白细胞介素4和干扰素γ及转化生长因子β1在支气管哮喘发病机制中的研究进展

尹德锋(综述)，熊　瑛(审校)

(泸州医学院附属医院呼吸一科，四川 泸州，646000)



白细胞介素4和干扰素γ及转化生长因子β1在支气管哮喘发病机制中的研究进展

尹德锋△(综述)，熊瑛※(审校)

(泸州医学院附属医院呼吸一科，四川 泸州，646000)

摘要：支气管哮喘是由多种细胞和细胞因子参与的肺部慢性炎症性疾病，其发病机制尚未完全清楚。现在认为Th1/Th2比例和功能失衡是支气管哮喘的主要免疫学发病机制之一，其中白细胞介素4和干扰素γ在支气管哮喘的发病过程中起着重要作用，并与哮喘的严重程度相关。呼吸道重构是支气管哮喘的重要病理特征之一，是呼吸道炎症反复损伤和修复的结果，转化生长因子β1通过多种途径参与支气管哮喘呼吸道炎症和呼吸道重构。

关键词：支气管哮喘；白细胞介素4；干扰素γ；转化生长因子β1

支气管哮喘是由多种炎性细胞和炎性介质介导的呼吸道慢性炎症性疾病，近年来其发病率急剧增加，已成为全世界重点关注的疾病之一。辅助性T淋巴细胞亚群Th1/Th2比例和功能失衡是支气管哮喘的主要免疫学发病机制，其中白细胞介素(interleukin,IL)4和干扰素γ在支气管哮喘的发病过程中起着重要作用，并与支气管哮喘的严重程度相关[1]。呼吸道重构是支气管哮喘的重要病理特征之一，是呼吸道炎症反复损伤和修复的结果[2]，转化生长因子β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)通过多种途径参与支气管哮喘气道炎症和呼吸道重构[3]。越来越多的证据表明，细胞因子在支气管哮喘的发生、发展中起着重要作用。现就近几年有关IL-4、干扰素γ和TGF-β13种重要细胞因子在支气管哮喘发病机制中的研究进展予以综述。

1IL-4与支气管哮喘

1.1IL-4的生物学特性

Howard等[4]在1982年首先发现IL-4，起初命名为B细胞生长因子。IL-4是一种相对分子质量为20×103的糖蛋白，成熟人IL-4分子由129个氨基酸残基组成，含3个分子内二硫键，后者为IL-4活性所必需。

编码人类IL-4的基因定位于5q31～33，包含4个外显子和3个内含子，长约10 kb，此区同时包含有IL-3、IL-5、IL-13等基因，组成细胞因子基因簇[5]。IL-4来源于Th2细胞,能够促进B淋巴细胞增殖、分化和活化，刺激B淋巴细胞表达CD40、CD80、CD86和组织相容性复合体Ⅱ类分子，使B细胞呈递抗原能力增强；同时IL-4能够增强B细胞表达IgE Fc段受体Ⅱ，使IgE Fc段受体Ⅱ信使RNA的转录增加，促进可溶性IgE Fc段受体Ⅱ的合成，有利于加强人体内IgE合成。IL-4主要通过B7/CD28途径来调节Th亚群的分化，能使Th0发育、分化为Th2细胞，维持Th2细胞的增殖，是Th2细胞转化的必需因子，并能抑制Th1细胞的效应功能[1]。IL-4的另一个重要活性是能够诱导内皮细胞表达血管细胞黏附分子1，增强内皮黏附嗜酸粒细胞、T淋巴细胞、单核细胞和嗜碱粒细胞，从而参与炎性细胞的趋化和聚集过程。IL-4调节细胞的分化、增殖和凋亡，参与了自身免疫性疾病和过敏性疾病的发病过程并起着重要的作用。

1.2IL-4在支气管哮喘发病机制中的作用支气管哮喘呼吸道改变的重要病理基础为呼吸道慢性炎症和呼吸道重构[6]。呼吸道重构导致呼吸道不可逆性阻塞和呼吸道反应性增高，并与支气管哮喘的严重程度、治疗和预后等密切相关。

