痛风患者血尿酸与血脂水平的关系及非布司他的降血脂作用

张 进，刘 涛，姜振宇，鄢海波，张彦东

（吉林大学第一医院风湿免疫科，吉林 长春 130021）

痛风是一种单钠尿酸盐沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱和 （或）尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关，属于代谢性风湿病范畴。近几年，许多国家痛风的发病率呈现逐渐增加的趋势，严重影响人们身体健康及生活质量［1］。痛风与高血压、肥胖、2型糖尿病和高脂血症等代谢类疾病有密切关系［2－3］。非布司他是一种新型强效选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂 （XOI），用于慢性痛风和高尿酸血症的长期治疗，具有降低血尿酸（uric acid，UA）的疗效，但关于非布司他降血脂作用的报道较少，本研究探讨痛风患者血UA与血脂的关系及非布司他对其血脂水平的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2012年7月—2013年9月在本院就诊的吉林省男性痛风患者60例作为痛风组，选取本院体检中心检查结果为UA≤420μmol·L－1的健康男性25名作为正常对照组，痛风组中选出42例高脂血症患者进行降UA治疗，采用双盲试验，根据患者使用药物情况分为3个治疗组：低剂量非布司他组 （非布司他40mg·d－1，13例）、高剂量非布司他组（非布司他80mg·d－1，16例）和别嘌醇组（别嘌醇300mg·d－1，13例）。该研究通过本院伦理委员会的审查。痛风组和正常对照组研究对象的年龄、体质量指数 （BMI）、收缩压 （SBP）、舒张压（DBP）、空腹血糖 （FBG）及冠心病 （CHD）发生率比较差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。3个治疗组治疗前和正常对照组研究对象的年龄、BMI、SBP、DBP、FBG及CHD发生率比较差异亦无统计学意义 （P＞0.05），见表2。

1.2 纳入和排除标准 痛风组患者均符合以下纳入标准：①自愿参加并签署知情同意书；②年龄18～75岁，男性，BMI≤40kg·m－2；③近2周无痛风发作；④符合痛风的诊断标准（1997年美国风湿病学会标准），且空腹UA≥480μmol·L－1。排除标准：①肝病活动期或肝功能异常，转氨酶及总胆红素为正常值上限1.5倍及以上者；②肾功能损害，血肌酐高于正常上限1.5倍；③受试者血白细胞计数低于正常值下限，或有明确的贫血或血小板值低于正常值下限，或有其他血液系统疾病者；④不耐受别嘌呤者；⑤停用降UA药物，如别嘌醇或苯溴马隆或其他中药降UA药物少于2周；⑥有严重心、肺、中枢神经系统或恶性肿瘤者；⑦近1年内有活动性消化道溃疡病史者；⑧有慢性弥漫性结缔组织病者。高脂血症患者均符合高脂血症的诊断标准［4］，即中国人连续2次空腹血清甘油三酯 （TG）≥2.26mmol·L－1为升高，总胆固醇（TC）≥6.22mmol·L－1为升高，低密度脂蛋白（LDL）≥4.14mmol·L－1为升高，高密度脂蛋白（HDL）＜1.04mmol·L－1为减低，符合上述1项标准者即可明确诊断为升高／降低，近2周内未服用降血脂药物，维持低脂饮食。排除标准：①继发性高脂血症；②药物引起的高脂血症及纯合子型高胆固醇症患者；③正在使用肝素、甲状腺素、活血药和其他影响血脂代谢药物的患者以及近2周曾采用其他降血脂措施的患者；④并发肝、肾和造血系统等严重原发性疾病及精神病患者。

1.3 治疗方法 高剂量非布司他组患者服用80mg·d－1非布司他片 （辰欣药业股份有限公司研制），1片／次，1次·d－1；低剂量非布司他组患者服用40mg·d－1非布司他片 （辰欣药业股份有限公司研制），1片／次，1次·d－1；别嘌醇组患者服用300mg·d－1别嘌醇片 （上海信谊万象药业股份有限公司生产），1片／次，3次·d－1；3组患者均连续治疗12周。正常对照组研究对象不服用任何药物。

1.4 观察指标和方法 治疗前按统一标准测量痛风组和正常对照组研究对象的空腹外周血UA、TC、LDL、HDL和TG；测定低、高剂量非布司组及别嘌醇组患者治疗12周后UA、TC、LDL、HDL、TG水平；全部受试者采用日立7060全自动血生化仪检测UA、TC、LDL、HDL、TG水平。

