玻璃体内注射雷珠单抗联合视网膜光凝治疗糖尿病性黄斑水肿的临床疗效及安全性评价

李沭岩，刘莎莎，刘丽华，李 婧

（1.上海市杨浦区中心医院眼科，上海 200090；2.大连医科大学附属第一医院眼科，辽宁 大连 116011）

糖尿病性黄斑水肿 （diabetic macular edema，DME）是糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）的常见并发症，是导致患者视力下降的主要原因之一［1－2］。除控制血糖外，行视网膜激光光凝是治疗DME的常规方法，可有效改善黄斑水肿情况，疗效较持久，但对视力改善效果不明显［3－4］。近年来，研究［5－6］显示：血管内皮生长因子 （vascular endothelial growth factor，VEGF）是DR和DME发病机制中重要的内源性介导因子之一，抗VEGF药物的应用为DME提供了新的治疗方法，但抗VEGF药物半衰期短，作用时间不持久，常需重复注射，增加了患者的治疗负担，有研究［7－8］提示：抗VEGF药物联合视网膜激光光凝治疗DME可减少重复治疗次数，并改善视力。目前国内外应用抗VEGF药物联合视网膜激光光凝治疗DME的报道较少。本研究采用玻璃体内注射抗VEGF药物雷珠单抗 （ranibizumab，商品名Lucentis）联合激光光凝治疗DME，并对比其与单纯激光光凝治疗的疗效和安全性，为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年1月—2014年3月在上海市杨浦区中心医院和上海市普陀区人民医院眼科诊治的71例 （85眼）DME患者的临床资料。病例纳入标准：经眼底检查、眼底荧光血管造影（fundus fluorescein angiography，FFA）以及黄斑光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT）检查确诊为重度非增殖性DR和增殖性DR伴黄斑水肿，并排除屈光间质明显混浊、玻璃体积血、青光眼、眼部激光及手术史者。其中男性42例，女性29例，年龄46～79岁，平均年龄 （66.3±7.8）岁。糖尿病史3～23年，平均糖尿病史 （14.9±5.1）年。随机分为2组：联合治疗组 （37例42只眼行玻璃体内注射雷珠单抗联合激光光凝治疗）和单纯光凝组 （34例43只眼仅行激光光凝治疗）。2组患者年龄、性别、糖尿病病史比较差异无统计学意义 （P＞0.05），具有可比性。所有患者均了解治疗方案，治疗前签署知情同意书。

1.2 视网膜激光光凝 首先行黄斑区格栅样视网膜激光光凝术，采用氪黄激光 （波长568nm）光凝，治疗范围避开中心凹直径500μm的无血管区，上、下达上、下血管弓，颞侧达上、下血管弓交界处，保留视盘黄斑束部位。光斑直径约100μm，2个相邻光斑间隔1个光斑直径，曝光时间为0.1s，光斑反应为1级。全视网膜光凝采用Nd∶YAG激光 （波长532nm）光凝，治疗范围为自黄斑区格栅样光凝区向周边至赤道部或略超过赤道。靠近后极光斑略小，约200μm，后极以外为500μm，2个相邻光斑间隔1个光斑直径，曝光时间为0.1～0.2s，光斑反应为3级。治疗分4次完成，2次治疗间隔1周，第1次全视网膜光凝与黄斑区格栅样光凝同日进行。记录光凝参数。

1.3 玻璃体内注药 光凝前1周，联合治疗组患者于手术室行玻璃体内注药术。盐酸丙美卡因滴眼液表面麻醉，庆大霉素及生理盐水冲洗结膜囊，常规消毒、铺无菌孔巾。开睑器开睑，1mL注射器于颞下象限角膜缘后3.5mm处的睫状体平坦部垂直巩膜面进针，玻璃体内缓慢推注雷珠单抗0.5mg（诺适得，10g·L－1），术毕无菌棉签压迫注射点防止药物返流。指测眼压正常后涂左氧氟沙星眼膏术眼包扎，术后4h去除敷料，妥布霉素地塞米松滴眼液滴眼4次·d－1，共7d。激光光凝后1个月复查OCT检测黄斑中心凹处视网膜厚度（fovea centralis thickness，CMT）未下降者，重复行玻璃体内注药，2次注药间隔1个月，剂量、方法不变。

1.4 观察随访 治疗前行最佳矫正视力 （best corrected visual acuity，BCVA）、裂隙灯显微镜、眼底、眼底彩色照相、眼压、OCT和FFA检查。术后眼科门诊复诊，常规复查BCVA、裂隙灯、眼底和眼压，光凝后1、3、6个月增加OCT检查。同时注意有无眼部及全身术后并发症。重复玻璃体内注药患者相应延长术后随访时间。采用OCT检测CMT来判定黄斑水肿情况。随访时间6～9个月，单纯光凝组3例3只眼在光凝术后3个月失访。

1.5 统计学分析 采用SPSS 19.0软件进行数据分析。BCVA、CMT和眼压以表示，BCVA小数视力行最小分辨角对数 （logMAR）视力转换，2组之间同一治疗阶段的BCVA和CMT数值比较采用两个独立样本t检验；治疗后各阶段的BCVA和CMT数值与治疗前比较采用配对样本t检验。

2 结 果

2.1 BCVA变化情况 治疗前2组患者BCVA比较差异无统计学意义 （P＞0.05）。治疗后联合治疗组患者各阶段BCVA较治疗前均有所提高 （P＜0.05）；单纯光凝组BCVA改善不明显，与治疗前比较差异无统计学意义 （P＞0.05）。治疗后同一治疗阶段联合治疗组患者BCVA高于单纯光凝组（P＜0.05）。见表1。

