难治性肺炎支原体肺炎患儿血清炎性细胞因子水平变化及意义

甄波，胡国斌，曾艳

(辽宁省人民医院，沈阳110016)

肺炎支原体(MP)是儿童和青少年中社区获得性肺炎(CAP)的常见病原体之一，感染MP后可导致肺炎支原体肺炎(MPP)［1］。在儿童和青少年CAP中，MPP患者占30%左右，在学龄期儿童和青少年中所占比例更高，5岁以上的儿童和青少年CAP中MPP患者可占到50%［2～4］。近年来发现，儿童和青少年中难治性肺炎支原体肺炎(RMPP)病例明显增多［5，6］。一般认为，RMPP 是一种经大环内酯类抗生素治疗后病情仍得不到缓解的MPP，其病情发展较快、病程较长且肺内病变加重，容易引起各种肺外并发症，甚至危及生命［5～7］。因此，如何在临床上早期辨别RMPP，并且把握治疗时机进行合理的治疗，成为MPP研究领域的一个热点课题。

RMPP的进程与免疫反应密切相关［8］，而炎性细胞因子在机体的防御机制激活中发挥重要作用［9］。有研究者提出，血清中某些炎性因子可作为早期识别 RMPP 的重要生物学标志［5，10］，同时可为临床治疗方法和药物的选择提供重要信息，提高RMPP的治疗效果。本研究对RMPP患儿急性期血清 IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α 和 IFN-γ 水平进行了观察，旨在进一步探寻儿童和青少年RMPP的早期诊断方法。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2013年1月～2014年12月辽宁省人民医院儿科就诊并确诊为MPP的168例住院患儿，男98例、女70例，年龄1～14(5.82±2.18)岁，均符合《诸福棠实用儿科学·上册》中的相关诊断标准［7］。排除哮喘、肺结核等其他呼吸系统疾病及免疫缺陷者。符合以下诊断标准之一的MPP患儿定义为RMPP:①脱水;②小儿全身炎症反应综合征;③经X线胸片显示双侧多肺叶受累;④经大环内酯类抗生素治疗无效，且发热症状(≥38.5℃)持续10天以上，临床症状和影像学表现继续加重［5］。根据患儿的临床表现，将MPP患儿分为RMPP组78例和普通MPP组90例。RMPP组男46例、女32例，年龄(5.91±2.40)岁;临床表现为高热78例，喘息18例，肺外并发症53例;影像学改变:斑块状阴影12例，片状或叶状阴影45例，阴影伴胸腔积液24例。普通MPP组男52例、女38例，年龄(4.72±2.13)岁;临床表现高热59例，喘息17例，肺外并发症28例;影像学改变为斑块状阴影65例，片状或叶状阴影20例，阴影伴胸腔积液4例。

1.2 观察指标 两组均于入院当天采集静脉血，行血常规检查，测定血清CRP、ALT、LDH、免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM)和炎性因子(IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α、IFN-γ)。患儿入院前未使用免疫调节剂、免疫抑制剂及糖皮质激素等进行治疗。采用ELISA法检测血清炎性因子。所有检测操作严格按照相关规程完成。

1.3 统计学方法 采用SPSS13.0统计软件。符合正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用Student t检验;非正态分布的计量资料以中位数(范围)表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验;计数资料以构成比表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基本资料及实验室检查结果比较 RMPP组年龄高于普通 MPP 组(t=3.386，P ＜0.01);临床表现方面，RMPP组出现高热、肺外并发症的比例高于普通 MPP 组(χ2分别为 32.946、22.710，P 均 ＜0.01);影像学改变方面，RMPP组呈现片状或叶状阴影和阴影伴胸腔积液的比例高于普通MPP组(χ2分别为22.163、20.849，P 均 ＜ 0.01)，而呈现斑块状阴影的比例低于普通 MPP组(χ2=54.373，P＜0.01)。两组实验室检查结果比较见表1。

表1 两组实验室检查结果比较

2.2 两组血清炎性因子水平比较 RMPP组血清IL-6、IL-10和IFN-γ水平显著高于普通 MPP组(Z分别为 10.725、8.104、6.603，P 均 ＜0.01)，而血清IL-2、IL-4和TNF-α水平两组比较差异无统计学意义(P均＞0.05)。见表2。

表2 两组血清炎性因子水平比较(ng/L)

3 讨论

近年来，RMPP得到了全世界范围内的广泛关注与报道，但其发病机制仍然不清楚。RMPP患者往往表现出更为严重的临床症状。本研究中，RMPP组高热和肺外并发症的发生率明显高于普通MPP组;与普通MPP组比较，较为严重的肺部影像学改变在 RMPP 组中更为常见［5，11，12］。MP 感染所致的直接损害和免疫应答的过度激活均可导致肺部发生病变，出现多样化的影像学改变。实验室检查结果中，RMPP组外周血嗜中性细胞计数和CRP水平与普通MPP组相比明显升高，提示RMPP患儿的炎症反应更为严重。此外，RMPP组LDH水平明显高于普通MPP组，提示RMPP导致的严重炎症反应使机体处于缺氧状态，引发高碳酸血症，细胞膜通透性增高，LDH 释放至血液［13，14］。这些发现与以前的大多数研究结果一致，表明RMPP患儿的病情更为严重。

