2型糖尿病与肿瘤相关性的探索

毛景涛 任宏

1西安交通大学第一附属医院；2陕西省森工医院

引 言

2型糖尿病和肿瘤是影响人类健康的两大慢性“杀手”。自1910年Maynard提出糖尿病与肿瘤相关的概念以来，对两者之间相关性及相关机制的探索备受关注。尤其目前全球范围内糖尿病和恶性肿瘤的发病率正逐年增加，而且糖尿病患者的恶性肿瘤发生率明显高于非糖尿病患者，且糖尿病会影响肿瘤患者预后，因而两者之间的关系日益成为人们关注的热点。

2型糖尿病患者肿瘤风险增加的高危因素

目前认为，2型糖尿病和肿瘤可能存在共同的潜在危险因素，即易患2型糖尿病的危险因素多数也是易患肿瘤的高危因素。

1. 种族

不同种族人群的肿瘤和2型糖尿病发病率存在显著差异，这可能与遗传、医疗环境(包括筛查、病例申报是否完全等)等因素有关。在美国，非裔较其他种族更易罹患肿瘤，而非西班牙裔白人患2型糖尿病的可能性低于亚裔、非裔、西班牙裔。

2. 年龄

年龄增加是2型糖尿病的独立危险因素，而多数肿瘤的发病率亦随年龄增长而增加。同时，由于肥胖人群的扩大化和低龄化，2型糖尿病在青少年和青年中也日益常见，其很可能成为这类人群日后罹患肿瘤的附加风险。

3. 性别

不论处于什么年龄阶段，男性2型糖尿病患病风险均略高于女性。而除了某些有性别差异的肿瘤(宫颈癌、乳腺癌、睾丸癌、前列腺癌等)外，其余大多数肿瘤也更常见于男性。

4. 肥胖

肥胖是2型糖尿病的独立危险因素。有学者建议，在评估2型糖尿病患者罹患某些肿瘤(如结肠癌)的风险时， 可将腰围、腰臀比或内脏脂肪测量当成独立于体质指数(body mess index，BMI)的危险因素。有资料显示，在美国，超重(25kg/m2≤BMI＜30kg/m2)或肥胖(BMI≥30kg/m2)个体较BMI正常(18.5 kg/m2≤BMI＜25kg/m2)者更易患肿瘤，其中，与超重和肥胖最相关的肿瘤主要有乳腺癌(尤其绝经后女性)、结直肠癌、子宫内膜癌、胰腺癌、食道腺癌、肾癌、胆囊癌和肝癌。同时肥胖也会增加某些肿瘤的死亡率，如前列腺癌。

5. 酒精

虽然适度饮酒可能降低人群罹患2型糖尿病的风险，但过度饮酒者患2型糖尿病的风险增加。而含酒精的饮料，即使只是中度饮用，也会增加口腔癌、咽喉癌、食道癌、肝癌、结直肠癌以及乳腺癌的发病率。

6. 吸烟

吸烟是2型糖尿病的独立危险因素之一，吸烟会增加2型糖尿病并发症风险(如心血管病变、视网膜病变等)。据估计，全球因患气管癌、支气管癌及肺癌而死亡的患者中有71%为吸烟者，而喉癌、上消化道癌、膀胱癌、肾癌、胰腺癌、白血病、肝癌、胃癌和子宫颈癌的患病率也与吸烟有着很大关联。

7. 饮食

许多研究均建议，科学健康的饮食结构为降低红肉及加工肉类的比例，同时增加新鲜蔬菜、水果及全谷类食物的比重，其可能会通过提高胰岛素敏感性而减少罹患2型糖尿病的危险，而这种饮食结构也被认为有利于减少肿瘤发生。

8. 运动

流行病学数据和随机临床试验均发现，长期坚持每次长于30min的中强度运动(如步行，每周至少5d)，患2型糖尿病的危险会下降25%～36%。大量有关肿瘤的观察性流行病学调查显示，运动会降低结肠癌、乳腺癌(尤其绝经后)、子宫内膜癌的风险。运动还可能预防肺癌、侵袭性前列腺癌的发生，目前尚不能确定。此外，也有证据指出，运动能提高某些肿瘤(如乳腺癌和结直肠癌)患者的存活率。