2.2 OCT检测CMT变化 治疗前2组患者CMT比较差异无统计学意义 （P＞0.05）。治疗后2组患者黄斑水肿均有好转，联合治疗组各阶段CMT较治疗前均有所下降 （P＜0.05）；治疗后同一治疗阶段联合治疗组CMT均值小于单纯光凝组（P＜0.05）。见表1。

表1 2组患者治疗前后BCVA和CMT变化Tab.1 Changes of BCVA and CMT of patients in two groups before and after treatment

2.3 并发症和不良反应情况 玻璃体内注药后第1天4眼眼压升高，为 （24.3±2.1）mmHg（22～27mmHg），药物治疗后即恢复至正常范围。5眼出现结膜下出血，未予治疗，均于2周内吸收。2组患者均未发生青光眼、新发白内障、玻璃体积血、脉络膜脱离、视网膜脱离和感染性眼内炎等眼部严重并发症。也未发现血栓栓塞、心脑血管意外等全身并发症。

2.4 重复治疗 联合治疗组患者光凝术后1个月复查时有9例CMT未下降，其中6例同意接受重复玻璃体内注药，2例患者接受玻璃体内注药2次，4例患者接受玻璃体内注药3次，平均（2.7±0.5）次。第2次注药时间为光凝术后1个月，第3次注药时间为光凝术后2个月。相应延长随访时间至末次注药后的6个月。

3 讨 论

DME是DR视力损害的主要原因之一，其发生和发展是多种因素参与的复杂病理过程，高血糖致视网膜毛细血管周细胞坏死，内皮变薄，内屏障功能受损，血管里的液体成分渗出到组织中，造成视网膜病变和功能障碍［9］。基于对DME发生机制的认识，在控制血糖、血脂等全身危险因素的前提下，视网膜激光光凝一直是DME的一线治疗方法。光凝可使治疗区视网膜外层的耗氧量降低，缓解内层缺氧，并改善其血液循环状态，使得黄斑水肿减轻［10］；其疗效较持久，作用相对安全。然而，激光光凝作为一种破坏视网膜正常结构的治疗方法，虽然可以控制DR及DME，但部分患者视力提高不佳［11］。

随着科学研究的进展，新的治疗方法不断推出，尤其抗VEGF类药物治疗DME是近年来研究的热点，玻璃体内注射抗VEGF药物被越来越多地应用于临床，并证明了其可有效减轻黄斑水肿，疗效快、视力提高明显［12－14］。2012年美国食品和药品管理局 （FDA）批准抗VEGF药物雷珠单抗用于治疗DME［15］，同年获得中国国家食品药品监督管理局 （SFDA）批准，作为首个用于眼科的抗VEGF类生物制剂药物在我国正式上市。雷珠单抗是一种由人源化鼠抗VEGF抗体衍生的单克隆抗体片段，靶向抑制人类VEGF，相对分子质量较小，能够较好地穿透视网膜，玻璃体内的生物利用度高，与VEGF具有较高的亲和力，从而抑制了VEGF与其受体结合，起到抑制血管渗漏的作用［16］。并且尚未发现与该药有关的视网膜毒性作用。但该药作用时间不持久，往往需要重复注射，所以虽然雷珠单抗可以快速减轻水肿，保护黄斑功能，为激光光凝创造条件，但激光光凝治疗才是解决DR和DME根本问题的方法，任何药物治疗DME均应在激光光凝治疗的基础上或同时联合激光光凝治疗［17］。因此，本文作者选择玻璃体内注射雷珠单抗联合激光光凝治疗DME，进行临床观察，并与单纯激光光凝治疗比较，以寻求一种更加稳定、安全、有效并同时减轻患者经济负担的治疗方法。

本研究结果显示：各个随访阶段联合治疗组患者视力恢复及黄斑水肿的吸收优于单纯光凝组。玻璃体内注药后1周，黄斑水肿明显吸收，联合治疗组黄斑格栅样光凝所需激光能量低于单纯光凝组。推测可能原因为雷珠单抗促使水肿吸收，CMT降低，提高了光凝效果，减少了对视网膜的损伤。联合治疗组患者光凝术后6个月时的BCVA及CMT好于治疗前。但2组均有病例在治疗后黄斑水肿未减轻或复发，联合治疗组其发生率 （21.4%）小于单纯光凝组 （48.8%），联合治疗组中再次玻璃体内注射雷珠单抗治疗患者的复查结果显示：重复注药仍有疗效。这与雷珠单抗的建议治疗方法［18］一致。治疗过程中少数玻璃体内注药患者出现一过性高眼压，提示术后需要定期测眼压。2组患者均未发生青光眼、玻璃体积血、视网膜脱离、脉络膜脱离和感染性眼内炎等眼部严重并发症，无明显的新发白内障产生，以后是否会发生需更长时间的观察。

综上所述，单纯激光光凝或者联合玻璃体内注射雷珠单抗均能有效地缓解DME，阻止视力的进一步下降。但玻璃体内注射雷珠单抗联合激光光凝治疗DME是更加有效的治疗手段，可改善BCVA，并发症少，可为指导临床治疗提供参考。本研究病例数较少，随访时间较短，缺乏长期有效性的研究，缺乏对于DME治疗无效患者下一步治疗方案及疗效的分析。今后还需大样本、多中心、长时间的随机对照研究来进一步明确这种联合治疗方法的远期疗效及安全性等。

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