够血液供应的基本，对维持正常妊娠及胎儿生长发育起重要调控作用，是一种生理性保护机制，同时也反映了妊娠过程中胎盘的功能[3]。

研究发现，抑制素A的水平可反映胎盘的功能，抑制素A在胎盘娩出后1 h明显降低，hCG在4 h后才开始降低，说明抑制素A的敏感性高于hCG，且抑制素A的半衰期较短，其在反映胎盘功能上优于hCG，推测抑制素A可作为反映早期妊娠胎盘功能的一项特异性指标来预测妊娠结局[10]。

2抑制素A与相关病理妊娠

2.1抑制素A与子痫前期子痫前期是妊娠期所特有的疾病，主要表现为高血压、蛋白尿、水肿及全身器官功能紊乱，其严重威胁着母婴健康。子痫前期的病因尚不明确，目前认为，胎盘滋养细胞功能障碍导致子宫螺旋小动脉重铸不足、胎盘微血栓形成使胎盘缺血缺氧、绒毛着床浅、血管内皮细胞受损、炎性反应、免疫过度激活等是子痫前期发病的主要原因。

子痫前期孕妇胎盘合成抑制素A的能力明显升高，抑制素A水平的升高可造成滋养细胞增殖、分化异常及功能受损，从而影响胎盘绒毛着床以及胎盘的形成、发育及功能，最终导致子痫前期的发生。此外，由于抑制素A水平的升高可引起子宫局部激素-免疫细胞-细胞因子内环境发生改变[11]，使促性腺激素释放激素、hCG等激素释放紊乱，导致滋养细胞的侵袭能力降低，胎盘血管生长发育不良，母体血管通透性异常，母体调节心血管系统适应妊娠期间相应改变的能力降低，并引起胎盘血流减少，发生缺血、缺氧、代谢障碍等，最终导致子痫前期的发生[2]。

正常妊娠的发生、发展及维持有赖于细胞滋养细胞的正常增殖和分化，研究已证实，胎盘中合体滋养层的发育不良和缺血性损害以及细胞滋养层的过度增生与滋养细胞浸润过浅有关，进而引起子痫前期[12]。Hamasaki等[13]认为，子痫前期孕妇胎盘激素的合成和分泌处于失衡状态，孕妇的胎盘绒毛在缺血、缺氧环境下导致细胞滋养细胞过度增生。而子痫前期孕妇血清及胎盘中高水平的抑制素A可能是滋养细胞过度增生的结果[14]。吕秀翠和刘群英[15]研究抑制素A在胎盘组织中的表达发现，滋养细胞(包括合体滋养细胞和细胞滋养细胞)阳性染色最强，血管内皮细胞次之，绒毛间质则无阳性染色。 此外，子痫前期时升高的抑制素A可刺激炎性细胞产生及释放肿瘤坏死因子、白细胞介素等细胞因子，造成血管痉挛，组织缺血、缺氧加重，血管内皮细胞受损，引起器官功能损伤，形成恶性循环[16]。

2.2抑制素A与流产流产是临床常见的异常妊娠之一，其发生与染色体异常、子宫异常、胎盘功能不足、内分泌异常、免疫功能异常、母体感染、环境因素等有关。研究发现，抑制素A调控其他激素在妊娠期间母体的适应性变化，如母胎界面的免疫耐受，滋养层的增殖、分化，胚胎的种植、分化，胎儿的生长发育及hCG的分泌等[17]。

妊娠早期当胎盘发育障碍或分泌功能障碍时，胎盘合成抑制素A的能力降低[15-16]，抑制素A水平的降低可引起母体激素分泌紊乱、物质代谢紊乱及胎盘局部激素-免疫细胞-细胞因子内环境改变，进而又造成胎盘相关激素(如促性腺激素释放激素、hCG等)合成及分泌异常，影响滋养细胞的增殖分化，限制滋养细胞的侵蚀能力，导致胎盘发育不良，胎盘着床浅，影响胚胎的生长发育，最终导致先兆流产、稽留流产、复发性流产等[18]。

2.3抑制素A与异位妊娠异位妊娠是指受精卵在子宫腔外着床，是妇产科常见的急腹症，患者可出现下腹痛、腹腔内出血、休克，甚至危及生命，早期诊断及治疗异位妊娠可避免切除输卵管，保全孕妇的生育功能。