1.5 统计学分析 应用SPSS 17.0软件进行统计学分析。各组研究对象的年龄、BMI、SBP、DBP、FBG、UA、TC、LDL、HDL和TG水平以表示，3个治疗组患者治疗前后各项指标比较采用配对t检验，治疗后各项指标与对照组比较采用t检验；痛风组患者UA与血脂水平的相关性分析采用Pearson相关分析。以α＝0.05为检验水准。

表1 痛风组与正常对照组研究对象的一般资料Tab.1 General information of subjects in gout and control groups

表2 治疗组和正常对照组研究对象的基本特征Tab.2 Characteristics of subjects in treatment and control groups

2 结 果

2.1 痛风组与正常对照组研究对象的UA和血脂水平 痛风组患者UA、TC、LDL和TG水平均较正常对照组升高 （P＜0.05），见表3。相关性分析显示：痛风组患者UA与TG水平呈正相关关系（r＝0.275，P＜0.05）。

2.2 各组研究对象的UA和血脂水平 低剂量非布司他组患者治疗前HDL水平低于治疗后 （P＜0.05）；而TG、TC、LDL水平治疗前后变化不明显 （P＞0.05）；治疗后低剂量非布司他组患者HDL水平与正常对照组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。与治疗前比较，高剂量非布司他组患者治疗后TG、TC和LDL水平均降低 （P＜0.05），HDL水平升高 （P＜0.05）；治疗后高剂量非布司他组患者TC、LDL、HDL和TG水平与正常对照组比较差异无统计学意义 （P＞0.05）。别嘌醇组患者治疗前后TC、LDL、HDL和TG水平变化不明显 （P＞0.05）。低、高剂量非布司他组和别嘌醇组患者治疗后UA水平均低于治疗前（P＜0.05）；但高剂量非布司他组患者治疗后UA水平与正常对照组比较差异无统计学意义 （P＞0.05），另2组患者UA水平与正常对照组比较差异有统计学意义 （P＜0.05）。见表4。

表3 痛风组和正常对照组研究对象血清UA和血脂水平Tab.3 Levels of serum UA and lipids of objects in gout and control groups （）

表3 痛风组和正常对照组研究对象血清UA和血脂水平Tab.3 Levels of serum UA and lipids of objects in gout and control groups （）

1.08±0.36 1.72±1.48 Gout 60 591.29±91.06 4.98±0.63 3.12±0.72 1.13±0.51 2.90±2.01 T（X2） 17.101 4.367 3.081 0.468 2.625 P）］Control 25 313.08±56.23 4.02±0.94 2.57±0.79 Group n UA［cB／（μmol·L－1）］TC［cB／（mmol·L－1）］LDL［cB／（mmol·L－1）］HDL［cB／（mmol·L－1）］TG［cB／（mmol·L－1 0.000 0.000 0.003 0.641 0.010

表4 各组研究对象治疗前后UA和血脂水平Tab.4 Levels of serum UA and lipids of objects in various groups before and after treatment （）

表4 各组研究对象治疗前后UA和血脂水平Tab.4 Levels of serum UA and lipids of objects in various groups before and after treatment （）

＊ P＜0.05 vs compared with before treatment.

Before treatment After treatment Control 25313.08±56.23313.08±56.23 Group n UA［cB／（μmol·L－1）］TC［cB／（mmol·L－1）］LDL［cB／（mmol·L－1）］Before treatment After treatment Before treatment After treatment 4.02±0.94 4.02±0.94 2.57±0.79 2.57±0.79 Low dose of febuxostat 13614.62±80.82395.08±119.67＊ 4.69±1.03 4.92±0.81 3.01±0.92 3.00±0.92 High dose of febuxostat 16609.43±111.62323.00±67.07＊ 5.07±0.97 4.33±0.75＊ 3.21±0.61 2.73±0.60＊Allopurinol 13585.24±87.90365.00±35.44＊ 5.22±0.88 4.87±1.08 3.22± 0.68 2.91±1.01 Group n HDL［cB／（mmol·L－1）］TG［cB／（mmol·L－1）］Before treatment After treatmen Control 25 1.08±0.36 1.08±0.36 1.72±1.48 1.7 Before treatment After treatment 2±1.48 Low dose of febuxostat 13 0.94±0.12 1.22±0.46 3.18±1.20 2.60±2.79 High dose of febuxostat 16 0.93±0.18 1.20±0.27＊ 3.92±2.74 1.92±1.42＊Allopurinol 13 1.01±0.22 1.17±0.29 3.45±1.97 3.46±3.99