1.2.1IL-4与呼吸道炎症过敏性呼吸道炎症是机体Th2细胞被过敏原激活，释放IL-4、IL-13等细胞因子，作用于呼吸道平滑肌细胞、B细胞、呼吸道上皮细胞及其他炎性细胞引起的疾病。支气管哮喘的基本病理特征是呼吸道嗜酸粒细胞浸润。IL-4能够诱导释放促嗜酸粒细胞聚集的细胞因子和促炎因子，从而在支气管哮喘的过敏性呼吸道炎症、呼吸道高反应性和呼吸道重构中发挥着重要作用。IL-4是T细胞诱导炎症反应的早期启动因素，趋化因子受体3包括嗜酸粒细胞趋化因子和嗜酸粒细胞趋化蛋白。Matsukura等[7]研究发现，IL-4可以上调嗜酸性粒细胞趋化蛋白1和嗜酸粒细胞趋化蛋白3信使RNA的表达，显著增强呼吸道内嗜酸粒细胞等炎性细胞的聚集、活化，使支气管哮喘患者急性发作次数增加和症状加重。IL-4可通过调节B细胞分化间接诱导IgE产物的转换，还可以直接促进IgE的合成，在支气管哮喘呼吸道高反应性中发挥着重要作用。IL-4阻断抗体，能抑制嗜酸粒细胞等炎性细胞浸润和杯状细胞增生，减少黏液的分泌和降低呼吸道高反应性。采用抑制IL-4与IL-4受体α结合的异构体piktrakinra可有效阻止猴类过敏原激发后呼吸道嗜酸粒细胞的渗入和呼吸道高反应性，抑制IgE的产生，并且piktrakinra皮下注射可以显著减少支气管哮喘患者的相关症状，而piktrakinra雾化吸入能够明显减轻支气管哮喘的持续发作[8]。Zhou等[9]以IL-4和信号转导及转录激活因子(signal transduction and activator of transcription,STAT)6缺陷小鼠建立胸腺基质淋巴细胞生成素下游区Th2型反应模型，在IL-4未完全清除的缺陷小鼠反应模型中，小鼠肺组织苏木精-伊红染色可见少许嗜酸粒细胞和杯状细胞，但较无缺陷支气管哮喘小鼠明显减轻，而在IL-4完全清除的小鼠反应模型中，肺组织苏木精-伊红染色几乎未见嗜酸粒细胞和杯状细胞化生，并且呼吸道阻塞和血管细胞黏附分子1的表达较对照组明显减轻。

1.2.2IL-4与呼吸道重构呼吸道慢性炎症是呼吸道重构发生、发展的前提条件，IL-4可通过激活呼吸道平滑肌细胞的STAT6加速平滑肌细胞增殖，也可通过激活呼吸道上皮细胞STAT6刺激其分泌TGF-β1，促进成纤维细胞分化并合成胶原，导致呼吸道重构[10]。研究表明，IL-4缺陷小鼠长期暴露于变应原后，其气道胶原沉积面积并没有相应的增加[11]。

2干扰素γ与支气管哮喘

2.1.1干扰素γ的生物学特性干扰素γ主要来源于Th1细胞，另外自然杀伤T细胞、CD4+、巨噬细胞、树突状细胞等均可产生。编码人类干扰素γ的基因定位于12q14.1,包含4个外显子和3个内含子，启动子区-179G→T位点、第一内含子区+874A→T位点和CA重复序列基因是目前研究的热点[12]。干扰素γ通过与干扰素γ受体结合发挥多种生物学效应，这些效应主要通过JAK-STAT信号路径激活细胞内基因的转录活化。干扰素γ具有非常强的免疫调节作用，可显著增强组织相容性复合体Ⅰ类和Ⅱ类分子表达，能促进Th0向Th1细胞分化，增强自然杀伤细胞免疫应答，抑制Th2细胞表型的分化和功能，减少IgE的产生及炎性介质释放，减少嗜酸粒细胞的浸润和活化。干扰素γ可以加强IL-12诱导Th1细胞产生，而IL-12本身又能诱导干扰素γ的产生。