陈芳芳等[19]研究发现，正常妊娠时母体血清中由胎盘合体滋养细胞合成和分泌的抑制素A增高，异位妊娠时由于绒毛膜滋养层细胞发育不良、胎盘功能不足使抑制素A分泌明显减少。李沫等[20]研究表明，抑制素A有助于子宫内膜蜕膜化，若其合成及分泌功能异常可影响子宫内膜正常的蜕膜化，影响血管重铸，导致滋养细胞不能正常种植、着床于子宫内膜，从而发生异位妊娠。

2.4抑制素A与妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)ICP是妊娠中晚期特有的并发症，临床表现为皮肤瘙痒和黄疸，血清胆汁酸水平升高是确断该病最主要的实验室证据。ICP可导致胎儿窘迫、早产、死胎、死产，甚至不能预测的胎儿突然死亡。

孙袁等[21]研究发现，ICP孕妇血清中抑制素A的水平明显升高且与病情程度呈正相关，ICP孕妇血清胆汁酸显著增加并沉积于胎盘组织而影响胎盘功能，导致滋养细胞增生，进而刺激胎盘合成抑制素A增多，而血液中的抑制素A通过血液循环作用于肝脏，竞争性与激活素受体结合，引起肝细胞生长抑制，加重肝细胞缺血、缺氧及代谢异常，进而又加重胆汁酸淤积，造成恶性循环，危及母婴生命。

2.5抑制素A与唐氏综合征唐氏综合征又称21三体综合征或先天愚型，是非整倍体染色体异常的代表性疾病，常合并先天性心脏病、胃肠缺陷等畸形，是新生儿智力发育迟缓的最常见原因。因此，寻求一种有效的产前筛查方法一直是医学研究的目标。

唐氏综合征妊娠中，母体血标志物水平的变化机制尚不清楚。20世纪有学者将孕妇母血中甲胎蛋白、游离雌三醇和hCG结合起来作为唐氏综合征的筛查指标，唐氏综合征患者通常甲胎蛋白、游离雌三醇水平降低、hCG升高，该方法的临床检出率为69%[22]。研究发现，唐氏综合征孕妇体内抑制素A的水平比正常妊娠者高2倍，在常规筛查这3种指标的基础上增加抑制素A的检测，可将检出率提高到76%[23]。目前抑制素A已是孕中期唐氏综合征常规筛查的第4个血清标志物，但其是否可用于妊娠早期唐氏综合征及其他染色体疾病的筛查还有待进一步研究。

3结语

抑制素A与病理妊娠(如子痫前期、流产、异位妊娠等)具有相关性，但母体血清及羊水中抑制素A水平的变化到底是导致病理妊娠发生的原因，还是病理妊娠发生后机体的反应或结果还有待于进一步研究。妊娠期间抑制素A由胎盘合成、分泌，其水平变化对内分泌调控，妊娠发生、发展及维持，胎儿生长发育发挥重要作用。通过对母体血液、尿液、羊水、胎儿血液、胎盘中抑制素A的研究，希望找出早期预测、预防、监测相关病理妊娠的方法，从而提高妊娠成功率及胎儿存活率。

参考文献

[1]宋绮颖,沈宗姬.抑制素A和激活素A与妊娠[J].国际妇产科学杂志,2011,38(2):123-127.

[2]刘群英,吕秀翠.子痫前期患者血清及胎盘抑制素A水平变化[J].中国妇幼保健,2010,25(3):402-404.

[3]张丽娟,屈新中.抑制素与妊娠[J].国外医学：妇幼保健分册,2005,16(5):292-295.

[4]Welt CK,Taylor AE,Martin KA,etal.Serum inhibin b in polycystic ovary syndrome: regulation by insulin and luteinizing hormone[J].J Clin Endocrinol Metab,2002,87(12):5559-5565.

[5]李翠梅,江震钦.β-人绒毛膜促性腺激素及抑制素-A水平与子痫前期的相关性研究[J].临床医学,2009,29(2):91-93.

[6]姜陵.激活素A和抑制素A在子痫前期及子痫中的表达和意义[D].福州：福建医科大学,2007.