3 讨 论

随着生活水平提高，代谢性疾病发病率逐年升高，如糖尿病、高脂血症和肥胖等，已被视为全球性的健康问题。痛风及高尿酸血症属于代谢性风湿病，是代谢性疾病的一种类型，与代谢综合征有密切关系，有研究［5］表明：高尿酸血症与代谢综合征中血脂异常有密切关系，Marotta等［6］发现：女性高尿酸血症患者比UA正常的女性患者有更高的TG水平；男性高尿酸血症患者却有较低的HDL水平。Xu等［7］在中国台湾地区老年高尿酸血症患者中发现：UA与TG有强烈相关性。减少TG的摄入一定程度上可以增加UA的排泄，降低UA水平［8］。在痛风患者研究中也发现高脂血症发病率升高［9］。本研究结果显示：男性痛风患者中TG、TC和LDL水平较正常对照组高，且UA与TG有相关性。

痛风发生的主要原因为嘌呤代谢紊乱，使得UA排泄减少或生成增多。黄嘌呤氧化酶 （XO）活性增加加速次黄嘌呤转化为黄嘌呤，黄嘌呤转化为UA，XOI则阻断上述反应，减少UA生成，XOI分为非选择性及选择性两类，目前国内上市的以别嘌醇及非布司他为代表，均能干预嘌呤代谢，减少UA排泄，降低血UA水平。Becker等［10］研究表明：80mg非布司他疗效明显优于别嘌醇，40mg非布司他与别嘌醇疗效相当，且不良反应相似，充分肯定了非布司他的降UA作用。本研究结果亦证明：40和80mg非布司他及300mg别嘌醇均能降低UA水平，80mg非布司他有更明显的降UA作用。

在单独高脂血症患者中XO活性升高，Real等［11］发现：在成人家族性高胆固醇血症患者血清中XO水平升高，且在家族性高胆固醇血症患者和非高胆固醇血症患者中均发现XO与LDL、载脂蛋白B有关联；Povoa等［12］证明：与健康人比较，HDLⅣ型异常患者中XO活性增加，且XO与TG及总血脂呈正相关关系。可见XO参与血脂调节过程，其活性增加对血脂异常有一定促进作用。XOI可改善血脂异常亦在一些动物及人体实验中有体现：在NU－FLASH 试验［13］中，与别嘌组比较，非布司他可降低并发高尿酸血症的心脏手术患者的血清氧化低密度脂蛋白 （XOL），Sanchez－Losada等［14］研究表明：由果糖诱导的代谢综合征的小鼠模型中非布司他能明显减少TG水平。Reungjui等［15］研究表明：果糖加氢氯噻嗪诱导的代谢综合征并发高尿酸血症小鼠中别嘌醇能降低UA、TG水平；而Ziga等［16］在临床研究中发现：患有代谢综合征的高尿酸血症患者经别嘌呤醇治疗后，其TG、TC和LDL水平均升高，上述实验说明XOI可能有降血脂作用，本研究证明非布司他亦有一定降血脂作用，且与剂量有相关性。考虑与别嘌醇不同，非布司他是一种非嘌呤黄嘌呤氧化酶抑制剂，不影响嘌呤及嘧啶代谢，有研究［17－18］证明：非布司他通过特异性阻止与底物结合抑制XO活性，从而发挥降血UA、血脂作用。但在动物实验中发现别嘌醇能降低血脂水平，目前XOI降血脂作用与该酶类型是否有关及降血脂相关机制仍存在争议，需要进一步探讨。

痛风或高尿酸血症常常伴随代谢综合征，对于痛风并发高脂血症患者，服用一些有控制UA和血脂水平双重作用的药物是必须的，期待未来出现一种同时抗高脂血症及高尿酸血症的单药或复合剂型药物。本实验证明：非布司他有降血脂作用，然而考虑本实验样本量较小，且只在小区域的男性患者中展开分析，对于非布司他应用的合理性仍需要大样本量多地区的研究证实。

［1］Lawrence RC，Felson DT，Helmick CG，et al.Estimates of the prevalence of arthritis and other rheumatic conditions in the United States：partⅡ ［J］.Arthritis Rheum，2008，58 （1）：26－35.