2.2干扰素γ在支气管哮喘发病机制中的作用干扰素γ能够抑制Th2类细胞因子IL-4、IL-5、IL-13等的产生，是IL-4的拮抗子，抑制IL-4信使RNA转录，调节嗜酸粒细胞的活化、分化和募集作用，并能下调嗜酸粒细胞趋化因子受体3的表达。同时干扰素γ可以抑制IgE生成，促进IgG的合成。IgG可与IgG Fc段受体结合，中和吸入的抗原，提高Th细胞的活性，促进IgG Fc段受体介导的抗原胞饮作用，有利于抗原捕捉和肺泡巨噬细胞的抗原呈递。干扰素γ是树突状细胞和巨噬细胞内的一氧化氮合酶2的主要诱导剂，既可直接促进巨噬细胞产生一氧化氮和杀伤病原体，也可促进精氨酸代谢，继而促进一氧化氮的产生，引起支气管扩张[13]。有研究采用只有气道上皮细胞表达干扰素γ受体的转基因小鼠，雾化吸入干扰素γ后，发现干扰素γ通过呼吸道上皮细胞抑制黏液、壳多糖酶产生，能明显抑制IL-4诱导的B细胞增殖，抑制嗜酸粒细胞的活化、聚集，减轻呼吸道炎症反应，减少黏液腺的分泌和呼吸道阻塞程度[14]。雾化吸入干扰素γ还可以改善激素依赖型支气管哮喘患者的肺功能，缓解呼吸困难症状，提高第一秒用力呼气容积和呼气峰流量等，同时减少激素用量和夜间支气管哮喘发作频率[15]。干扰素γ还能抑制由TGF-β1诱导的Smad3的磷酸化，即抑制Smad4和Smad3的结合，阻遏Smad3在细胞内的蓄积，进而阻遏TGF-β1应答基因的活化。

3TGF-β1与支气管哮喘

3.1TGF-β1的生物学特性机体大多数组织细胞(如肥大细胞、淋巴细胞、嗜酸粒细胞、巨噬细胞、成骨细胞、血小板、平滑肌细胞等)都能够产生TGF-β。TGF-β中有TGF-β1～β55种异构体。TGF-β1～β3主要存在于哺乳动物中，它们的生物作用相似，且同源性极高。其中，TGF-β1是最常见且研究最广泛的亚型，主要分布在中胚层间叶组织细胞，其中血小板内含量极为丰富，除非特指，目前研究采用的TGF-β即为TGF-β1亚型[16]。TGF-β1是一种同源或异源二聚体碱性蛋白，由二硫键连接两个结构相同或相近的相对分子质量为12 500的亚单位构成，定位于人体第19号染色体，它最初在细胞内合成二聚体蛋白，先以非共价键与潜活相关肽结合形成小潜活TGF-β1复合物，然后小潜活TGF-β1复合物再以二硫键与潜活TGF-β1结合蛋白结合形成大潜活复合物[17]。TGF-β1通过TGF-β1/Smads信号转导途径发挥生物学活性，影响炎症的发生发展、细胞迁移、组织重构和切口愈合等多种生理病理过程。TGF-β1能够调节多种细胞的增殖和分化，抑制T淋巴细胞、B淋巴细胞、胚胎成纤维细胞的生长，促进骨母细胞的增生；是机体多种免疫细胞的自分泌或旁分泌调节因子，能够抑制机体免疫功能；参与纤维连接蛋白和纤溶酶原激活抑制物的合成，促进器官发生纤维化、硬化，促进间质细胞内基质合成和分泌；通过调控内皮细胞的基因表达，促进组织血管的生成。

3.2TGF-β1在支气管哮喘发病机制中的作用

3.2.1TGF-β1与呼吸道炎症TGF-β1可抑制炎性细胞的表达，是支气管哮喘呼吸道炎症及呼吸道高反应性的负性调节因子。TGF-β1可抑制Th2淋巴细胞释放的IL-4、IL-5等细胞因子，也可抑制B细胞、肥大细胞和嗜酸粒细胞、树突状细胞等多种炎性细胞的功能[18]。TGF-β1能刺激支气管上皮细胞、支气管平滑肌细胞、成纤维细胞等细胞的活化，这些细胞活化后能进一步产生TGF-β1，TGF-β1发挥着负反馈作用来抑制这些细胞。TGF-β1的抗炎作用可能是通过与TGF-β受体Ⅱ结合，诱导炎症细胞的凋亡而产生。