与2型糖尿病相关肿瘤的流行病学数据

1. 2型糖尿病与胰腺癌

Ben等[1]对35项队列研究的荟萃分析显示：2型糖尿病与胰腺癌风险增加有关[标准化相对危险度(Standardization of relative risk，SRR)为1.94]；亚组分析显示，胰腺癌风险的增加是地域、性别、研究设计、饮酒、BMI和吸烟状态的独立因素；且胰腺癌的相对风险与2型糖尿病持续时间呈负相关，诊断2型糖尿病的时间≤1年者胰腺癌风险最高。

2. 2型糖尿病与结直肠癌

Jiang等[2]荟萃分析了41项相关队列研究，中位随访时间10.5年，结果显示，2型糖尿病与结直肠癌(colorectal cancer，CRC)发病率增加相关(SRR=1.27)；亚组分析表明，CRC发病率的增加是地域、性别、CRC家族史、吸烟、体育锻炼和BMI的独立因素；且2型糖尿病与CRC死亡率呈正相关(SRR=1.20)。

3. 2型糖尿病与胃癌

Ge等[3]对4项病例对照研究和17项队列研究的荟萃分析显示，2型糖尿病患者和无2型糖尿病者胃癌风险相似(SRR=1.09)；亚组分析发现，在女性人群中，2型糖尿病患者较无2型糖尿病者胃癌风险增加18%(SRR=1.18)，在男性2型糖尿病患者中未观察到该相关性。

4. 2型糖尿病与肝癌

Wa n g 等[4]对2 5 项队列研究进行了荟萃分析，其中18项研究显示，2型糖尿病与肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)发病率的增加显著相关(SRR=2.01)。亚组分析表明，HCC发病率的增加是地域、饮酒、肝硬化史、乙肝病毒(hepatitis B virus，HBV)或丙肝病毒(hepatitis C virus，HCV)感染的独立因素。2型糖尿病与HCC死亡率呈正相关(SRR=1.56)。

5. 2型糖尿病与胆道癌

Ren等[5]荟萃分析了8项病例对照研究和13项队列研究，结果显示，2型糖尿病患者罹患胆道癌的风险高于没有2型糖尿病者(SRR=1.43)；且2型糖尿病与胆囊癌或肝外胆管上皮癌风险呈正相关，但与肝胰管壶腹部肿瘤无关。

6. 2型糖尿病与前列腺癌

Kasper等[6]对19项研究的荟萃分析显示，2型糖尿病与前列腺癌的发生呈负相关(RR=0.84)；在前列腺特异性抗原(prostate-specific antigen，PSA)筛查尚未成为常规检查前，两者RR值为0.94，引入PSA常规筛查后，两者RR值为0.73。

7. 2型糖尿病与子宫内膜癌

Friberg等[7]对3项队列研究和13项病例对照研究的荟萃分析显示，2型糖尿病可显著增加子宫内膜癌风险(SRR=2.10)；基于3项对1型2型糖尿病与子宫内膜癌风险的研究发现，两者呈显著正相关性(SRR=3.15)。

8. 2型糖尿病与非霍奇金淋巴瘤

Mitri等[8]对5项前瞻性队列研究和11项病例对照研究的荟萃分析显示，与没有2型糖尿病者相比，2型糖尿病患者非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkin lymphoma，NHL)风险增加19%(RR=1.19)；基于前瞻性研究，2型糖尿病患者发生NHL的RR值为1.41，基于队列研究的RR值为1.12。Chao等[9]对10项病例对照研究和3项前瞻性队列研究的荟萃分析显示，2型糖尿病与NHL风险呈正相关，在病例对照研究中RR值为1.18，在队列研究中RR值为1.79。

9. 2型糖尿病与乳腺癌

Liao等[10]对16项研究的荟萃分析显示，2型糖尿病增加了23%的乳腺癌风险，尤见于绝经后女性(RR=1.25)；该相关性在欧洲人群中最明显(RR=1.88)，其次是美国人(RR=1.16)，在亚洲人群中并不显著(RR=1.01)；且2型糖尿病增加了乳腺癌患者总体死亡率(RR=1.44)。

