潘磊：构筑天然免疫防线

本刊记者 迟艳艳 实习记者 马晓娟

专家简介：

潘磊，中国科学院生物物理研究所研究员，中国科学院青年创新促进会成员,博士生导师。2004年毕业于南开大学，之后免试就读于中国科学院生物物理研究所。2006-2009年以博士联合培养的方式在美国Stowers生物医学研究所完成博士学业。2010年获中国科学院细胞生物学博士学位。

仅作为第一作者或通讯作者在Nature，Cell Stem Cell，PLoS Genetics，JBC等重要期刊上已累积发表文章影响因子近100点。主持有科学院青促会基金、中国科学院—诺和诺德联合研究项目，国家自然科学基金委重大国际合作交流、面上项目等科研项目，同时作为骨干参与科技部“973”、卫生部重大项目等多个科研项目。

天然免疫和适应性免疫是高等动物的两大免疫系统。在抵御病原微生物感染的过程中，天然免疫系统作为机体抵御病原入侵的第一道防线，不但可以及时发现，识别和清除入侵的病原体，而且能够向获得性免疫系统呈递免疫信号。

随着病原体数量和类型的不断增加，加固天然免疫防线成为科学家们的研究热点，具有国际前沿科研理念的潘磊的研究重点就是天然免疫系统。2010年潘磊从美国Stowers研究所博士毕业后回到祖国。4年来，他一直在为进一步解决免疫性疾病、提高人类抵御外界病原微生物感染的能力而忙碌。

天然免疫的“专科医生”

天然免疫系统是生物机体抵抗病源入侵的首道防线，但其调控的分子机制尚存在许多未解决的问题，需要建立新的技术手段，借助强劲的遗传操作系统，迅速得以突破，才能透彻了解天然免疫并从根本上解决疫苗设计的瓶颈问题。

正是在意识到这一难题的情况下，潘磊迎难而上，于2011开始主持国家自然基金项目。潘磊以无获得性免疫的果蝇为模式生物，利用前期构建的生物信息学预测模型，预测了参与果蝇天然免疫识别与应答的因子。随后，他借助果蝇大规模遗传筛选，功能鉴定参与天然免疫调节的新分子、新通路和新机制。在此基础上，潘磊进一步挖掘新筛选出的天然免疫调节因子是否参与其他生物进程的调控，进一步加深天然免疫同其他通路之间的网络调控机制的理解。

同样，肥胖症的肠道生态免疫学也是潘磊的兴趣所在。他提到，肥胖是一种慢性代谢性疾病，我国超重或肥胖人群占人口的20%～25%，其中有8000余万属于肥胖症患者，20年后还可能翻番。因此，深入研究肥胖的发生机理和防治策略迫在眉睫。

高热量食物是导致肥胖的主要诱因之一。目前，已有研究表明，高脂肪饮食导致体重增加和肥胖与肠道菌群—肠道免疫互作有关，但免疫应答与调控规律不详。2013年，潘磊着手承担国家自然基金重大国际合作交流项目，他希望利用果蝇和肠道免疫缺陷小鼠两种模型各自的优势，联合研究体重增加和肥胖过程中肠道菌群稳态以及能量和脂肪代谢变化规律，并能在此基础上，研究影响肠道菌微生态和宿主能量与脂肪代谢的免疫调节机制，进一步确定肠道粘膜免疫、肠道菌群和肥胖症之间的网络调控关系，揭示体重增加和肥胖的肠道生态免疫学应答与调控的分子与细胞机制。

一项跨国际的合作

2006年，潘磊在中国科学院上完一年的研究生基础课程，得到唐宏老师的高度认可，老师推荐他到美国Stowers研究所完成四年的博士课程。令人艳羡的海外留学经历给潘磊在科研领域带来了更多的话语权。然而，这光鲜亮丽的成果背后是个中的艰辛与努力。