免疫功能紊乱是RMPP发病及病情加重的重要原因之一。本研究发现，RMPP组具有较高的总IgG、IgA和IgM水平，提示RMPP可能导致机体体液免疫功能紊乱。然而，该结果也可能是由于免疫系统发育较为完善的高年龄儿童和青少年容易产生较强的免疫反应［15］。本研究结果与以前的大多数研究结果一致［5，11，12］。本研究 RMPP 组年龄显著高于普通MPP组，因此体液免疫功能的紊乱是否是RMPP发病及病情加重的原因还有待更为深入的研究。

炎性细胞因子由淋巴细胞、巨噬细胞以及一些特殊细胞在机体免疫应答激活的过程中产生并发挥重要作用［9］。机体感染病原体后，炎症的发生与发展主要是促炎细胞因子和抗炎细胞因子之间相互作用的结果。一方面，机体通过产生IL-2、IL-6、TNF-α和IFN-γ等促炎细胞因子以达到清除病原体，促进组织修复的目的;另一方面，机体也通过产生IL-4和IL-10等抗炎细胞因子以下调或平衡炎症反应［16］。本研究 RMPP 组血清 IL-6、IL-10 和 IFN-γ水平明显高于普通MPP组，表明IL-6、IL-10和IFN-γ可能参与了RMPP的发生、发展;与以前的研究结果一致，即免疫反应与炎性因子刺激越强烈，临床表现与组织病变越严重［5，10］。IL-6可以诱导T细胞分化，进而加强其他炎性因子的释放，促进炎症发生。IFN-γ由活化的T细胞和NK细胞产生，能够激活巨噬细胞以发挥其吞噬受病原体感染的细胞的功能，并可破坏病原体。而作为一种抗炎细胞因子，IL-10通过T细胞下调或控制由促炎细胞因子引发的过度炎症反应［10］。本研究RMPP组急性期血清IL-2、IL-4和TNF-α水平与普通MPP组比较差异无统计学意义，提示IL-2、IL-4和TNF-α可能在RMPP患儿的机体免疫反应过程中未能发挥主导作用［10］。

综上所述，IL-6、IL-10和IFN-γ可能在RMPP的发生和发展中起重要作用。检测血清IL-6、IL-10和IFN-γ有助于对儿童和青少年RMPP进行早期诊断，从而提高RMPP的治疗效果。然而，阐明RMPP相关免疫反应机制与各炎性因子的相互影响以及实现RMPP的免疫干预等，均有待更为系统、深入的研究。

［1］Meyer Sauteur PM，van Rossum AM，Vink C.Mycoplasma pneumoniae in children:carriage，pathogenesis，and antibiotic resistance［J］.Curr Opin Infect Dis，2014，27(3):220-227.

［2］Liu G，Talkington DF，Fields BS，et al.Chlamydia pneumoniae and Mycoplasma pneumoniae in young children from China with community-acquired pneumonia［J］.Diagn Microbiol Infect Dis，2005，52(1):7-14.

［3］Gentile A，Bardach A，Ciapponi A，et al.Epidemiology of community-acquired pneumonia in children of Latin America and the Caribbean:a systematic review and meta-analysis［J］.Int J Infect Dis，2012，16(1):e5-e15.

［4］Vervloet LA，Marguet C，Camargos PA.Infection by Mycoplasma pneumoniae and its importance as an etiological agent in childhood community-acquired pneumonias［J］.Braz J Infect Dis，2007，11(5):507-514.

［5］Wang M，Wang Y，Yan Y，et al.Clinical and laboratory profiles of refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia in children［J］.Int J Infect Dis，2014，(29):18-23.

［6］ Tamura A，Matsubara K，Tanaka T，et al.Methylprednisolone pulse therapy for refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia in children［J］.J Infect，2008，57(3):223-228.

［7］曹兰芳.儿童难治性肺炎支原体肺炎的诊治现状和进展［J］.临床儿科杂志，2010，28(1):94-97.

［8］Shimizu T，Kida Y，Kuwano K.Cytoadherence-dependent induction of inflammatory responses by Mycoplasma pneumoniae［J］.Immunology，2011，133(1):51-61.

［9］Schmitz ML，Weber A，Roxlau T，et al.Signal integration，crosstalk mechanisms and networks in the function of inflammatory cytokines［J］.Biochim Biophys Acta，2011，1813(12):2165-2175.

［10］施弦，黄秋玲，郁峰，等.儿童难治性肺炎支原体肺炎血清炎性细胞因子的检测［J］.中国医学科学院学报，2013，35(2):221-223.

［11］卢志威，刘慧，郑跃杰，等.儿童难治性与普通性肺炎支原体肺炎的比较［J］.广东医学，2013，34(6):936-938.

［12］梅玉霞，蒋瑾瑾，蔡斌，等.儿童难治性支原体肺炎临床危险因素分析［J］.临床儿科杂志，2014，32(12):1138-1140.

［13］张宇，孙景辉，韩燕燕.血清乳酸脱氢酶变化在婴幼儿重症肺炎中的诊断价值［J］.中国实验诊断学，2011，15(1):144-145.

［14］陈莉莉，刘金荣，赵顺英，等.常规剂量甲泼尼龙治疗无效的儿童难治性肺炎支原体肺炎的临床特征和治疗探讨［J］.中华儿科杂志，2014，52(3):172-176.

［15］ Drummond P，Clark J，Wheeler J，et al.Community acquired pneumonia-a prospective UK study［J］.Arch Dis Child，2000，83(5):405-412.

［16］乔红梅，庞焕香，张云峰，等.肺炎支原体肺炎患儿IL-6、IL-10、TNF-α 的变化［J］.临床儿科杂志，2012，30(1):59-61.