Peairs等[11]荟萃分析了原有2型糖尿病对乳腺癌患者死亡率的影响，发现伴发2型糖尿病者死亡风险显著高于无2型糖尿病者(HR=1.49)，原有2型糖尿病与诊断时癌症更晚分期有关，且2型糖尿病与治疗方案的改变及化疗毒性增加有关。

10. 2型糖尿病与肾癌

Wolk等[12]对9项队列研究的荟萃分析显示，2 型糖尿病患者肾癌风险显著高于无2 型糖尿病者(R R=1.4 2)，在女性人群中该相关性更显著(RR=1.70)，校正BMI或吸烟因素后，RR值分别为1.12和1.29。

11. 2型糖尿病与膀胱癌

英国一项病例对照研究[13]在331例膀胱癌患者和263例对照者中分析了膀胱癌与2型糖尿病的关系，结果显示，2型糖尿病史增加膀胱癌风险(校正OR=2.2)，该相关性在长期2型糖尿病患者(OR=3.6)和口服降糖药物患者(OR=3.3)中最明显。

糖尿病相关病理生理改变与肿瘤

1. 高胰岛素血症

胰岛素受体和胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor，IGF)受体构成了细胞表面受体的复杂网络，而多数肿瘤细胞也有胰岛素受体和IGF-1受体表达。当胰岛素受体或者IGF-1受体与其配体相互作用后，多种信号通路因此而激活，例如接头蛋白、尤其是胰岛素受体底物(insulin receptor substrate，IRS)家族被磷酸化后， 会启动下游的信号转导。一旦激活，这些信号通路会刺激肿瘤细胞增殖，阻碍其凋亡，并促进浸润和转移等。此外，胰岛素和IGF还可能促使正常细胞卷入癌变过程。

虽然尚不肯定内源性和药源性高胰岛素的作用机制是否相同，但一般认为高胰岛素血症可能因为对IGF-1的间接作用，促进了肿瘤的形成。由于胰岛素减少了肝细胞IGF结合蛋白-1(IGFBP-1)的生成，因而导致IGFBP-2更多地结合了循环中游离且有活性的IGF-1。IGF-1比胰岛素拥有更强的致有丝分裂和反凋亡作用，并且在表达了胰岛素受体、IGF-1受体和混合受体的瘤前细胞及肿瘤细胞中还能作为生长刺激因子。人类肿瘤细胞中经常可见这类受体的过度表达，并且许多癌细胞株还对生理浓度IGF-1的有丝分裂作用有响应。

2. 性激素水平异常

循环中增加的胰岛素除了对IGF-1的直接作用外，还具有间接作用，如抑制肝脏的合成作用、减少血液中性激素结合球蛋白的水平而导致了男女性体内可利用雌激素水平的增高和女性体内可利用睾酮水平的增高。高胰岛素血症会导致绝经前期女性卵巢和肾上腺的雄激素合成功能增强，而升高的性类固醇水平会增加此类患者之后罹患乳腺癌(绝经后)、子宫内膜癌等肿瘤的风险。

3. 高血糖症

有关Warburg假说和肿瘤能量学的探究强调，肿瘤细胞主要依赖于糖酵解途径获取能量。因为对于等量的三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)，若通过糖酵解途径产生，则比氧化磷酸化途径需要更多的葡萄糖，这样对机体内葡萄糖量就有很高的需求，甚至提出了肿瘤细胞“葡萄糖成瘾”的说法。因此，关于未治疗的高血糖症是否会直接促进肿瘤的增殖扩散，还值得进一步研究。目前尚缺乏肿瘤与葡萄糖的剂量-效应关系的直接研究数据，但可以肯定的是，多数肿瘤细胞自身具备高效调节的非胰岛素依赖性葡萄糖摄取机制，因此，也许并不会因为高血糖而导致肿瘤细胞的进一步增殖。一些体内模型研究显示，2型糖尿病患者体内肿瘤生长速度反而减缓，这可能提示，在胰岛素缺乏的情况下，高血糖并不会引起肿瘤生长速度加快。因此，也有学者提出，有关高血糖对肿瘤影响的研究并不一定是为了证明葡萄糖的介导作用，而更需探索高血糖症是否只是充当了诸如高胰岛素血症等始动因素的替代者。