［2］Robinson PC，Taylor WJ，Merriman TR.Systematic review of the prevalence of gout and hyperuricaemia in Australia ［J］.Intern Med J，2012，42 （9）：997－1007.

［3］Grassi D， Ferri L， Desideri G， et al. Chronic hyperuricemia，uric acid deposit and cardiovascular risk ［J］.Curr Pharm Design，2013，19 （13）：2432.

［4］许海燕，顼志敏，陆宗良.中国成人血脂异常防治指南（2007）概要与解读 ［J］.中华老年心脑血管病杂志，2008，10 （3）：238－240.

［5］Lu W，Song K，Wang Y，et al.Relationship between serum uric acid and metabolic syndrome：an analysis by structural equation modeling ［J］.J Clin Lipidol，2012，6 （2）：159－167.

［6］MarottaT，LiccardoM，SchettiniF，et al.Association of hyperuricemia with conventional cardiovascular risk factors in elderly patients ［J］.J Clin Hypertens （Greenwich），2015（1）：27－32.

［7］Xu J，Peng H，Ma Q，et al.Associations of non－highdensity lipoprotein cholesterol and traditional blood lipid profiles with hyperuricemia among middle－aged and elderly Chinese people： a community－based cross－sectional study ［J］.Lipids Health Dis，2014，13 （1）：117.

［8］Tinahones JF，Perez－Lindon G， C－Soriguer FJ，et al.Dietary alterations in plasma very low density lipoprotein levels modify renal excretion of urates in hyperuricemichypertriglyceridemic patients 1 ［J］.J Clin Endocrinol Metab，1997，82 （4）：1188－1191.

［9］Choi HK，Ford ES，Li C，et al.Prevalence of the metabolic syndrome in patients with gout：the third national health and nutrition examination survey ［J］.Arthrit Care Res，2007，57 （1）：109－115.

［10］Becker MA，Schumacher HR，Espinoza LR，et al.The urate－lowering efficacy and safety of febuxostat in the treatment of the hyperuricemia of gout：the confirms trial［J］.Arthrit Care Res，2010，12：R63.

［11］Real JT，Martínez-Hervás S，García-García AB，et al.Circulating mononuclear cells nuclear factor-kappa B activity，plasma xanthine oxidase， and low grade inflammatory markers in adult patients with familial hypercholesterolaemia ［J］. Eur J Pharmacol， 2010，40 （2）：89－94.

［12］Povoa Jr H，Sa LD，Lessa VM.Xanthine oxidase and triglycerides in serum of patients with hyperlipoproteinemia，typeⅣ ［J］.Biomed Biochim Acta，1983，43 （10）：1201－1203.

［13］Sezai A，Soma M， Nakata K，et al.Comparison of febuxostat and allopurinol for hyperuricemia in cardiac surgery patients（NU－FLASH Trial） ［J］.Circ J，2013，77 （8）：2043－2049.

［14］Sánchez－Lozada LG，Tapia E，Bautista－García P，et al.Effects of febuxostat on metabolic and renal alterations in rats with fructose－induced metabolic syndrome ［J］.Am J Physiol Renal，2008，294 （4）：F710－F718.

［15］Reungjui S，Roncal CA，Mu W，et al.Thiazide diuretics exacerbate fructose－induced metabolic syndrome ［J］.J Am Soc Nephrol，2007，18 （10）：2724－2731.

［16］Ziga N，Becic F.Allopurinol effect on values of lipid profile fractions in hyperuricemic patients diagnosed with metabolic syndrome［J］.Mater Sociomed，2013，25 （3）：167.

［17］Okamoto K，Eger BT，Nishino T，et al.An extremely potent inhibitor of xanthine oxidoreductase crystal structure of the enzyme－inhibitor complex and mechanism of inhibition ［J］.J Biol Chem，2003，278 （3）：1848－1855.

［18］时 佳，沈 震，苗 慧，等.血脂水平与慢性丙型肝炎患者抗病毒疗效的相关性分析 ［J］.临床肝胆病杂志，2014，30 （6）：496－500.