在还未适应美国饮食起居的情况下，潘磊曾长期工作到深夜2点；发烧39摄氏度的时候，他也依旧坚持在实验室做实验，“我很感谢这段全身心投入科研工作的经历，它让我在自主学习的环境下更多地发挥了自己的潜力”。

如今，潘磊虽然已经回国工作，但科研不分国界，他仍然保持着与美国Stowers研究所的密切联系。就在2014年8月，潘磊和美国解亭教授合作研究的论文“Protein competition switches the function of COP9 from self-renewal to differentiation”在《Nature》杂志上发表了。

论文着眼于蛋白因子之间的竞争性结合调控干细胞自我更新和分化的新机制。在博士生期间，潘磊就意外发现一些干细胞自身调节因子广泛的分布在干细胞和其后续分化的子代细胞中，但却行使不同的调节功能。这不禁就产生了一个有趣的问题，这些广泛表达的调节因子是如何在干细胞中维持更新的能力和子代细胞中促分化能力之间相互转变的？

潘磊及其课题组部分成员

为了解答这一疑问，潘磊与解亭教授合作，选用果蝇的卵巢种系干细胞作为研究模型，结合遗传学，生物化学和细胞生物学等多种研究手段，提出了一种调控干细胞的新机制。在干细胞中，Csn4因子作为COP9复合物的一份子维持干细胞的自我更新；而在分化的子代在细胞中，大量表达的促分化因子Bam通过竞争性募集Csn4，从而转变其他的Csn蛋白组分发挥促进分化的功能。同时，余下的Bam将进一步和另一个蛋白因子Bgcn结合形成促进干细胞分化的复合体，并抑制自我更新因子的表达。这种通过调节因子之间的竞争性结合从而转变功能的机制可能很好地解释了在多种干细胞体系中虽然干细胞和其子代拥有共同的调节因子但却拥有不同命运的现象。

构建理想实验室

2010年回国后，潘磊一直在中科院感染与免疫重点实验室从事免疫遗传学的开拓性研究，他的梦想是，搭建起属于自己的实验平台，构建一个精于科研的团队。通过四年的努力，这个梦想逐渐照进现实，这个以果蝇为主要模式生物的免疫遗传学实验室初步建成，他带领团队建立了系统的果蝇遗传操作系统，开发出感染、衰老、有无肠道菌等多种研究模型，进一步探索了天然免疫的调控机制。

目前，潘磊的实验室有1名助理研究员、1名技术员、4位博士生。潘磊给实验室的科研定了三个方向：挖掘参与天然免疫调节的新基因及其作用网络，寻找器官间免疫信号传导的物质基础；关注免疫应答过程中肠道干细胞自我更新和分化的动态平衡机制；研究天然免疫—肠道菌群结构稳态—代谢调节之间的微生态平衡。

4年的探索，潘磊的实验室逐步走向成熟，与此同时，潘磊在实验室的构建方面也有了自己独到的见解。潘磊认为，就目前情况来看，国内的实验室多研发应用，不偏重于基础研究，这是由中国的国情决定的，但是如果基础研究能够有成果，将会受益匪浅。潘磊说：“就像人们不理解我们为什么研究果蝇，孰不知借助果蝇强大的遗传操作，深入了解其高度保守的免疫系统，对回答人类天然免疫调控问题至关重要。”正如潘磊所说，他也在用自己的实际行动来证明基础模式动物研究的重要性。

作为一名科研工作者，同时还要培养学生，博士生导师是潘磊的另一个身份。“老师对学生课题进展的了解十分重要，学生也要及时与老师沟通实验过程中的难点、疑点。”在与学生的相处中，潘磊认为老师与学生之间应该成为朋友，这样才能有利于课题的深入探讨，让学生开心地做科研。潘磊也非常注重学生的自主探索，他认为通过讨论引起学生的兴趣十分重要。作为博士生导师，潘磊也身体力行，他时常通过引导学生的思路，鼓励学生找到深入研究的层面。