4. 炎性细胞因子与免疫系统

除了胰岛素的直接作用外，2型糖尿病和(或)肥胖也会通过其他途径加速肿瘤的恶性进展。

近期有资料表明，脂肪组织也是一种活跃的内分泌器官，其可以分泌游离脂肪酸、白细胞介素-6(IL-6)、单核细胞趋化蛋白、Ⅰ型纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)、脂联素、瘦素及肿瘤坏死因子-1(TNF-1)，而这些细胞因子可能在调控细胞恶变或肿瘤进展中发挥病原学作用。目前，这些细胞因子的作用在某些情况下已得到证实。例如，PAI-1的表达被认为与乳腺癌预后较差有关，通过细胞因子(如IL-6)的作用，激活的信号传导及转录激活因子(STAT)通路不仅会加速肿瘤细胞的增殖、浸润等进程，还会抑制机体内的抗肿瘤免疫机制。

5. 其他学说

2型糖尿病患者体内的氧化应激[14]造成的DNA损伤也可能与肿瘤的发生有关，另外某些降糖药物的作用也有影响，其中较明确的是吡格列酮可使膀胱癌病变加重，其他降糖药与肿瘤的关系尚不肯定。

与肿瘤相关的降糖药物

1. 胰岛素及其类似物

胰岛素及其类似物除与胰岛素受体结合外，少部分还可与胰岛素样生长因子(IGF)-1受体结合。胰岛素及其类似物可使肿瘤细胞胰岛素受体底物磷酸化，并通过PI3K-AKT、ERK1/2-MAPK信号转导通路调控细胞的生长与分化。因此，胰岛素的使用是否增加糖尿病恶性肿瘤风险备受关注。2009年Diabetologia杂志发表了甘精胰岛素与癌症关系的4篇讨论，引起了临床极大关注。但随后的多项流行病学研究证据仍不足以得出胰岛素与恶性肿瘤发生风险增加相关的确定性结论。正如Diabetes Care主编Gale指出，常规胰岛素治疗不引发恶性肿瘤，而高剂量胰岛素治疗者的恶性肿瘤风险可能增加。

2. 磺脲类药物

磺脲类药物促进胰岛素分泌，可引起高胰岛素血症，而可能增加恶性肿瘤风险。磺脲类药物促进胰岛素分泌，可引起高胰岛素血症，是否有增加恶性肿瘤风险可能？由于磺脲类促泌剂与肿瘤风险关系的研究并不多，其结论也不一[15-17]，尚需更多基础及前瞻性临床研究证实。

3. 基于GLP-1的降糖药

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物和二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂是糖尿病治疗新靶点药物，动物实验显示其可促进β细胞增生、抑制β细胞凋亡，更安全有效地控制血糖。GLP-1受体激动剂已被证实与大鼠甲状腺C细胞癌风险增加有关，但尚无此类药物与人类甲状腺髓样癌相关的证据。DPP-4抑制剂西格列汀可引起胰腺导管增生，提示其可能增加胰腺导管细胞癌的危险。毕竟该类药物临床应用时间较短，其在恶性肿瘤方面的安全性还有待更多的研究证实。最近，来自Pasteru和Inserm研究所的科学家通过实验研究[18]发现，sitagliptin能够通过抑制DPP-4延缓多种癌症进展，并可增加T淋巴细胞向肿瘤组织的浸润，发挥免疫应答功能杀伤癌细胞。

4. 噻唑烷二酮类药物

噻唑烷二酮类药物可改善胰岛素抵抗、减少循环中胰岛素水平，但糖尿病患者使用该类药物后对肿瘤的影响仍有争议[19-20]。一项荟萃分析显示，罗格列酮未增加肿瘤风险。吡格列酮已被证实与膀胱癌风险增加有关，尤其是在长期使用、累计剂量较大的情况下，不过近期数据提示膀胱癌风险增加幅度不大。FDA的建议，对使用吡格列酮的患者加强监测，并避免对膀胱癌风险较高或有膀胱癌病史的患者使用该药。而我国CFDA已开始重视吡格列酮与膀胱癌发病风险，并建议医生权衡用药利弊。