[7]陈祺,徐玉芳,王凯娟.抑制素的结构与功能研究进展[J].中国医学文摘·肿瘤学,2005,19(1):69-71.

[8]董旭东,吴云萍,江江,等.子痫前期胎盘抑制素A、胎盘激活素A和胎盘抑制素B基因的表达[J].实用妇产科杂志,2011,27(3):194-197.

[9]舒珊,余进进,胡瑜,等.血浆抑制素A浓度与先兆流产的相关性研究[J].苏州大学学报:医学版,2007,27(2):318-319.

[10]Florio P,Luisi S,Ciarmela P,etal.Inhibins and activins in pregnancy[J].Mol Cellular Endocrino,2004,225(1/2):93-100.

[11]孔德华,李金兰.子痫前期患者胎盘β-HCG及抑制素-A水平变化及临床意义[J].济宁医学院学报,2010,33(2):97-98.

[12]Mylonas I,Schiessl B,Jeschke U,etal.Expression of inhibin/activin subunits alpha (-alpha),beta A (-beta A),and beta B(-beta B) in placental tissue of normal,preeclamptic,and HELLP pregnancies[J].Endocr Pathol,2006,17(1):19-33.

[13]Hamasaki T,Masuzaki H,Miyamura T,etal.High concentrations of serum inhibin in preeclampsia[J].Int J Gynaecol Obstet,2000,71(1):7-11.

[14]董旭东,朱宝生,焦存仙,等.正常孕妇及子痫前期患者血清抑制素A水平的研究[J/CD].中华妇幼临床医学杂志：电子版,2005,1(2):93-95.

[15]吕秀翠,刘群英.胎盘激活素A、抑制素A与子痫前期的关系[J].山东医药,2007,47(9):51-52.

[16]颜建英,姜陵.激活素A和抑制素A在子痫前期和子痫患者中的表达及意义[J].中国妇幼保健,2011,26(20):3144-3147.

[17]Jones RL,Salamonsen LA,Zhao YC,etal.Expression of activin receptors,follistatin and betaglycan by human endometrial stromal cells:consistent with a role for activins during decidualization[J].Mol Hum Reprod,2002,8(4):363-374.

[18]林春丽,廖湘玲.血清抑制素A和激活素A浓度与稽留流产的关系研究[J].实用妇产科杂志,2012,28(7):576-579.

[19]陈芳芳,王国洪,李家亮,等.血清抑制素-A水平与异位妊娠的相关性研究[J].东南国防医药,2012,14(5):411-412.

[20]李沫,陈文科,邓光远,等.血清孕酮、血管内皮生长因子及抑制素A联合检测在异位妊娠早期诊断中的价值[J].海南医学,2013,24(11):1631-1633.

[21]孙袁,刘虹,郑丹,等.妊娠期肝内胆汁淤积症患者外周血清抑制素A水平及其与雌二醇和孕酮的相关性[J].中国妇幼保健, 2013,28(11):1732-1734.

[22]王靓,刘兰女.孕妇血清抑制素-A在唐氏综合征产前筛查中的应用[J].中国优生与遗传杂志,2007,15(10)：12-14

[23]Lambert-Messerlian GM,Pinar H,Laprade E,etal.Inhibins and activins in human fetal abnormalities[J].Mol Cell Endocrinol,2004,225(1/2):101-108.

Research Progress of Pathologic Pregnancy Related to Inhibin A

WUCan,ZHANGXue-qin.

(DepartmentofObstetrics,theSecondAffiliatedHospitalofKunmingMedicalUniversity,Kunming650101,China)

Abstract:Inhibin A mainly comes from the placenta during pregnancy,the synthesis and secretion of which is closely related to placental function,and it is involved in the occurrence and development of pregnancy.Its level in normal pregnancy is characterized by two peaks,but different in a variety of pathologic pregnancy.Research on the relationship between pathologic pregnancy and inhibin A will offer the possibility for prediction,early diagnosis,early treatment and prognosis of the related pathological pregnancy,such as preeclampsia,abortion,ectopic pregnancy and so on.

Key words:Pathologic pregnancy; Inhibin A; Placenta; Trophocyte

收稿日期：2014-02-10修回日期：2014-07-21编辑：辛欣

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.01.012

中图分类号：R714

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)01-0030-03