3.2.2TGF-β1与呼吸道重构呼吸道重构病理改变主要包括呼吸道上皮脱落、上皮下纤维化、气管壁增厚、呼吸道平滑肌细胞增生或肥大、肌成纤维细胞增生以及腺上皮化生等[19]。支气管哮喘患者呼吸道受到抗原反复刺激，TGF-β1可代偿性抑制呼吸道炎症和呼吸道高反应性的活化，同时TGF-β1增高也参与了由于炎症导致呼吸道损伤的气道修复过程，若TGF-β1持续过度表达，就可以引起组织纤维化和呼吸道重构。TGF-β1是一种公认的具有强烈致纤维化作用的细胞因子，能刺激呼吸道平滑肌细胞分裂与增殖，导致平滑肌增生和肥大，在呼吸道重构中起着重要作用[20]。Schuliga等[21]研究发现，TGF-β1可刺激呼吸道平滑肌细胞分裂与增殖，使收缩蛋白表达增加、细胞硬度增加、肌动蛋白骨架重构及基质重构等。Xiong等[22]研究表明，TGF-β1在支气管哮喘患者支气管肺泡灌洗液中表达较正常者明显升高，与下游信号通路TGF-β1/Smads活化呈正相关。TGF-β1可以诱导成纤维细胞转化为肌成纤维细胞，增加纤维黏蛋白和胶原蛋白在基膜沉积，在催化基膜降解的过程中抑制胶原酶和蛋白酶的活性，使组织基质金属蛋白酶抑制剂的分泌增加，减少胶原降解[23]。TGF-β1通过调节炎性细胞表达及细胞因子分泌、促进胶原合成、基质沉积、新生血管生成、上皮下纤维化、平滑肌细胞增生等多种途径参与支气管哮喘气道重构的发病过程。

4展望

支气管哮喘是由多种细胞(如嗜酸粒细胞、肥大细胞和淋巴细胞等)和细胞因子参与的呼吸道慢性炎症性疾病。呼吸道慢性炎症和呼吸道重构为支气管哮喘患者最常见的病理特征，呼吸道慢性炎症是基础，呼吸道重构是气道炎症持续存在并发展的结果。IL-4、干扰素γ和TGF-β1作为支气管哮喘发病及发展过程中的重要细胞因子并非独立存在，而是相互联系，互相影响，在支气管哮喘发病过程中的作用有待进一步研究，相信随着研究的不断深入可为支气管哮喘的防治开辟新的道路。

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Research Progress on the Roles of Interleukin-4,Interferon-γ and Transforming Growth Factor-β1in the Pathogenesis of Bronchial Asthma

YINDe-feng,XIONGYing.

(DepartmentofRespiratoryMedicine,AffiliatedHospitalofLuzhouMedicalCollege,Luzhou646000,China)

Abstract：Bronchial asthma is a chronic inflammatory disease of the lungs,involving various cells and cytokines.The pathogenesis of bronchial asthma is not clear yet.It is currently recognized that the proportionnal and functional imbalance of Th1/Th2 is the main immunological pathogenesis of bronchial asthma.Two cytokines of Th1/Th2,interleukin-4 and interferon-γ play an significant role in the pathogenesis of bronchial asthma,and are associated with the severity of asthma.Airway remodeling is one of the important pathological features of bronchial asthma,it is the result of repeating damage and repair of airway inflammation.Transforming growth factor-β1 affects airway inflammation and airway remodeling through many ways.

Key words:Bronchial asthma； Interleukin-4； Interferon-γ； Transforming growth factor-β1

收稿日期：2014-01-20修回日期：2014-05-27编辑：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.01.008

中图分类号：R562.25

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)01-0020-03