5. 二甲双胍

二甲双胍是国内外糖尿病学术组织推荐广泛应用于2型糖尿病治疗的一线药物。二甲双胍已被证明对癌症发病和癌症死亡“无影响或有保护作用”。同时还有数据[21-22]显示，使用该药与结直肠癌、肺癌和乳腺癌风险降低有关。其抗肿瘤作用已受到糖尿病和肿瘤学术领域的重视。

6. RAS抑制剂及他汀类药物与肿瘤

降压、调脂治疗是糖尿病治疗中的重要手段。流行病学研究显示，使用肾素-血管紧张素系统(RAS)抑制剂可降低糖尿病新发肿瘤的风险。应用他汀类药物能否降低糖尿病肿瘤发生风险仍有争议。中国香港一项研究[23]显示，联合应用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和他汀类药物可以协同减少糖尿病合并恶性肿瘤的发病风险。

肿瘤患者的血糖控制要点

糖尿病并发肿瘤时往往因为肿瘤而使血糖管理变得更加复杂。患者饮食、药物治疗、手术时血糖管理有其自身的特点，低血糖或高血糖对患者的生活质量可造成不良影响。血糖控制同时要重视患者的主观感觉和生活质量。

血糖控制的目标应该根据患者的预期寿命等具体情况而设定，预期寿命长的患者血糖控制要求相对严格，而预期寿命短的患者一般不要求严格血糖控制。

对于患者来说，如何使用胰岛素及其类似物要综合考虑临床研究结果。胰岛素的选择取决于糖尿病分型、年龄、病史、病情、并发症、生命预期以及胰岛素及其类似物的优点等。

糖尿病合并恶性肿瘤发生机制的进一步阐明将有助于更好地预防恶性肿瘤的发生、更合理地选择胰岛素和口服降糖药、更全面地控制糖尿病和恶性肿瘤发生的共同危险因素，从而改善糖尿病患者的生活质量和预期寿命。

糖尿病患者肿瘤治疗原则

2型糖尿病患者常见并发症，如肾脏病变、神经病变、心脏病、伤口不易愈合和易感染等，均可对癌症治疗的各种方式如手术、放疗、化疗和内分泌治疗等产生影响。2型糖尿病患者并发癌症时，其治疗原则仍是遵循癌症治疗指南，早期首选手术切除，晚期则以全身治疗和(或)放疗为主。

1. 2型糖尿病并发早期癌症

2型糖尿病并发早期癌症者在选择手术切除时，须注意以下两点：①由于2型糖尿病患者代谢障碍，蛋白质合成减少，ATP减少，细胞修复障碍，因此，术后伤口不易愈合，且2型糖尿病患者抗感染能力下降，易并发感染。②手术应激反应使肾上腺素分泌增加、胰岛素分泌受抑，高血糖素刺激肝糖原分解加速、促进蛋白质和脂肪分解，创伤使含氮废物增加、酮体增多，高钠，低钙、镁、钾和磷，加重代谢紊乱、增加手术复杂性和风险。因此，为获得手术成功，术前须了解2型糖尿病患者全身情况及重要脏器功能，保证重要脏器功能基本正常。

患2型糖尿病的癌症患者术后并发症危险不仅与即刻并发症(如伤口感染不易愈合)有关，还与延迟并发症(如乳腺癌患者术后5年同侧上肢功能不全)有关。因此，术前将血糖控制在接近正常水平十分重要，术前准备时，空腹血糖水平要求控制在7.25～8.34mmol/L(130～150 mg/dl)，24h尿糖量少于5～10g(即尿糖+～++)，无酮症酸中毒时方可考虑手术。控制不满意时可推迟手术，避免术中或术后发生酮症酸中毒或高渗性非酮症性昏迷。

2. 2型糖尿病并发晚期癌症

合并2型糖尿病的晚期癌症患者化疗时，应注意2型糖尿病可加重化疗药物毒副反应和化疗并发症。长期2型糖尿病或血糖控制不佳的2型糖尿病癌症患者在治疗时可能存在肾、心脏或神经系统合并症，而某些化疗药物可加重这些合并症，如顺铂可引起肾功能不全，蒽环类药物引起心脏毒性，顺铂、紫杉醇和长春新碱可加重神经毒性。同时，化疗后骨髓抑制合并严重感染并发症的几率增加，须提高警惕。化疗前注意检测重要脏器功能，积极控制血糖水平接近正常，化疗过程中密切监测血糖和脏器功能，尽量避免选择加重已有合并症的化疗药物。

肿瘤治疗对糖尿病的影响

1. 化疗

化疗可引起患者恶心和呕吐，这些不良反应是可预测的，但须与代谢性疾病如酮症酸中毒、高钙血症、肠梗阻、感染、肝功能不全、颅内压升高、药物反应、放疗反应相鉴别。2型糖尿病癌症患者应经常评价恶心、呕吐和脱水状态，进食和饮水能力，监测血糖水平，鼓励患者少食多餐，避免糖、脂、盐或辛辣食物。

2. 放疗

2型糖尿病患者接受放疗可使放疗早期和晚期并发症增加。如宫颈癌放疗患者，2型糖尿病与直肠阴道瘘和肠梗阻有关，放疗可增加老年前列腺癌患者胃肠道和泌尿生殖系统早期和晚期并发症。

3. 内分泌治疗

研究显示，接受他莫昔芬治疗的患者罹患子宫内膜癌的风险增加4倍，但尚无证据表明，他莫昔芬治疗2型糖尿病患者发生子宫内膜癌风险较无2型糖尿病患者高。2型糖尿病患者接受他莫昔芬治疗后可导致高甘油三酯血症，诱发急性胰腺炎，但发生率低。目前尚无芳香化酶抑制剂和2型糖尿病之间相互作用的数据。

4. 糖皮质激素治疗

糖皮质激素常规用于多种癌症治疗，一般短期大剂量用于化疗方案，而小剂量用于预防化疗诱发的恶心和呕吐，常规使用大剂量糖皮质激素可引起2型糖尿病患者血糖升高或诱发药物相关性2型糖尿病。糖皮质激素治疗诱发2型糖尿病很常见，2型糖尿病家族史、年龄、肥胖和使用大剂量激素是糖皮质激素诱发2型糖尿病的预测因子。癌症患者在糖皮质激素治疗前须筛查2型糖尿病，监测血糖。2型糖尿病患者使用激素诱发高血糖时，胰岛素是首选药物，许多患者需要基础性和临时性胰岛素以控制血糖，胰岛素剂量须根据血糖水平，每日滴定，避免发生低血糖。

5. 支持治疗

晚期癌症患者的营养支持经常会选择鼻饲和全肠外营养( total parenteral nutrition，TPN)，这两种方式常见并发症是高血糖，且合并感染。使用皮质激素和严重疾病生理应激反应均可加重高血糖，高血糖可继发脱水、糖尿酸酮症致中毒或高渗性非酮症昏迷。TPN溶液中加入胰岛素可帮助控制血糖，最初使用胰岛素剂量1IU：10g碳水化合物，滴定直至血糖控制。接受鼻饲或TPN的患者需每4～6小时检测血糖，根据血糖水平每6小时予以短速或快速胰岛素调整以纠正高血糖。TPN快速停止可引起低血糖，因此，在停止TPN前须逐渐减慢输入速率至少1h，以减少低血糖发生。肠道营养患者可选择碳水化合物以便于控制血糖。

总 结

糖尿病和恶性肿瘤具有某些共同的危险因素，如肥胖、不恰当的生活方式、年龄、种族、性别等。但糖尿病药物治疗与肿瘤发生发展是否有关也成为学术界关注的焦点。

磺脲类药物、GLP-1类似物、DPP-4抑制剂、噻唑烷二酮类药物与糖尿病肿瘤风险的关系仍不明确；RAS抑制剂及调脂药联合应用似乎降低肿瘤风险，但仍没有大型循证医学证据回答该问题；二甲双胍降低糖尿病恶性肿瘤发生风险有新认识并受到关注。糖尿病治疗药物与肿瘤风险的关系已成为国际糖尿病和肿瘤学术领域共同关注的课题。

2型糖尿病癌症患者的治疗在遵循癌症治疗指南同时，还需特殊治疗和护理，以维持合适的血糖水平，减少感染发生率，保证合适营养和提供合适热量。应密切监测和控制接受化疗的2型糖尿病癌症患者血糖水平，减少治疗相关并发症。进一步研究2型糖尿病和癌症相互关联的作用机制，寻找新的治疗靶点，对更好地预防和治疗癌症患者有重要意义。

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